傾向性評分匹配在非隨機對照研究中的應用*

中山大學公共衛(wèi)生學院醫(yī)學統(tǒng)計與流行病學系（510080） 焦明旭 張 曉 劉 迪 顧 菁郝元濤

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傾向性評分匹配在非隨機對照研究中的應用*

中山大學公共衛(wèi)生學院醫(yī)學統(tǒng)計與流行病學系（510080） 焦明旭 張 曉 劉 迪 顧 菁△郝元濤

非隨機對照研究與隨機對照研究相比研究對象入選標準相對寬松，外推性更佳，因此在人群研究中應用廣泛［1］。但由于無法隨機化，混雜因素在處理組和對照組之間的分布可能不均衡，導致處理因素和結局的關系受混雜因素干擾。在數據的分析階段，非隨機對照研究對混雜因素的控制可通過分層分析或多因素分析，但如果組間特征差異過大，則可能對研究結果產生無法以分析方法彌補的偏倚［2］，且當混雜因素數量過多時以上方法也存在局限性。

傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）可有效降低混雜效應，均衡處理組和對照組之間的差異，從而利用非隨機分組數據來估測處理因素和結局的關系，研究處理效應［3］。近年來國外PSM應用廣泛，在Pubmed數據庫中以“propensity scor*”為檢索詞，從1987年到2012年共檢索到4835篇論文，尤其在過去十年論文數量成倍增長，從2002年42篇增長到2013年1118篇［4］。但PSM有其特定使用條件，且基于傾向性評分有多種匹配方法，國內鮮有研究對此做出說明。本文將結合案例介紹PSM的概念、應用條件、匹配方法、優(yōu)缺點及應用。

基本概念

傾向性評分（propensity score，PS）由Rosenbaum 和Rubin提出，定義為在混雜因素存在條件下，研究對象進入處理組的條件概率［5］。PSM基于傾向性評分將處理組和對照組個體進行匹配，通過計算兩組的平均處理效應來表示結局差異。

傾向性評分的函數模型為P（X）=P（T =1|X），其中P（X）為傾向性評分理論值，T為處理變量，T =1表示樣本接受處理，為協(xié)變量即混雜因素。如果處理組研究對象為i，那么P（Xi）=P（T =1 |Xi）；對照組研究對象為j，則那么P（Xj）=P（T =1 |Xj），因此只要傾向性評分相同或相近，即P（Xi）=P（Xj），則Xi=Xj，可認為兩組混雜因素相同，以此保證對照均衡性。根據評分進行匹配，沒有匹配的個體將被剔除。配比時需規(guī)定匹配精度，如PS值相差＜0.01［2］。傾向性評分在在隨機試驗中是已知的，但在非隨機對照研究中未知［6］。目前用于估計傾向性評分的方法有l(wèi)ogistic回歸、Probit回歸、分類與回歸樹等機器方法［7］。

應用條件

PSM有兩個應用條件：（1）條件獨立性，（2）組間評分分布具有足夠大的重疊區(qū)域。

1.條件獨立性

條件獨立性是指觀察對象對處理的選擇只受所考慮的協(xié)變量的影響，不受未考慮協(xié)變量的影響。假設協(xié)變量X不影響是否接受處理，則結局Y也不受處理因素分配T的影響，如果代表處理組結局，代表對照組結局，那么條件獨立性表示為：

條件獨立性只是一種假設，而非可以直接檢驗的標準，與研究項目自身的特征有關。如果未考慮的協(xié)變量影響受試對象對處理的選擇，則不符合條件獨立性，通過PSM所得結果就值得懷疑。

2.組間評分分布具有足夠大的重疊區(qū)域

PSM通過處理組和對照組的評分進行匹配，因此樣本量夠大而且協(xié)變量取值相近，才能使兩組的評分分布存在較大的重疊區(qū)域。在重疊區(qū)域外的觀察數據將被剔除，這些無法匹配的處理組數據會增加抽樣偏倚的可能性，因此為了估測研究的偏倚程度，應當充分分析被剔除個體的數據。

方 法

在傾向性評分的基礎上可采用多種匹配方法進行匹配。不同方法具有各自特性，且方法的選擇會影響到對處理效應的估計［8］。本文將著重介紹最近鄰匹配法、卡鉗匹配法、分層匹配法、核匹配與局部線性匹配法、回歸分析法以及與馬氏匹配相結合的匹配法。

1.最近鄰匹配法（nearest-neighbor matching）

最近鄰匹配法是PSM最基本也是最常用的方法，此方法將處理組和對照組傾向性評分中最接近的個體進行匹配，且根據對照組個體是否可以重復匹配給處理組，又分為有替代匹配和無替代匹配。有替代匹配中對照組個體一般與不超過5個處理組個體匹配，若對照組中存在2個及以上的相同評分的個體，則按隨機的原則進行選擇［2］。當處理組個體全部匹配后，匹配結束。此法簡便易懂，常為研究者所選用，但當匹配的兩組評分差異很大時該方法仍會進行匹配，此時匹配效果較差。

2.卡鉗匹配法（caliper matching）

卡鉗匹配是在最近鄰匹配法的基礎上設定卡鉗值，即只有兩組觀察對象傾向性評分之差在卡鉗值范圍內才能進行匹配［9］。此法解決了最近鄰匹配法所存在的問題，但可能使大量觀察對象落在卡鉗值范圍外而被剔除，導致無法充分有效利用數據，并產生抽樣偏倚。

3.分層匹配法（stratification matching）

分層匹配法根據某個重要變量，將兩組劃分為不同的層，分別計算每層的PS并進行匹配，匹配后再將數據合并，以保證兩組研究人群中該變量分布完全相同［1］。此方法可保證兩組變量的平衡性，但如果匹配因素過多，則實際操作困難。分層匹配也可根據PS分層，以避免了混雜變量過多的問題［5］。

4.核匹配（kernel matching）和局部線性匹配法（local linear matching）

核匹配和局部線性匹配都屬于非參數匹配，對每個處理組個體，利用所有對照組個體的傾向性評分和結局變量的信息，以傾向性評分的差距為權重，計算加權后的對照個體效應值，作為該處理個體的“反事實”匹配對象，所謂“反事實”就是不接受處理的假想情形。核匹配法類似于常數項回歸，假設如果Pi是處理組個體的傾向性評分，Pj是對照組個體j的傾向性評分，核匹配法的權重可表示如下：

此類匹配方法避免了兩組評分分布重疊范圍小這一問題，將所有數據考慮在內，穩(wěn)定性更好。

5.回歸分析法

回歸分析法是傾向性評分和傳統(tǒng)回歸分析法相結合的一種方法。求得每個研究對象的傾向性評分后，評分作為協(xié)變量，以分組作為分析變量引入回歸模型，分析結果變量在協(xié)變量的影響下與分組變量的因果關系［5］。

6.基于馬氏距離的匹配法

馬氏距離由印度統(tǒng)計學家Mahalanobis提出，表示m維空間中兩個點之間的協(xié)方差距離，不受量綱的影響，還可以排除變量之間相關性的干擾［2］。處理組個體i與對照組個體j之間的馬氏距離d（i，j）可用以下公式計算：

其中u和v分別代表處理組和對照組中配比變量的值，C是對照組全部對象配比變量配比的協(xié)方差陣［1］。PSM和馬氏距離結合后可增加個別重點變量的平衡能力。但此方法實現過程較為復雜，而且當計算馬氏距離變量數量過多時也不宜應用。

上述匹配方法的實現可基于諸多統(tǒng)計軟件，如R、SAS和STATA。以R為例，MatchIt，Matching，party 和rpart等包均可用于實現最近鄰匹配、卡鉗匹配、核匹配等匹配方法，其中以MatchIt應用（多用于最近鄰匹配）最為廣泛。

PSM的優(yōu)缺點

1.優(yōu)點

PSM作為半參數方法，在處理模型函數形式上限制更少，對于誤差項的分布假設也更少，增加了處理組和對照組合理匹配的可能性。與傳統(tǒng)方法相比，在應對多混雜因素或分層等問題時，使匹配具有了可能性，運算量也大大減小，為研究提供高效合適的匹配。PSM可以保證研究客觀性，利用相似的協(xié)變量分布情況來構建處理和對照組而不對研究結局產生影響［4］。

2.缺點

PSM只有當不存在未觀測到的影響分組因素，且兩組評分分布重疊范圍夠大時才能保證結果的正確性，且根據重疊范圍來剔除對照組個體會造成偏倚，因此要求樣本量足夠大。此外，PSM多應用于結局為分類變量研究［5］，如果存在缺失值，傾向性評分同樣無法處理。當重要混雜因素無法測量或者未知時，此方法也難以應用［11］。

應 用

國內研究多將PSM用于臨床非隨機對照研究中治療方式的效果評價，如柯陽等［12］利用PSM評價治療巴塞羅那B期肝細胞癌的方法，發(fā)現PSM可以有效提高非隨機分組資料間協(xié)變量的均衡性；韓競等［13］利用PSM評價伽馬刀對垂體腺瘤的療效，同樣說明了PSM可以平衡組間的協(xié)變量。近些年隨著PSM越來越廣泛的應用，也有研究者提出對該方法的應用并非完全正確［14］。本文將通過以下案例來介紹PSM的基本步驟。

一項丹麥的研究利用多項醫(yī)學注冊數據，比較不同胰島素促泌劑與二甲雙胍在治療有或無心肌梗塞史II型糖尿病患者中的死亡率和心血管風險［15］。但各種藥物組的基本情況、共患疾病和合用心血管藥物的情況并不具有可比性，即協(xié)變量分布不均，故采用PSM均衡組間協(xié)變量。

PSM分四步：（1）計算傾向性評分，研究中基于基線信息中可能的混雜因素（年齡，性別，治療時間，充血性心衰，心律失常，周圍血管病，腦血管疾病和慢性肺?。χ委煼椒ǎ撤N胰島素促泌劑或二甲雙胍）建立logistic回歸方程，計算每例患者的PS得分；（2）采用最近鄰匹配，即二甲雙胍組為基準組，分別選取其他各治療組中最近得分個體進行匹配；（3）對匹配前、后的數據分別比較患者在重要的協(xié)變量方面是否均衡，匹配前兩組協(xié)變量差異比較的P值均小于0.05，匹配后P值均大于0.1，可見與匹配前相比匹配后協(xié)變量在組間實現均衡化；（4）采用Cox生存分析同時校正部分經匹配仍不完全均衡的因素，發(fā)現所研究的六種胰島素促泌劑在全死因死亡和心血管事件死亡方面的保護效應均不如二甲雙胍。

建 議

分析非隨機對照研究所得數據過程中，最大的阻礙就是混雜因素［16］。PSM作為一種均衡基線混雜因素的方法，與傳統(tǒng)方法相比有其獨特的優(yōu)勢，使得非隨機對照研究數據得以有效分析。除了在臨床研究中的廣泛應用外，在公共衛(wèi)生領域，PSM在基于人群的健康干預研究和效果評價中也有廣泛的應用前景。

但并非任何非隨機對照研究都可以使用PSM，如在樣本量比較小的情況下，該方法無法解決協(xié)變量實質性失衡這一問題［17］，因此要根據實際情況和PSM的使用條件來應用。有研究表明，采用PSM的觀察性研究與隨機對照試驗相比，處理因素對結局的影響會被放大，但差異無統(tǒng)計學意義［18］。此外PSM可采用多種匹配方法，每種方法都有其自身特征，研究者需根據每種方法所適應的情況來應用。從科學的角度而言，并沒有一種絕對好的方法，但無論采用何種方法，都需正確評估研究發(fā)現的前提，并認真正確的分析和報告。

參考文獻

［1］詹思延.流行病學進展.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010，12：358-376.

［2］李智文，等.傾向評分配比在流行病學設計中的應用.中華流行病學雜志，2009，30（5）：514-517.

［3］Austin PC.The performance of different propensity-score methods for estimating differences in proportions（risk differences or absolute risk reductions）in observational studies.Stat Med，2010，29（20）：2137-2148.

［4］Borah BJ，et al.Applications of propensity score methods in observational comparative effectiveness and safety research：where have we come and where should we go？J Comp Eff Res，2014，3（1）：63-78.

［5］胡紅林，傾向評分法在醫(yī)學研究中的應用和分析，華中科技大學，2009.

［6］Austin PC.An Introduction to Propensity Score Methods for Reducing the Effects of Confounding in Observational Studies.Multivariate Behav Res，2011，46（3）：399-424.

［7］吳美京，等.傾向性評分法中評分值的估計方法及比較.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2013（3）：440-444.

［8］Kheterpal S，et al.Development and validation of an acute kidney injury risk index for patients undergoing general surgery：results from a national data set.Anesthesiology，2009.110（3）：505-15.

［9］鄔順全，吳騁，賀佳.傾向性評分匹配法在多分類數據中的比較和應用.中國衛(wèi)生信息管理雜志，2013（5）：448-451.

［10］Heckman J J，et al.Sources of selection bias in evaluating social programs：an interpretation of conventional measures and evidence on the effectiveness of matching as a program evaluation method.Proc Natl Acad Sci U S A，1996，93（23）：13416-20.

［11］Groenwold，R.H.，［Propensity scores in observational research］.Ned Tijdschr Geneeskd，2013，157（29）：A6179.

［12］柯陽，等.傾向性評分匹配法對巴塞羅那B期肝細胞癌兩種治療方法的再評價.中華醫(yī)學雜志，2014，94（10）：747-750.

［13］韓競，王彤，郭軍.傾向性評分方法及其在伽瑪刀治療垂體腺瘤療效評價中的應用，2011，4757-4761.

［14］Pattanayak C W.D.B.Rubin，E.R.Zell.Propensity score methods for creating covariate balance in observational studies］.Rev Esp Cardiol，2011，64（10）：897-903.

［15］Schramm T K，et al，Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes，with or without a previous myocardial infarction：a nationwide study.Eur Heart J，2011，32（15）：1900-1908.

［16］Austin，P.C.，Type I error rates，coverage of confidence intervals，and variance estimation in propensity-score matched analyses.Int J Biostat，2009，5（1）：Article 13.

［17］Biondi-Zoccai G，et al.Are propensity scores really superior to standard multivariable analysis？Contemp Clin Trials，2011，32（5）：731-40.

［18］Dahabreh I J，et al.Do observational studies using propensity score methods agree with randomized trials？A systematic comparison of studies on acute coronary syndromes.Eur Heart J，2012，33（15）：1893-901.

（責任編輯：鄧 妍）

*基金項目：美國中華醫(yī)學基金會（CMB#11-074）

通信作者：△顧菁，E-mail：gujing5@ mail.sysu.edu.cn