鈀催化炔基溴與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成1，2-二取代炔烴

丁 勇，李清寒，趙志剛，楊學(xué)軍(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

鈀催化炔基溴與格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成1，2-二取代炔烴

丁 勇，李清寒，趙志剛，楊學(xué)軍
(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

摘 要：炔烴是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)、有機(jī)合成及材料科學(xué)中.報(bào)道了在室溫條件下，以四氫呋喃為溶劑，炔基溴(1mmol)與格氏試劑(1.3mmol)在Pd(OAc)2(3 mol%) / Ph3P(9 mol%)催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，以中等至較好的收率得到了多種1，2-二取代炔烴類化合物.該反應(yīng)體系對(duì)于帶不同種類的功能基團(tuán)的芳基格氏試劑及烷基格氏試劑均有很好的催化活性，而且對(duì)于大位阻的α-萘基格氏試劑也有較好的催化效果.該反應(yīng)體系簡(jiǎn)單、催化效率高，不需要其它共催化劑.此外，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了Pd(OAc)2催化炔基溴與格氏試劑偶聯(lián)反應(yīng)的可能機(jī)理.

關(guān)鍵詞：1，2-二取代乙炔；鈀；炔基溴；格氏試劑；交叉偶聯(lián)

炔類化合物由于其分子結(jié)構(gòu)中含有碳碳叁鍵而具有特殊的性能，許多含有炔基結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物及非天然產(chǎn)物化合物均具有一定的生理活性，因而其在藥物化學(xué)[1-2]和天然產(chǎn)物化學(xué)[3]中有廣泛的應(yīng)用.同時(shí)在新材料[4-5]，合成纖維化學(xué)及農(nóng)藥化學(xué)[6]等領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用.因此，炔類化合物成為了有機(jī)合成中具有多種重要功能作用的合成中間體[7].自1975年第一次報(bào)到Sonogashira反應(yīng)以來(lái)[8]，該反應(yīng)一直在吸引著人們的注意力.在過(guò)去的數(shù)十年中，許多研究人員主要志力于發(fā)展更有效的或單金屬催化的、反應(yīng)條件溫和的Sonogashira反應(yīng)[9-15].盡管這些努力為取代炔烴的合成提供了一些有效的合成方法，但是發(fā)展快速和更有效的通過(guò)Sonogashira反應(yīng)合成取代炔烴的方法仍然是一個(gè)挑戰(zhàn).在已報(bào)道的Sonogashira反應(yīng)體系中，通常是在鈀/銅共催化劑存在下使用端位炔烴和芳基鹵化物作為耦合部分進(jìn)行反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、溫度高.

近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的格氏試劑參與的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在碳碳鍵的形成反應(yīng)中表現(xiàn)出了很好的催化效果[16]，同時(shí)炔基鹵化物作為耦合部分在交叉耦合反應(yīng)中也得到了廣泛應(yīng)用[17-19].文獻(xiàn)顯示，使用單一金屬銅能有效催化炔基鹵化物與硼試劑或端位炔烴進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到收率較好的炔化物，但是需要搭配高劑量的氮或膦配體，且反應(yīng)溫度高(80-100oC)，時(shí)間長(zhǎng)(12-24).而我們科研小組一直從事過(guò)渡金屬催化的有機(jī)金屬試劑參與的碳碳鍵形成的偶聯(lián)反應(yīng)研究，取得了許多優(yōu)秀的成果[20-22]，為了進(jìn)一步的拓展和延續(xù)我們的研究工作，在這里，我們報(bào)道一種高效、方便的在室溫條件下用金屬鈀催化炔基溴與格氏試劑發(fā)生交叉耦聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備1，2-二取代炔烴的合成方法.在所報(bào)道的合成方法中，金屬鈀作為單一催化劑，不需要堿和其他添加劑便可以較好收率得到1，2-二取代炔烴化合物.

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1HNMR和13CNMR由Varian400MHz核磁共振儀(Me4Si為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)測(cè)定;薄層層析硅膠板(TLC)使用GF-254硅膠;柱層析硅膠使用200-400目的中性硅膠;所有反應(yīng)均在氮?dú)庀逻M(jìn)行;苯乙炔基溴按照文獻(xiàn)[18]合成;所有化學(xué)試劑和溶劑均購(gòu)至Damas-beta和Aldrich;實(shí)驗(yàn)中所使用的各種溶劑均經(jīng)過(guò)除水除氧的步驟:四氫呋喃(THF)、甲苯(toluene)、乙醚(diethyl ether)及正己烷(n-hexane)皆在氮?dú)庀禄亓饕遭c金屬(Na)除水，蒸餾收集使用;二氯甲烷(CH2Cl2):在氮?dú)庀禄亓饕詺浠}(CaH2)除水收集使用;化合物質(zhì)譜分析由Finnigan-MAT4510型質(zhì)譜儀測(cè)定;除特別注明外，其它試劑均未經(jīng)進(jìn)一步處理.

1.2 鈀催化炔基溴與Grignard試劑的偶聯(lián)反應(yīng)

向干燥的反應(yīng)試管中加入Pd(OAc)2(6.6 mg，0.03 mmol)和PPh3(23.61mg，0.09 mmol)，在氮?dú)饬飨孪蚍磻?yīng)試管中加入無(wú)水THF(2 mL).加畢，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，然后使用注射器將ArylMgBr或AlkylMgBr(1.3 mmol)緩慢加入反應(yīng)體系中，再加入炔基溴化物.加畢，將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-4 h.反應(yīng)畢，向反應(yīng)混合物中加入1N的希鹽酸(10 mL)，攪拌5分鐘，用Et2O(3×15 mL)萃取.合并有機(jī)層，并用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮.殘留物經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3(洗脫劑:石油醚或石油醚-乙酸乙酯).

1，2二苯基乙炔(3a)[22]:白色固體.mp 60-61oC.1H NMR (400MHz，CDCl3，ppm)δ: 7.56-7.52 (m，4 H)，7.36-7.33 (m，6 H) .EI-MS (m/ z):178 (M＋).

1-苯基-2-(鄰甲苯基)乙炔(3b)[22]:無(wú)色油狀液體.1H NMR(400 MHz，CDCl3，ppm)δ:7.56-7.48(m，3 H)，7.38-7.31(m，3 H)，7.24-7.14(m，3 H)，2.52 (s，3 H).EI-MS(m/ z):192(M＋).

1-苯基-2-(間甲苯基)乙炔(3c)[10]:無(wú)色油狀液體.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.60-7.48(m，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.24(t，J = 7.6 Hz，1H)，7.06(d，J =7.6 Hz，1H)，2.35(s，3H).EI-MS(m/ z): 192(M＋).

1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙炔(3d)[10]:白色固體.mp 70-71°C.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.54-7.49(m，2H)，7.43(d，J = 8.1 Hz，2 H)，7.37-7.30 (m，3 H)，7.14(d，J = 8.1 Hz，2 H)，2.36(s，3 H).EI-MS(m/ z):192(M＋).

1-苯基-2-(鄰甲氧基苯基)乙炔(3e)[22]:黃色油狀液體.1HNMR(400 MHz;CDCl3，ppm)δ:7.60-7.57 (m，2H)，7.53(dd，J = 7.6，1.8，Hz，1H)，7.38-7.30 (m，4H)，6.96(td，J = 7.5，1.0 Hz，1H)，6.93-6.91 (m，1H)，3.94(s，3H).EI-MS(m/ z):208(M＋).

1-苯基-2-(鄰甲氧基苯基)乙炔(3f)[22]:黃色油狀液體.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.54-7.57 (m，2H)，7.35-7.37 (m，1H)，7.25- 7.29 (m，3H)，7.15(d，J =8.0 Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.90-6.92(m，1H)，3.84(s，1H);EI-MS(m/ z):208(M＋).

1-苯基-2-(對(duì)甲氧基苯基)乙炔(3g)[22]:白色固體.mp 59-60oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ: 7.53-7.45(m，4 H)，7.37-7.26(m，3 H)，6.88(d，J = 9.0 Hz，2 H)，3.82(s，3 H).EI-MS(m/ z):208(M＋).

1-苯基-2-(對(duì)氯苯基)乙炔(3h)[10]:白色固體.mp 83-84oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.54-7.51(m，2H)，7.47-7.45(d，J = 8.4 Hz，2 H)，7.37-7.31(m，5 H).EI-MS(m/ z):212(M＋).

1-苯基-2-(對(duì)氟苯基)乙炔(3i)[10]:淡黃色固體.mp 109-110oC.1H NMR (400MHz，CDCl3，ppm)δ: 7.60-7.45( m，4H)，7.40-7.32 ( m，3H)，7.08-7.00 (m，2H).EI-MS(m/ z):196(M＋).

1-苯基-2-(對(duì)三氟甲基苯基)乙炔(3j)[22]:白色固體.mp 125-127oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm) δ:7.61-7.64 (m，4 H)，7.55-7.59 (m，2 H)，7.36-7.39(m，3 H).EI-MS(m/ z):246(M＋).

1-苯基-2-(對(duì)三甲硅基苯基)乙炔(3k)[22]:白色固體.mp 119-121oC.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm) δ:7.57-7.53(m，6H)，7.38-7.35(m，3 H)，7.14(d，J =8.1 Hz，2 H)，2.36 (s，3 H);EI-MS (m/ z):250 (M＋).

1-(1-萘基)-2-苯基乙炔(3l)[22]:無(wú)色油狀液體.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:8.45(d，J = 7.5 Hz，1 H)，7.85(t，J =8.1 Hz，2 H)，7.77(dd，J =7.2 Hz，1.2 Hz，1 H)，7.67-7.63(m，2 H)，7.60(dt，J = 6.9 Hz，1.5 Hz，1 H)，7.53(dt，J = 6.9 Hz，1.5 Hz，1 H)，7.45(dd，J = 8.4 Hz，7.2 Hz，1 H)，7.43-7.35 (m，3 H);EI-MS(m/ z):228(M＋).

1-苯基辛炔(3m)[10]:無(wú)色油狀液體.1H NMR (400MHz，CDCl3，ppm)δ:7.41-7.35 (m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，2.40(t，J = 7.04 Hz，2H)，1.66-1.52 (m，2H)，1.50-1.38 (m，2H)，1.38-1.26 (m，4H)，0.91(t，J =6.53 Hz，3H).EI-MS(m/ z):186(M＋).

2　結(jié)果與討論

在實(shí)驗(yàn)中，以苯乙炔基溴1(1.0mmol)和苯基溴化鎂2a(1.3mmol)作為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系(Scheme 1).當(dāng)反應(yīng)體系中不添加金屬鈀和配體時(shí)，苯乙炔基溴化物

(1)與苯基溴化鎂(2a)在室溫不能發(fā)生反應(yīng)得到目標(biāo)物1，2-二苯基乙炔(3a)(表1，編號(hào)1).當(dāng)在反應(yīng)中加入Pd(OAc)2(1.0 mol%)為催化劑時(shí)，1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率為58% (表1，編號(hào)2).令人高興的是在反應(yīng)體系中加入PPh3(2.0 mol%)配體時(shí)，1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率可達(dá)65% (表

1，編號(hào)2).為了進(jìn)一步研究該催化體系，我們對(duì)反應(yīng)的其它條件進(jìn)行了考察.

2.1 金屬鈀對(duì)反應(yīng)的影響

首先以PPh3(2.0 mol%)為配體對(duì)不同的鈀金屬進(jìn)行篩選，結(jié)果表明，PdCl2，(2，2’-Bipyridine)Dichloropalladium(II)，Dichloro(1，5-cyclooctadiene) Palladium (II)，Bicyclo[2，2，1]-heta-2，5-dienedichloroPalladium (II)和Tris(dibenzylideneacetone)di- Palladium(0)對(duì)該反應(yīng)均有催化效果(表1，編號(hào)4-8).但從反應(yīng)結(jié)果來(lái)看，Pd(OAc)2/ PPh3體系的催化效果最好，目標(biāo)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率可達(dá)65% (表1，編號(hào)3).因此，Pd(OAc)2為最佳金屬.

2.2 膦配體對(duì)反應(yīng)的影響

為了考察配體的空間效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響，對(duì)不同的膦配體進(jìn)行了篩選(表1，編號(hào)9-12).結(jié)果表明，雖然當(dāng)使用(p-CH3Ph)3P作為配體時(shí)，目標(biāo)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率可達(dá)67%(表1，編號(hào)9)，相比于PPh3并沒(méi)有顯著提高目標(biāo)物轉(zhuǎn)化率.因此從經(jīng)濟(jì)成本方面考慮，PPh3配體為最佳配體.

2.3 金屬與配體的摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

為了進(jìn)一步的提高該偶聯(lián)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，以Pd (OAc)2/ Ph3P為催化體系，考察了金屬與配體的摩爾比，結(jié)果表明，當(dāng)Pd(OAc)2/ Ph3P的摩爾比為1.0/ 3.0時(shí)，偶聯(lián)產(chǎn)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率可達(dá)73%(表2，編號(hào)3).而當(dāng)Pd(OAc)2/ Ph3P的摩爾比為1.0/1.0時(shí)，產(chǎn)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率則下降為59% (表2，編號(hào)2).因此，Pd (OAc)2/ Ph3P的最佳摩爾比為1.0/3.0.

2.4 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

以Pd(OAc)2(1.0 mol%) / Ph3P(3.0 mol%)為催化體系，對(duì)反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了考察，結(jié)果表明在四氫呋喃(THF)中偶聯(lián)產(chǎn)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率可達(dá)73% (表2，編號(hào)3)，其反應(yīng)效果優(yōu)于在甲苯(58%)、正己烷(61%)、二氯甲烷(56%)和乙醚(56%)中的反應(yīng)效果(表2，編號(hào)4-7).因此，在接下來(lái)的研究中，以四氫呋喃為溶劑考察催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響.

2.5 催化劑的用量對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)中，以Pd(OAc)2/ Ph3P(1.0/3.0)為催化劑，THF為溶劑，考察了催化劑的量對(duì)反應(yīng)的影響.結(jié)果表明，當(dāng)催化劑用量為3 mmol% Pd ( OAc)2/9 mmol% Ph3P時(shí)，偶聯(lián)產(chǎn)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率可達(dá)81% (表2，編號(hào)9)，而繼續(xù)增加催化劑用量，偶聯(lián)產(chǎn)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率下降為78% (表2，編號(hào)9).然而當(dāng)增加苯基溴化鎂(2a)的用量時(shí)，偶聯(lián)產(chǎn)物1，2-二苯基乙炔(3a)的核磁轉(zhuǎn)化率則下降為70%(表2，編號(hào)9).因此，該偶聯(lián)反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件是:3 mmol% Pd ( OAc)2/9 mmol% Ph3P，1.0 mmol 1，1.3 mmol 2a，THF為溶劑(表2，編號(hào)9).

表1　金屬鈀和配體對(duì)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響aTable 1 Effect of the palladium source and ligand on the cross-coupling reaction.a

表2　Pd(OAc)2/ Ph3P的摩爾比和反應(yīng)溶劑對(duì)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響aTable 2 Efffect of the solvent and the molar ratio of Pd(OAc)2/ Ph3P on the cross-coupling reaction.a

2.6 最優(yōu)條件下底物的拓展

在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，我們對(duì)該反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了考察，研究了不同的Grignard試劑與苯乙炔基溴的偶聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表3所示.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在室溫，THF為溶劑，以3 mmol% Pd ( OAc)2/9 mmol% Ph3P為催化體系催化苯乙炔基溴(1)與一系列的芳基及烷基Grignard試劑2(a-m)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)可以順利的得到目標(biāo)產(chǎn)物1，2-二取代乙炔3(a-m)，其分離收率為52-80%(表3，編號(hào)1-13).從表3中可以看出，即使是有空間位阻的Grignard試劑也可以順利的以中等收率得到相應(yīng)的目標(biāo)物3(b，e，l)(表3，編號(hào)2，5，12).而且可以看出該偶聯(lián)反應(yīng)不受芳基Grignard試劑中芳環(huán)上的取代基電子效應(yīng)的影響，無(wú)論是推電子基團(tuán)(Me，OMe)(表3，編號(hào)2-7)還是吸電子基團(tuán)(F，Cl，CF3)(表3，編號(hào)8-10)都可順利的進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(表3，3a-3j).值得注意的是，該偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)烷基Grignard試劑也有效，可得到中等收率的目標(biāo)物3m(表3，編號(hào)13).

表3　Pd(OAc)2/ Ph3P催化炔基溴與Grignard試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)aTable 3 Pd(OAc)2/ Ph3P-catalyzed cross-coupling reaction of alkynylbromide with Grignard reagent.a

a1.0mmol 1a，1.3mmol 2a，2mL THF.b分率產(chǎn)率.

2.7 可能的反應(yīng)機(jī)理

在金屬鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)上，我們對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物3的形成提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，如圖1所示(Figure 1).首先，Pd(OAc)2配合物(4)與格氏試劑發(fā)生金屬交換得到化合物(5)，化合物(5)經(jīng)還原消除得到Pd(0)絡(luò)合物(6)，Pd(0)絡(luò)合物(6)與苯乙炔基溴(1)發(fā)生氧化加成生成有機(jī)鈀(II)中間體(7)，然后，芳基溴化鎂與中間體(7)發(fā)生金屬交換生成芳基炔基鈀(II)中間體(8)和MgBr2，最后，中間體(8)發(fā)生消除得到目標(biāo)產(chǎn)物3，并再生Pd(0)實(shí)現(xiàn)下一催化循環(huán).

3　結(jié)論

本文發(fā)展了一類金屬鈀催化炔基溴與Grignard試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法對(duì)于合成1，2-二取代乙炔化合物簡(jiǎn)單而有效.在室溫，THF為溶劑，Pd(OAc)2(3 mol %) /9 mol% Ph3P能順利的催化Grignard試劑與炔基溴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，并以中等至較好的分離收率(52-80%)得到相應(yīng)的1，2-二取代乙炔類化合物，并且該反應(yīng)對(duì)芳基Grignard試劑上的各種官能團(tuán)都有很好的兼容性.值得注意的是，該催化體系中不需要其它共催化劑.而對(duì)于1，2-二取代乙炔化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用正處于研究中.

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(責(zé)任編輯：李建忠，付強(qiáng)，張陽(yáng)，羅敏；英文編輯：周序林，鄭玉才)

Synthesis of 1，2-disubstituted alkynes via Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of alkynyl bromide with Grignard reagent

DING Yong，LI Qing-han，ZHAO Zhi-gang，YANG Xue-jun
(School of Chemistry and Environmental Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Abstract:Alkynes are important structural motifs utilized in organic synthesis，pharmaceutical chemistry，and material science.In the present study，the cross-coupling reaction of alkynyl bromide(1 mmol)with Grignard reagent(1.3 mmol)mediated by Pd(OAc)2(3 mol%)and Ph3P(9 mol%)in THF could provide 1，2-disubstituted acetylenes in moderate to good yield at room temperature.This reaction system has good catalytic activity for aryl Grignard reagents with variety of functional groups and alkyl Grignard reagents，and for the alpha naphthyl Grignard reagent also has good catalytic activity.The reaction system is simple and of high catalytic efficiency，especially，no other co-catalysts are needed.Based on established palladium chemistry，a mechanism to account for the formation of products is proposed.

Key words:1，2-disubstituted acetylene;palladium;alkynyl bromide;Grignard reagent;cross-coupling

中圖分類號(hào)：O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：2095-4271(2016)02-00176-07

doi:10.11920/ xnmdzk.2016.02.009

收稿日期：2015-12-11

通信作者：李清寒(1971-)，男，漢族，四川中江人，副教授，博士后，碩士生導(dǎo)師，研究方向:生物有機(jī)、金屬有機(jī)和不對(duì)稱合成.E-mail:lqhchem@163.com.

基金項(xiàng)目：四川省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2015NZ0033);西南民族大學(xué)研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目(XS2015SZ058)