基于靈敏度和特異度任意賦權(quán)的加權(quán)比數(shù)積*

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系（510515） 李丹玲 段重陽(yáng) 鄧居敏 陳平雁

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基于靈敏度和特異度任意賦權(quán)的加權(quán)比數(shù)積*

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系（510515） 李丹玲 段重陽(yáng) 鄧居敏 陳平雁△

【關(guān)鍵詞】加權(quán)比數(shù)積 權(quán)重 靈敏度 特異度

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81273191，81402759）；全國(guó)統(tǒng)計(jì)科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2013LY059）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（B2013222）資助；廣東省自然科學(xué)基金（2015A030310279）

自Yerushalmy（1947）［1］提出靈敏度（sensitivity，SEN）和特異度（specificity，SPE）以來(lái)，它們一直是評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)最基本和最重要的兩項(xiàng)指標(biāo)。然而在不同診斷方法進(jìn)行比較時(shí)，一者的靈敏度較高而另一者的特異度較高時(shí)，難以對(duì)其做出綜合評(píng)價(jià)。于是結(jié)合靈敏度和特異度的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)由此產(chǎn)生，如Youden指數(shù)［2-3］、標(biāo)準(zhǔn)化診斷符合率［4］、比數(shù)積［5-8］。然而，當(dāng)靈敏度和特異度的重要性不同時(shí)，此類(lèi)綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)不能反映診斷的真實(shí)價(jià)值［6］。為此，我們之前的研究已經(jīng)建立了基于靈敏度與特異度任意賦權(quán)的加權(quán)Youden指數(shù)［9］以及廣義加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)化診斷符合率［10］。比數(shù)積方法先后由陳平雁［5］和Glas［8］獨(dú)立提出，目前在診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，但其加權(quán)方法尚未產(chǎn)生。因此，本研究將建立一種新的診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)加權(quán)比數(shù)積。

加權(quán)比數(shù)積的構(gòu)建

診斷試驗(yàn)的結(jié)果如表1，縱標(biāo)目是以“金標(biāo)準(zhǔn)”（gold standard）或稱參照標(biāo)準(zhǔn)（reference standard）確診的受試個(gè)體屬于“患者”（D +）或“非患者”（D-）；橫標(biāo)目為診斷方法所判定的結(jié)果“陽(yáng)性”（T +）或“陰性”（T-）。

表1　某方法診斷某病種的結(jié)果（例數(shù)）

其中靈敏度與特異度的定義如下：

比數(shù)積的直觀意義很明顯，即比數(shù)積愈大，診斷的準(zhǔn)確性愈高，診斷試驗(yàn)的效果愈好。

對(duì)φ取對(duì)數(shù)，易求得lnφ的近似方差，

假設(shè)有兩個(gè)相互獨(dú)立φ1和φ2，欲檢驗(yàn)H0：φ1=φ2（兩樣本的比數(shù)積來(lái)自同一總體）是否成立。在H0下，根據(jù)中心極限定理，當(dāng)兩樣本量均較大時(shí)，無(wú)論φ服從何種分布，總有

從而可構(gòu)建檢驗(yàn)比數(shù)積的統(tǒng)計(jì)量Z，

其中

由上面推導(dǎo)可見(jiàn)，比數(shù)積檢驗(yàn)不受病例組構(gòu)成的限制，克服了Youden指數(shù)的缺陷，且在計(jì)算上較標(biāo)化診斷符合率檢驗(yàn)簡(jiǎn)單。但應(yīng)注意，比數(shù)積檢驗(yàn)要求四格表內(nèi)的數(shù)均不為0。

加權(quán)比數(shù)積φw的構(gòu)造滿足以下三個(gè)原則：靈敏度和特異度的權(quán)重（w）之和為1，0≤w≤1；滿足特殊性：當(dāng)靈敏度和特異度等權(quán)時(shí)，即w =0.5時(shí)，加權(quán)比數(shù)積φw等于比數(shù)積φ；加權(quán)比數(shù)積φw的取值范圍與比數(shù)積φ的取值范圍相同，為［0，+∞］。所構(gòu)造的加權(quán)比數(shù)積為：

加權(quán)比數(shù)積的統(tǒng)計(jì)推斷

將φw取對(duì)數(shù)：

用Delta法求方差：

從而得lnφw的近似方差：

所構(gòu)造的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為：

樣本量較大時(shí)，Z近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。

實(shí) 例

血漿中的腎上腺素（A試驗(yàn)）和尿中腎上腺素聯(lián)合去甲腎上腺素（B試驗(yàn)）可用于診斷嗜鉻細(xì)胞瘤［11］，結(jié)果見(jiàn)表2。A診斷試驗(yàn)的對(duì)象是20例嗜鉻細(xì)胞瘤確診病人以及62例對(duì)照，其靈敏度與特異度分別為40%和88.7%，B診斷試驗(yàn)的對(duì)象是15例病人以及53例對(duì)照，靈敏度與特異度分別為93.3%和58.5%，為比較A診斷試驗(yàn)與B診斷試驗(yàn)的臨床診斷價(jià)值，我們?cè)跈?quán)重為0.3，0.5，0.8三種情況下分別計(jì)算兩者的加權(quán)比數(shù)積與相應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的結(jié)果

當(dāng)靈敏度與特異度賦以相同的權(quán)重（即同等重要），此時(shí)的加權(quán)比數(shù)積與比數(shù)積是相等的。A試驗(yàn)與B試驗(yàn)的加權(quán)比數(shù)積φw分別為5.233（95%CI 1.591 ～17.217）和19.630（95%CI 2.406-160.160），差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z =-1.074，P =0.282）。當(dāng)靈敏度的權(quán)重為0.3（特異度的權(quán)重為0.7），加權(quán)比數(shù)積的值分別為14.032與7.853，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z =0.603，P =0.546）。當(dāng)靈敏度的權(quán)重為0.8，這兩個(gè)診斷試驗(yàn)的φw分別為1.192與77.577，B試驗(yàn)的加權(quán)比數(shù)積顯著高于A試驗(yàn)（Z =-2.296，P =0.022）。

檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z為權(quán)重w的單調(diào)函數(shù)

筆者通過(guò)理論證明得知權(quán)重w對(duì)Z的影響如下：

（1）若SEN1≤SEN2，SPE1≥SPE2，則隨著w的增大，Z減?。ó?dāng)且僅當(dāng)SEN1=SEN2，SPE1=SPE2時(shí)，Z≡0）；

（2）若SEN1＜SEN2，SPE1＜SPE2，則隨著w的增大，Z先減小后增大，最小值點(diǎn)為

（3）若SEN1≥SEN2，SPE1≤SPE2，則隨著w的增大，Z增大；

（4）若SEN1＞SEN2，SPE1＞SPE2，則隨著w的增大，Z先增大后減小，最大值點(diǎn)w0同上。

我們通過(guò)舉例來(lái)演示上述四種不同情況下Z如何隨w的變化而變化（見(jiàn)圖1）。其中甲試驗(yàn)樣本量為124，乙試驗(yàn)樣本量為154，甲試驗(yàn)病例占比為0.6，乙試驗(yàn)病例占比為0.195

結(jié) 論

診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的非平衡性始終是各類(lèi)綜合性指標(biāo)需要考慮的一個(gè)重要問(wèn)題，加權(quán)比數(shù)積亦存在這一問(wèn)題，見(jiàn)下表3，表4

表3　病例占比不同時(shí)對(duì)加權(quán)比數(shù)積比較的影響

表3與表4中資料A、B法的靈敏度、特異度與權(quán)重均保持不變，若將A組病例占比由表3中的10%變?yōu)楸?中80%，將B組病例占比由表3中的80%變?yōu)楸?中10%，病例組占比變化后雖然A法，B法的加權(quán)比數(shù)積保持不變，可是比較結(jié)果卻由原來(lái)的有顯著性差異（P =0.01）變成無(wú)顯著性差異（P =0.07），可見(jiàn)病例組占比對(duì)加權(quán)比數(shù)積比較的影響是不容忽視的。本文后續(xù)工作可探討不同權(quán)重、病例占比、病例占比的差值以及靈敏度與特異度大小關(guān)系等參數(shù)情況下的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤以及檢驗(yàn)效能的進(jìn)行比較，為臨床工作者在實(shí)際應(yīng)用中提供依據(jù)。

表4　病例占比不同時(shí)對(duì)加權(quán)比數(shù)積比較的影響

本文所構(gòu)建的Z檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，適用于樣本量較大的時(shí)候，若小樣本時(shí)或H0成立但檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量未知時(shí)，若仍按照±1.96的界值計(jì)算該指標(biāo)相應(yīng)的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤會(huì)偏離事先設(shè)定0.05附近，說(shuō)明此時(shí)我們用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布逼近所構(gòu)造的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量不準(zhǔn)，可采用基于靈敏度與特異度的參數(shù)Bootstrap方法調(diào)整該指標(biāo)的界值。

本文所提出兩種診斷方法比較的統(tǒng)計(jì)推斷是基于兩個(gè)獨(dú)立樣本的比較提出的，如何構(gòu)建配對(duì)診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)下的加權(quán)比數(shù)積是接下來(lái)有待解決的問(wèn)題之一。

相對(duì)于比數(shù)積，加權(quán)比數(shù)積不僅允許靈敏度和特異度任意賦權(quán)，而且更滿足特殊性，當(dāng)靈敏度和特異度等權(quán)時(shí)（均為0.5），加權(quán)比數(shù)積等價(jià)于比數(shù)積。

圖1　檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z為權(quán)重w的單調(diào)函數(shù)

本研究根據(jù)比數(shù)積指標(biāo)的特性，構(gòu)建了對(duì)靈敏度和特異度的賦權(quán)處理，保證了比數(shù)積是加權(quán)比數(shù)積在靈敏度和特異度等權(quán)情況下的一種特例，并推導(dǎo)出相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤和兩樣本比較的統(tǒng)計(jì)推斷公式，從而建立了一種新的基于靈敏度和特異度任意賦權(quán)的評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法，即加權(quán)比數(shù)積，為診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的臨床應(yīng)用提供了更為豐富、實(shí)用的工具。

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（責(zé)任編輯：鄧 妍）

Weighted Odds Product Based on Weighted Sensitivity and Specificity

Li Danling，Duan Chongyang，Deng Jumin，et al.（Department of Biostatistics，Southern Medical University（510515），Guangzhou）

【Abstract】Objective To develop a weighted odds product（φw）method for evaluating and comparing diagnostic tests based on weighted sensitivity and specificity.Methods Three principles of constructing weighted odds product φware as follows：firstly，the sum of two weights which are attached to the sensitivity and specificity should equal to 1；secondly，φwequals to φ when the sensitivity and specificity have the same weights.finally the range of possible values of φwis within［0，+∞］，which is the same as the odds product φ.Then，the φwis defined by（0≤w≤1） .According to the central-limit theorem，we obtain the standard error of lnφwand propose a statistical inference method to compare two weighted indexes.Furthermore，we also deduce the test statistics Z can be either a monotonously increasing/ decreasing function or non-monotone function of the weight w under different conditions.Results The proposed φwsatisfied the above-mentioned three principles.Conclusion For different weights attached to the sensitivity and specificity，φwcan be used to deal with such kinds of problems as provide a new and practical tool to evaluate diagnostic tests.

【Key words】Weighted odds product；Weights；Sensitivity；Specificity

通信作者：△陳平雁