胎兒無腦回-巨腦回畸形產(chǎn)前診斷的研究進(jìn)展

巫敏　綜述　王慧芳　審校

(1. 廣東省汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭　515041；2. 深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院 超聲科，廣東 深圳　518035)

胎兒無腦回-巨腦回畸形產(chǎn)前診斷的研究進(jìn)展

巫敏1,2綜述王慧芳2*審校

(1. 廣東省汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭515041；2. 深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院 超聲科，廣東 深圳518035)

無腦回-巨腦回畸形(agyria-pachygyria)，又稱光滑腦(lissencephaly)，是指大腦半球腦溝、腦回形成障礙的一類疾病[1，2]，其中無腦回畸形(agyria)為大腦皮層完全無腦回[3]，而巨腦回畸形(pachygyria)為伴淺小腦溝的寬大腦回，即不完全性腦回缺如，病變程度比無腦回畸形輕[4]，兩者均屬神經(jīng)元移行異常性疾病。臨床上表現(xiàn)為癲癇、智力及語言障礙和其他神經(jīng)功能異常[5]，大多數(shù)患者生存期較短，且腦回缺如程度越重預(yù)后越差[1,2]。因此，產(chǎn)前胎兒無腦回-巨腦回畸形的早期診斷，有著重要的臨床及社會意義。

1正常腦溝、腦回發(fā)育過程

腦溝和腦回是大腦皮層重要的兩個解剖結(jié)構(gòu)，皮層向內(nèi)凹陷的區(qū)域稱為腦溝或裂，溝之間向外凸出部位稱為腦回。胎兒時期腦溝、腦回的發(fā)育有其特定的時間規(guī)律，可作為篩查大腦皮層是否正常發(fā)育的指標(biāo)之一[6，7]。然而目前具體腦溝回初現(xiàn)的時間尚未有統(tǒng)一定論,曾認(rèn)為主要的腦溝回于孕20～35周出現(xiàn)[8],后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)從孕16周就已開始發(fā)育了，首先是大腦外側(cè)裂[9]，然后依次為頂枕溝和中央溝[10]。隨著妊娠進(jìn)展，皮層逐漸增厚，形成更多的腦溝回[1]，孕23～25周時，大腦表面部分溝回均已開始發(fā)育，到孕27周可辨認(rèn)出中央溝，而孕32～33周，出現(xiàn)第二、三級腦溝，此時胎兒腦溝回已基本發(fā)育完全[9，11]，而至孕36周，胎兒大腦表面已與成人大腦相似[1]。

2無腦回-巨腦回畸形的發(fā)生機(jī)制及分類

無腦回-巨腦回畸形屬于神經(jīng)元移行異常疾病(neuronal migration disorders，NMD)，在大腦發(fā)育過程中，由于各種物理因素(如放射線、高溫)、生物因素(如病毒、細(xì)菌)、致畸物(如酒精、可卡因)及遺傳因素等作用，使成神經(jīng)細(xì)胞從胚胎生發(fā)基質(zhì)向大腦表面移行過程受阻[12]，胎兒大腦失去正常皮層的6層結(jié)構(gòu)，代之以由異位神經(jīng)元組成的紊亂的4層或6層皮層結(jié)構(gòu)而形成的畸形[13]。所以，神經(jīng)元在移行的任何階段受阻都可能出現(xiàn)腦溝回的異常，尤其在胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期(12～16周)[14]。且致病因素作用的時間和程度不同，所致的移行病變也不同[15，16]，神經(jīng)元移行障礙發(fā)生越早，畸形越嚴(yán)重[17]。

無腦回-巨腦回畸形因有多種表型及綜合征而難以制定統(tǒng)一的分類，而傳統(tǒng)上分為2類，Ⅰ類為典型的光滑腦，常發(fā)生在Miller-Dieker綜合征、Norman-Roberts綜合征，或孤立性光滑腦(ILS，不伴有其他腦外畸形)中；Ⅱ類為鵝卵石樣光滑腦，常伴腦積水和其他腦部畸形，如Walker-Warburt綜合征等[18]。

3胎兒無腦回-巨腦回畸形與染色體及基因的關(guān)系

目前發(fā)現(xiàn)無腦回-巨腦回畸形與LIS1(17p13.3)、DCX(Xq22.3q23)、TUBA1A(12q12-q14)、VLDLR(9p24)、ARX(Xp22.13)和RELN(7q22)這6種不同的基因突變有關(guān)[19，20]，最常見的是LIS1和DCX基因的突變。LIS1基因及其編碼PAFAHIBI蛋白與Miller-Dieker綜合征(表現(xiàn)有光滑腦、特殊面部特征、生長發(fā)育遲緩及各種出生缺陷)直接相關(guān)，Stratton RF等[21]也在Miller-Dieker綜合征患者染色體中檢測出17p13.3。而65%的孤立性光滑腦與LIS1基因突變有關(guān)[22]。而由ARX基因突變所致病例較為少見，若其突變則會導(dǎo)致基底節(jié)異常和胼胝體缺如[23]。RELN基因異常會導(dǎo)致伴有嚴(yán)重皮質(zhì)及小腦異常的常染色體隱性形式的無腦回-巨腦回畸形[24]。然而Guzel A等[25]報道了發(fā)生在一系血親家族中的綜合征，發(fā)現(xiàn)PAFAH1B1蛋白(17p13.3)或LIS1、14-3-3E、DCX、RELN 、VLDLR 和ARX基因的突變在此家族無腦回-巨腦回畸形成員中均可見。而后期也報道了在3例非血親病例中發(fā)現(xiàn)隱性的LAMC3 (laminin γ-3)突變也導(dǎo)致了雙側(cè)枕葉巨腦回畸形[26]。

4胎兒正常腦溝、腦回發(fā)育的解剖學(xué)及影像學(xué)表現(xiàn)

4.1解剖早在1977年Dorovini-Zis K等[27]對胎兒尸體標(biāo)本腦溝回進(jìn)行解剖學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)側(cè)半球的某些腦溝在孕16～19周即可辨認(rèn)，凸面腦溝則于孕20～24周可見[28]。

4.2超聲Huang CC等[29]通過對比宮內(nèi)超聲及出生后超聲圖像，發(fā)現(xiàn)距狀溝和大部分扣帶溝前緣在孕28周前開始顯示，在孕28～31周時，所有的扣帶溝、中央溝后的腦溝、大部分顳下溝及覆蓋的腦島都可顯示。隨后陳曉康等[30]通過經(jīng)腹超聲觀察692例孕19～39周胎兒，總結(jié)出頂枕溝、距狀溝、大腦外側(cè)裂在孕19周時即可顯示(圖1以大腦外側(cè)裂為例，超聲所示正常發(fā)育的腦溝)，中央溝約在孕25周顯示，而扣帶溝、扣帶回則在孕26周，且各腦溝深度與其孕周相關(guān)。Martin E等[31]提出大腦表面發(fā)育的四階段改變：光滑腦表面、被淺溝及溝間液體分隔形成初級腦回、腦表面向更深層折疊、形成成人樣腦表面。相應(yīng)的超聲圖像變化如下：最初時腦溝為小點樣回聲，然后形成一個明顯向內(nèi)凹陷的“V形”回聲，最后腦溝形成向腦實質(zhì)內(nèi)深入的“Y”形回聲線，此過程與解剖學(xué)及MRI觀察到的發(fā)育過程相似[2，32]。

圖1　23孕周超聲檢查，紅色箭頭示胎兒外側(cè)裂已發(fā)育

4.3MRI相比解剖學(xué)的內(nèi)側(cè)半球腦溝可于孕16～19周可辨，Girard N等[33]則報道了MRI最早可于孕18～20周識別。而凸面腦溝隨后出現(xiàn)，經(jīng)MRI可在孕24～27周時顯示[28]。楊林林等[34]通過對比孕20～30周胎兒腦溝回宮內(nèi)MRI及標(biāo)本MRI圖像時，發(fā)現(xiàn)兩者在體現(xiàn)腦溝發(fā)育上一致性較好，表明產(chǎn)前MRI在腦溝回發(fā)育上有著較高真實性。圖2為27周時胎兒MRI。

圖2　27孕周胎兒MRI，箭頭所指為胎兒正常發(fā)育的外側(cè)裂[35]

許多學(xué)者都對解剖學(xué)及影像學(xué)方法產(chǎn)前觀察胎兒腦溝回發(fā)育結(jié)果進(jìn)行對比，Huang CC等[29]發(fā)現(xiàn)超聲顯示腦溝于孕28周前會晚于解剖學(xué)8～9周，至孕28～31周時晚1～3周。而Monteagudo A等[36]報道了經(jīng)陰道超聲顯示扣帶回的時間至少比神經(jīng)解剖學(xué)觀察到的晚8周?？偠灾X溝回影像學(xué)的顯示一般會晚于其解剖學(xué)觀察的時間，而腦回顯示要比腦溝要晚[7]，而產(chǎn)前MRI觀察腦溝回發(fā)育上相比超聲有較高優(yōu)越性。

5胎兒無腦回-巨腦回畸形產(chǎn)前診斷的研究進(jìn)展

正常大腦溝回形成時間較晚，在孕24周前大腦表面光滑仍可能為正常表現(xiàn)，故在孕24周前進(jìn)行產(chǎn)前診斷無腦回-巨腦回畸形非常困難，因而為了早期診斷，必須熟悉正常皮層發(fā)育過程的超聲表現(xiàn)，若見可疑病例應(yīng)進(jìn)一步行MRI檢查以驗證超聲診斷。

5.1胎兒無腦回-巨腦回畸形的產(chǎn)前超聲診斷進(jìn)展產(chǎn)前超聲診斷胎兒無腦回-巨腦回畸形是一項重大挑戰(zhàn)，早期文獻(xiàn)也認(rèn)為在孕27～28周前產(chǎn)前超聲檢查不能對其做出診斷[28，37]，只能在中孕晚期之后[2]，然而各項研究特別是解剖學(xué)及MRI均表明，其實腦溝的發(fā)育遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于這個時間，也就是說我們其實能夠更早地進(jìn)行診斷。

呂國榮等[1]描述了無腦回畸形晚孕期超聲表現(xiàn)：胎兒大腦表面仍無皺褶形成，側(cè)腦室壁不光滑，常呈波浪樣改變及腦中線結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，且常合并胼胝體發(fā)育不全和染色體異常，或伴發(fā)Miller-Dieker綜合征、Norman-Roberts綜合征、Walker-Warburg綜合征等相關(guān)畸形。

而早中孕期胎兒無腦回-巨腦回畸形除了可通過腦回特征診斷外，還可結(jié)合光滑腦合并的征象加以輔助診斷。Kazuhisa Kojima等[38]曾報道了1例產(chǎn)前診斷的光滑腦，通過常規(guī)中孕期腹部超聲發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腦室增大，隨即MRI檢查得以確診。而后期Fong KW等[39]通過回顧性研究，提出無腦回-巨腦回畸形最常見的超聲表現(xiàn)是腦室擴(kuò)張。另外Daniela P等[40]研究發(fā)現(xiàn)光滑腦常伴小頭畸形，隨后陳春紅等[41]通過研究21例無腦回-巨腦回畸形資料，得出其伴發(fā)小頭畸形的占80%，提示了頭圍偏小是胎兒無腦回-巨腦回畸形中的一個重要的超聲表現(xiàn)。Saltzman DH等[42]報道了2例產(chǎn)前使用高分辨率超聲診斷的無腦回-巨腦回畸形，提出產(chǎn)前超聲診斷此畸形是有著重要的臨床特征的，如除了某些病例是散發(fā)的，其余多為家族性的，有家族史的更需高度警惕，且最常見于Miller-Dieker綜合征等，可疑病例可經(jīng)皮臍帶血取樣獲得DNA樣本作染色體分析。當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)頭圍慢于其他生長指標(biāo)，腦室擴(kuò)大、胼胝體發(fā)育不良、羊水過多等都需要考慮此診斷，均應(yīng)進(jìn)一步做染色體檢查。

為了更利于診斷，必須選擇最優(yōu)的診斷方法。早在1991年Monteagudo A等[43]即提出完整的胎兒神經(jīng)系統(tǒng)超聲檢查應(yīng)包括經(jīng)陰道超聲，可彌補(bǔ)經(jīng)腹部超聲的不足，特別是懷疑有胎兒畸形的病例。與此同時，許多研究者經(jīng)對比二維及三維超聲診斷結(jié)果，提出三維超聲可能成為產(chǎn)前診斷顱腦異常的診斷工具[44]。后期陳曉康等[30]提出使聲束垂直于腦溝定位平面，可使腦溝更早更容易確定，以提高診斷腦溝回發(fā)育異常的準(zhǔn)確性。但是二維超聲有時難以獲得標(biāo)準(zhǔn)切面且易受胎動、母體肥胖、羊水量及顱骨聲影的影響[45，46]，常常出現(xiàn)漏診，隨后經(jīng)隨訪或尸檢研究[47]得出，使用二維聯(lián)合三維超聲診斷胎兒腦溝回發(fā)育異常的診斷符合率明顯高于單純二維超聲檢查，具有重要的臨床意義。

綜上，在孕24周前超聲檢查發(fā)現(xiàn)上述征象及24周后大腦溝回未見正常發(fā)育形態(tài)時，均應(yīng)考慮該病的診斷，并利用經(jīng)腹結(jié)合經(jīng)陰道，二維聯(lián)合三維超聲，及聲束垂直腦溝定位平面等方法以提高觀察準(zhǔn)確性，若有家族史則更應(yīng)高度警惕，建議行染色體基因分析，并進(jìn)一步行MRI檢查以驗證。

5.2胎兒無腦回-巨腦回畸形的產(chǎn)前MRI診斷進(jìn)展Boardman P等[48]及其他研究者總結(jié)得出無腦回-巨腦回畸形的MRI圖像特征：無腦回畸形表現(xiàn)為皮質(zhì)增厚，白質(zhì)變薄，兩側(cè)大腦半球呈“8”字形，常伴胼胝體發(fā)育不良、腦積水等；而巨腦回畸形則表現(xiàn)為腦回扁平寬大，腦溝淺小，灰白質(zhì)交界處光滑，腦室可擴(kuò)大；若無腦回和巨腦回畸形共存，頂枕葉常表現(xiàn)為無腦回，而額顳葉常表現(xiàn)為巨腦回。

對于孕婦而言，當(dāng)其他非放射性的影像學(xué)檢查診斷不足時，就需要進(jìn)行MRI檢查以明確診斷[49]。從20世紀(jì)80年首次報道了胎兒MRI技術(shù)[50]開始，人們即開始了胎兒MRI特別是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)MRI診斷的研究。由于MRI軟組織分辨率高，不受胎位、母體體型、羊水量、腸氣及骨骼聲影等影響，在神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用上有著特殊的優(yōu)勢[51]，在超聲懷疑存在胎兒異常時，進(jìn)行MRI檢查大都能得到有意義的發(fā)現(xiàn)[45]。而MRI在診斷胎兒腦溝回異常比超聲檢查更為清晰而準(zhǔn)確，最適宜于孕22～24周檢查[2]， Sonigo等[52]在20例神經(jīng)元異常病例中發(fā)現(xiàn)MRI可診斷80%的光滑腦，而目前已被證實為診斷神經(jīng)元移行疾病的有效檢查方式。但若過早檢查，羊水量多，胎動頻繁，圖像質(zhì)量較差且易誤診。而隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，快速采集序列的應(yīng)用使其在極短時間內(nèi)即可獲得高質(zhì)量胎兒圖像，可彌補(bǔ)及證實超聲診斷，許多研究也肯定了胎兒MRI的輔助診斷作用，使其成為繼超聲后的最有效的檢查方法[45]。

圖3伴Miller-Dieker綜合征的無腦回-巨腦回畸形胎兒，此圖為孕26周超聲，相比同孕周大腦外側(cè)裂低平(向上箭頭)且伴有輕微腦室擴(kuò)張(向下箭頭)[53]

圖4伴Miller-Dieker綜合征的無腦回-巨腦回畸形胎兒，此圖為孕32周胎兒的MRI檢查，可見平滑的皮層及空洞腦，箭頭所示為平坦的腦島[53]

圖5伴Miller-Dieker綜合征的無腦回-巨腦回畸形胎兒，此圖為孕34周胎兒標(biāo)本，可見大腦表面光滑，箭頭所指為平坦發(fā)育不良的腦島[53]

6總結(jié)

產(chǎn)前超聲檢查作為便捷的非侵入性檢查，可以觀察到胎兒皮質(zhì)發(fā)育情況，具有經(jīng)濟(jì)、安全等優(yōu)勢，是胎兒畸形產(chǎn)前篩查的首選方式，且可通過經(jīng)腹結(jié)合經(jīng)陰道，二維聯(lián)合三維超聲檢查等方法，結(jié)合相應(yīng)征象，極大地提高了胎兒無腦回-巨腦回畸形的檢出率。而MRI檢查價格昂貴、設(shè)備不如超聲普及，且其安全性仍存在爭議，尚不能成為首選檢查方式，但MRI診斷胎兒腦溝回異常準(zhǔn)確率高，當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)可疑病例時，可于孕22～24周進(jìn)行MRI檢查以確定診斷。因此熟悉正常胎兒顱腦發(fā)育過程及相應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn)，并通過超聲、MRI等檢查方式進(jìn)行產(chǎn)前篩查及診斷，對孕產(chǎn)婦家庭及社會都有重大意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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編輯：宋文穎

DOI:10.13470/j.cnki.cjpd.2016.01.010

*通訊作者：王慧芳，E-mail：kuangwhf2006@126.com

【中圖分類號】R714.53

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

(收稿日期：2015-07-14)