早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者免疫功能的影響

劉　芳,劉　翼,廖婧媛,鄧明明

瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(瀘州　646000)

早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者免疫功能的影響

劉芳,劉翼△,廖婧媛,鄧明明

瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(瀘州646000)

【摘要】目的觀察早期腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)對重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)患者免疫功能的影響。方法選取瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2012年1月至2013年6月收治的SAP患者共56例，隨機(jī)分為早期EN組和延遲EN組。觀察兩組患者ICU住院時間、并發(fā)癥發(fā)生情況和院內(nèi)死亡率；檢測患者APACHElI評分、Balthazar CT 評分、CD4+百分率、CD8+百分率、CD4+/CD8+比率、C反應(yīng)蛋白以及HLA-DR。結(jié)果早期EN組患者并發(fā)MODS和ICU住院時間更優(yōu)于延遲EN組；相對于延遲EN組，早期EN組在治療第8天， CD4+百分率和 CD4+/CD8+比率明顯降低，HLA-DR百分率升高，C-反應(yīng)蛋白下降；平均住院時間以及并發(fā)癥發(fā)生情況明顯優(yōu)于延遲EN組。結(jié)論SAP患者早期EN治療可以緩解患者過度免疫反應(yīng)，改善患者臨床癥狀，但不能降低死亡率。

【關(guān)鍵詞】腸內(nèi)營養(yǎng)；重癥急性胰腺炎；免疫

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是一種全身性疾病，伴有多器官功能障礙綜合癥(ultiple organ dysfunction syndrome,MODS)和感染并發(fā)癥，死亡率高[1]。近年來，證實腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)支持在SAP的治療中起著關(guān)鍵作用。早期腸內(nèi)營養(yǎng)能增加抗氧化活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低患者M(jìn)ODS及感染性并發(fā)癥的發(fā)生[2]。目前，有證據(jù)[3]表明，收入重癥監(jiān)護(hù)室的SAP患者，入院48 h內(nèi)給予營養(yǎng)支持與延遲營養(yǎng)支持相比，能明顯減少感染性并發(fā)癥和死亡率的發(fā)生。因此，有人主張在SAP急性期，給予EN以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。但是至今為止，研究多集中在早期EN和延遲EN的直接比較，少有探討SAP初期對患者免疫功能的影響。雖然有實驗[4]發(fā)現(xiàn)，EN可以有效增強(qiáng)動物的免疫能力，但是標(biāo)準(zhǔn)的EN是如何影響SAP患者免疫功能，目前仍不完全清楚。因此，本研究旨在探討早期EN對SAP患者免疫功能的作用及對臨床結(jié)局的影響。

1資料和方法

1.1臨床資料

本研究為實驗性研究，選取瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2012年1月至2013年6月收治的SAP患者共56 例，年齡24～68歲，隨機(jī)分為早期EN組(n=28)和延遲EN組(n=28)。納入標(biāo)準(zhǔn)：SAP患者為伴有1個或多個局部并發(fā)癥(如假性囊腫、胰腺膿腫)，或器官衰竭以及急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)> 8分， 營養(yǎng)風(fēng)險篩查 (NRS2002)≥3分，存在營養(yǎng)風(fēng)險的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：SAP患者并有其他已知原因的、偏離基礎(chǔ)值的急性改變，如伴有慢性器官功能障礙、免疫缺陷、妊娠合并腸梗阻或者合并胰腺炎以及入院前接受EN或腸外營養(yǎng)的患者。過去中國急性胰腺炎診治指南建議，在SAP患病的第3～7天給予EN，2013版指南推薦盡早(發(fā)病48 h內(nèi))實施EN。因此，將早期EN治療時間定為入院48 h以內(nèi)，而延遲EN治療是從入院后第8天開始。

1.2治療原則

所有的SAP患者給予補(bǔ)充液體，管飼飲食，胃腸減壓，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，預(yù)防感染，抑制胰酶和胰腺分泌，止痛，EN支持等處理。

1.3材料與操作

復(fù)爾凱螺旋型鼻腔腸管，荷蘭Nutricia公司生產(chǎn)，具有螺旋記憶性能，管道前端23 cm段形成直徑約為3 cm的圓環(huán)，環(huán)繞2.5圈，配有引導(dǎo)鋼絲，短期十二指腸和空腸喂養(yǎng)的首選。操作方法：將引導(dǎo)鋼絲完全插入管道，使鋼絲末端連接柄與鼻腔腸管連接頭固定。患者取坐位，測定胸骨劍突到鼻尖再到耳垂的距離，然后在離管道末端的同樣距離處作一個標(biāo)記，另外在該記號外25 cm和50 cm處，各作1個標(biāo)記。管道頭部用無菌生理鹽水濕潤，選擇一側(cè)鼻腔緩慢插入，經(jīng)咽喉部到食管，繼續(xù)插入管道，直至到達(dá)前面記錄的位置。通過X線透視以確定管道的位置，再向管道內(nèi)注人20 mL生理鹽水，隨后小心撤出引導(dǎo)鋼絲。置管后應(yīng)牢固固定管子，作好標(biāo)記，加強(qiáng)護(hù)理與觀察[5]。

1.4治療方法

早期EN組于入院第1天行胃空腸管置管，EN從第2天開始。延遲EN組于入院第7天行置管，從第8天開始EN。EN輸注需遵循濃度從低到高，容量從少到多，速度由慢到快的原則。初次輸入時，腸內(nèi)營養(yǎng)選擇半要素配方，如短肽型腸內(nèi)營養(yǎng)劑(荷蘭Nutricia公司生產(chǎn)，百普力)，包含水解蛋白、植物油、中鏈甘油三酯、礦物質(zhì)、維生素和微量元素等，可將腸內(nèi)營養(yǎng)液稀釋2倍，容量500 mL，滴速在25～50 mL/h，隨著腸道功能的恢復(fù)，逐漸過渡到整蛋白纖維型腸內(nèi)營養(yǎng)(荷蘭Nutricia公司生產(chǎn)，能全力),包含有酪蛋白、植物脂肪、多種膳食纖維、卵磷脂、礦物質(zhì)、維生素和微量元素等。滴速每日增加20 mL/h， 最終達(dá)到100～120 mL/h。若患者不能耐受，出現(xiàn)腹脹、腹瀉，及時調(diào)整管喂速度、濃度和溫度。延遲EN患者前7 d輔以腸外營養(yǎng)(瀘醫(yī)附院靜脈配制中心配制，合全一)，并依據(jù)血糖水平給予胰島素治療[6]。

1.5檢測指標(biāo)

觀察患者病因、ICU住院時間和死亡率。于營養(yǎng)支持前及營養(yǎng)支持治療第8 天后，分別進(jìn)行Balthazar CT 評分和APACHEⅡ評分；檢測患者血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的含量；流式細(xì)胞儀分析CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的百分比，CD4+/CD8+比值以及HLA-DR的表達(dá)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1行早期EN和延遲EN的SAP患者臨床病例資料比較

SAP患者的主要病因是膽源性(48%，27/56)，其次是暴飲暴食的(34%，19/56)。住院期間，3例患者(5%，3/56)死于MODS感染性休克，早期EN組和延遲EN組ICU住院時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，APACHEⅡ和Balthazar CT 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2行早期EN和延遲EN的SAP患者免疫狀態(tài)比較

免疫參數(shù)比較，相對于延遲EN組， 早期EN組患者在治療第8天的 CD4+T淋巴細(xì)胞的百分比明顯降低(P<0.05)(圖1A)；CD8+T淋巴細(xì)胞的百分比沒有明顯變化(圖1B)；早期EN組患者在治療第8天的CD4+/CD8+比值明顯降低(P<0.05) (圖1C)；相對于延遲EN組，早期EN組患者治療第8天，有明顯較高的HLA-DR表達(dá)(P<0.05) (圖1D)。與此相反，治療第8天的早期EN組患者血清CRP水平明顯低于延遲EN組患者(P<0.05) (圖2)。

表1　行早期EN和延遲EN的患者基礎(chǔ)情況比較(n=28)

注：A.早期EN組和延遲EN組治療前后CD4+百分比的比較； B.早期EN組和延遲EN組治療前后CD8+百分比的比較；C.早期EN組和延遲EN組治療前后CD4+/CD8+百分比的比較；D.早期EN組和延遲EN組治療前后HLA-DR百分比的比較。與延遲EN組比較，*P<0.05

圖2早期EN組和延遲EN組治療前后CRP的比較

注： 與延遲EN組比較，*P<0.05

2.3行早期EN和延遲EN的SAP患者并發(fā)癥及預(yù)后情況比較

早期EN組患者單個器官并發(fā)癥與延遲EN組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但是MODS發(fā)生率在早期EN組患者明顯降低(P<0.05)，與表1的ICU住院時間縮短一致。然而，兩組在入院后死亡率上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

3討論

腸道是人體最大的免疫器官，在很大程度上控制著機(jī)體的系統(tǒng)免疫反應(yīng)，而腸內(nèi)營養(yǎng)可以維持腸道完整性，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，釋放免疫調(diào)控因子，降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率[7]。因此，早期進(jìn)行EN，對積極促進(jìn)SAP患者免疫功能的恢復(fù)具有重要的臨床意義。

表2　行早期EN和延遲的SAP患者并發(fā)癥比較[n(%)]

本研究探討了早期EN和延遲EN對SAP患者免疫功能的影響以及對其臨床預(yù)后的分析發(fā)現(xiàn)，收治的SAP患者主要病因是膽源性，其次是暴飲暴食與飲酒，這與中國人飲食習(xí)慣有關(guān)。雖然，早期EN可以提高SAP患者的臨床預(yù)后，但是不能降低其院內(nèi)死亡率，認(rèn)為這可能是因為SAP患者進(jìn)行EN，雖然可以部分改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，但不能完全扭轉(zhuǎn)SAP患者抵抗力下降、腸道菌群移位和感染擴(kuò)散，以致MODS出現(xiàn)。

研究[8-9]已經(jīng)證實， SAP患者存在細(xì)胞免疫功能減退，主要表現(xiàn)為 T 淋巴細(xì)胞亞群的變化。根據(jù)細(xì)胞表面的白細(xì)胞分化抗原標(biāo)志，成熟T細(xì)胞分為CD4+和CD8+兩大亞群，CD4+T細(xì)胞即輔助性 T 細(xì)胞，其主要功能是在細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段和Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)中，通過分泌多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而迅速消除抗原物質(zhì)。CD8+T細(xì)胞是對靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，對抗原特異性Th 細(xì)胞和 B 細(xì)胞具有調(diào)節(jié)性抑制作用。因此，T 淋巴細(xì)胞亞群的變化與細(xì)胞免疫密切相關(guān)。

SAP早期是一種免疫過度激活的狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。因此，有研究者[10]認(rèn)為，免疫抑制可以用來治療早期SAP。本研究發(fā)現(xiàn)，相比于延遲EN，早期EN在治療的第8天，可以明顯降低CD4+百分率，而CD8+百分率沒有明顯變化，CD4+/CD8+比率的變化與CD4+百分率變化一致。本研究中未使用免疫抑制劑，因此，可以排除不恰當(dāng)使用免疫抑制導(dǎo)致的CD4+百分率下降。這些結(jié)果表明，早期EN可以抑制SAP較早階段的過度免疫反應(yīng)。已有研究[11]報道，早期EN能阻止前炎癥因子如 TNF-α的釋放，并能促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放，提示早期EN可以作為一個免疫調(diào)控手段，精細(xì)地調(diào)節(jié)著復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，從而改善SAP患者的免疫功能。

Bone提出了代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)，認(rèn)為在發(fā)生炎癥的同時存在抗炎反應(yīng)，其轉(zhuǎn)歸取決于兩者的平衡狀態(tài)，過度的抗炎反應(yīng)則表現(xiàn)為 CARS，其主要表現(xiàn)為免疫功能的廣泛抑制，導(dǎo)致嚴(yán)重感染[12]。因此，根據(jù)以上理論，免疫抑制的改善說明抗炎反應(yīng)強(qiáng)度減退，可以推測患者的炎癥反應(yīng)減輕，這在本研究結(jié)果中也得到了證實，發(fā)現(xiàn)相比于延遲EN組，早期EN組中CRP在治療第8天也有明顯降低，此外，早期EN組患者M(jìn)ODS相比于延遲EN組明顯下降。同時，HLA-DR的表達(dá)水平也與SAP患者的免疫功能密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR的表達(dá)水平在治療后第8天，早期EN組明顯高于延遲EN組，因此，認(rèn)為早期EN治療可以提高臨床療效，但不會導(dǎo)致進(jìn)一步的免疫抑制。但因為本研究是小樣本、單中心設(shè)計，因此，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時研究其病理機(jī)制。綜上所述，SAP患者早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持可以更好地改善機(jī)體的免疫狀態(tài)。

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Effect of Early Enteral Nutrition on Immune Function in Patients with Severe Acute Pancreatitis

LiuFang,LiuYi△,LiaoJingyuan,DengMingming.

DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollegeClinicalMedicineCollege,Luzhou646000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of early enteral nutrition (EN) on the immune function of patients with severe acute pancreatitis (SAP). Methods56 patients hospitalized from January 2012 to June 2013 in our hospital were randomly divided into early EN group and delayed EN group. Their ICU stay, complication, hospital mortality were observed and their APACHElI scores, Balthazar CT scores, CD4+ percentage, CD8+ percentage, CD4+/CD8+ ratio, C-reactive protein and HLA-DR were measured. ResultsThe patients in the early EN group had lower MODS occurred and shorter ICU stay compared to the delayed EN group. Early EN group′s CD4+ percentage and CD4+/CD8+ ratio decreased significantly, HLA-DR percentage increased, and C-reactive protein decreased significantly on 8th day of treatment. Early EN group has shorter average hospital stay and less complications than delayed EN group. ConclusionEarly EN treatment can moderate the excessive immune response during the early stage of SAP, improve clinical outcome, but can not decrease hospital mortality.

【Key words】Enteral nutrition; Severe acute pancreatitis; Immune

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.021

通信作者：△劉翼，E-mail:113436317@qq.com

【中圖分類號】R473

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2015.030.html

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