新型吲哚席夫堿類(lèi)化合物的合成及其抗菌活性研究

陳佰靈，趙志剛，劉興利，石治川，鄭禮婷(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

新型吲哚席夫堿類(lèi)化合物的合成及其抗菌活性研究

陳佰靈，趙志剛，劉興利，石治川，鄭禮婷
(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

摘 要：以吲哚-3-甲酸甲酯為原料，通過(guò)偶聯(lián)、肼解、消除等反應(yīng)，合成了一系列具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的吲哚席夫堿衍生物，以期為新藥篩選提供先導(dǎo)化合物.其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR，ESI-MS，IR及元素分析所證實(shí).初步抗菌活性測(cè)定結(jié)果表明：化合物5e對(duì)枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌具有較強(qiáng)的抑菌效果；化合物5f對(duì)大腸桿菌的抑菌效果優(yōu)于阿莫西林，對(duì)綠膿桿菌表現(xiàn)出與對(duì)照品阿莫西林相當(dāng)?shù)囊志Ч?

關(guān)鍵詞：吲哚；席夫堿；抗菌活性

雜環(huán)化合物是眾所周知藥效廣泛的醫(yī)藥中間體，其獨(dú)特結(jié)構(gòu)為藥物發(fā)展提供了新的方向[1].吲哚及其衍生物是重要的稠環(huán)雜環(huán)化合物，因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和潛在的藥物生理活性、相對(duì)較低的毒性、高效的生物相容性，在雜環(huán)化學(xué)中占有重要的地位[2].吲哚衍生物在醫(yī)藥方面可以合成解熱鎮(zhèn)痛劑、血管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、抗腫瘤藥等[3-4];在農(nóng)藥方面，可作為高效植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、殺菌劑等[5-8].近年來(lái)，醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成正趨向于選擇雜環(huán)化合物以適應(yīng)生物進(jìn)化對(duì)新型農(nóng)藥和醫(yī)藥的需求.故而在雜環(huán)化學(xué)中占有重要地位的吲哚類(lèi)化合物具有值得進(jìn)一步深入研究和開(kāi)發(fā)的價(jià)值.席夫堿的基本結(jié)構(gòu)中含有亞胺(-N = CH-)基團(tuán)，可通過(guò)伯氨與活潑羰基縮合反應(yīng)得到.由于其特殊的生理活性和良好的配位能力，在醫(yī)藥領(lǐng)域越來(lái)越有重要的應(yīng)用如抗腫瘤、抗病毒、抗細(xì)菌、抗真菌、抗瘧疾、抗細(xì)胞增殖等[9-13]，具有潛在的藥用價(jià)值.

將具有不同生物活性的官能團(tuán)在同一分子中聚集，實(shí)現(xiàn)活性的疊加，是開(kāi)發(fā)新的具有高效，廣譜活性的新化合物的有效方法.本課題組已經(jīng)合成了一系列根據(jù)活性疊加原理設(shè)計(jì)的高效廣譜活性的新化合物[14-16].因此本文以吲哚-3-甲酸甲酯為原料，通過(guò)偶聯(lián)、肼解、消除等反應(yīng)，合成了具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的雙席夫堿吲哚化合物(5a-5l，Scheme 1).并測(cè)試了這些化合物對(duì)四種致病菌株(枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌)的抑菌活性.

路線圖1　目標(biāo)化合物5a-5l合成Scheme 1 Synthesis protocol of 5a-5l

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Agilent-NMR-vnmrs400MHz型核磁共振儀(TMS作內(nèi)標(biāo)，DMSO-d6作溶劑);WRS-1B型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);FINNIGAN-LCQ ADVANTAGE MAX型質(zhì)譜儀;PERKIN-ELMER1700型紅外光譜儀(KBr壓片); VarioMICRO自動(dòng)元素分析儀;銳品ECA-9272型電熱恒溫培養(yǎng)箱;東聯(lián)DL-CJ-1N型垂直層流潔凈工作臺(tái);三申YX280A型手提式高壓蒸汽滅菌鍋;友聯(lián)HY-2A型數(shù)顯調(diào)速多用振蕩器.供試菌種枯草芽孢桿菌(ATCC 6633)、金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)、大腸桿菌(ATCC 35218)及綠膿桿菌(ATCC 27853);其余所用試劑均為分析純.

1.2 合成

(1)中間體3的合成

在反應(yīng)管中加入1.75 g(10 mmol)吲哚-3-甲酸甲酯1，0.4 mL(0.45 mmol)1，2-二溴乙烷2，0.94g(6.8 mmol)K2CO3和10 mL無(wú)水DMF，在室溫下攪拌反應(yīng)24 h(TLC監(jiān)測(cè))，反應(yīng)完全后，通過(guò)柱層析得到中間體3.白色固體，產(chǎn)率65%，m.p.179-180°C;1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:8.19-8.17(m，2H，ArH)，7.38 (s，2H，Indole-CH)，7.31-7.23(m，6H，ArH)，4.54(s，4H，CH2CH2)，3.85(s，6H，COOCH3);IR(KBr):2945，1694，1380，1177，1080，750 cm-1;ESI-MS m/ z(%): 399([M＋Na]＋，100).Ana1.Calcd for C22H20N2O4: C，70.20; H，5.36; N，7.44% .Found: C，70.21; H，5.38;N，7.47%.

(2)中間體4的合成

在反應(yīng)瓶中將0.376 g(1 mmol)中間體3溶于5mL水合肼(80%)中，在60°C反應(yīng)20 h(TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到中間體4.白色固體，產(chǎn)率97%，m.p.249-250° C;1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 11.35 ( s，2H，CONH)，8.27-8.20 (m，4H，Indole-H)，8.17 (s，2H，CONH)，7.38(s，2H，Indole-CH)，7.30-7.21(m，6H，ArH)，4.53(s，4H，CH2CH2)，1.60(s，4H，NH2);IR (KBr):3347，1690，1623，750 cm-1;ESI-MS m/ z(%): 377([M＋H]＋，100).Ana1.Calcd for C20H20N6O2:C，63.82;H，5.36;N，22.33%.Found:C，63.80;H，5.37; N，22.31%.

(3)目標(biāo)化合物5的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入0.376 g(1 mmol)中間體4，2mmol芳香醛，5 mL無(wú)水DMF，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4左右，于90°C下攪拌反應(yīng)8 h(TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程)，反應(yīng)完全后冷卻有固體析出，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶得5a-5l.

5a:棕色固體，產(chǎn)率85%，m.p.249-250°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.35(s，2H，CONH)，8.27-8.20(m，4H，Indole-H)，8.17(s，2H，ArCH = N)，7.87(d，2H，J = 7.2 Hz，ArH)，7.58(d，J = 8.0 Hz，2H，Indole-H)，7.30-7.23(m，4H，Indole-H)，6.89(d，2H，J =7.6 Hz，ArH)，6.69(d，2H，J =7.2 Hz，ArH)，4.81(s，4H，CH2CH2);IR(KBr):3206，1635，1606，1533，834cm-1;ESI-MS m/ z(%):532.9([M＋H]＋，100).Ana1.Calcd for C30H24N6O4:C，67.66;H，4.54; N，15.78%.Found:C，66.77;H，4.52;N，15.75%.

5b:淡黃色固體，產(chǎn)率76%，m.p.300-301°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.17(s，2H，CONH)，8.20-8.11(m，4H，Indole-H)，8.09(s，2H，ArCH = N)，7.62-7.56(m，2H，Indole-H)，7.49(d，4H，J =8.8 Hz，ArH)，7.22-7.15(m，4H，Indole-H)，6.98(d，2H，J = 8.4 Hz，ArH)，4.75(s，4H，CH2CH2)，3.79(s，6H，Ar-OCH3);IR (KBr):3442，1638，1606，1513，834cm-1; ESI-MS m/ z(%):1247.1([2M＋Na]＋，100).Ana1.Calcd for C36H32N6O4:C，70.57;H，5.26;N，13.72%.Found:C，70.55;H，5.29;N，13.69%.

5c:棕色固體，產(chǎn)率79%，m.p.286-287°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.42(s，2H，CONH)，8.46-7.95(m，8H，ArH and ArCH = N)，7.48(brs，4H，ArH)，7.19(brs，6H，ArH and Indole-H)，6.91(d，2H，J = 7.2 Hz，Indole-H)，4.75 ( s，4H，CH2CH2); IR (KBr):3161，1640，1605，1526，1182，782，747cm-1; ESI-MS m/ z (%):588.9 ([ M＋H]＋，100).Ana1.Calcd for C34H26F2N6O4: C，69.38; H，4.45; N，14.28%.Found:C，69.40;H，4.43;N，14.30%.

5d:淡黃色固體，產(chǎn)率65%，m.p.274-275℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.85 ( s，2H，OH)，11.62(s，2H，CONH)，8.46(s，2H，ArCH = N)，8.20-8.18(m，2H，Indole-H)，8.05(s，2H，Indole-H)，7.97-7.94(m，2H，ArH and Indole-H)，7.50-7.43(m，4H，ArH)，7.21-7.14 (m，4H，ArH and Indole-H)，6.93-6.88 ( m，4H，ArH and Indole-H )，4.72 ( s，4H，CH2CH2);IR ( KBr):3432，3016，1636，1602，1530，1165，746cm-1; ESI-MS m/ z (%): 1190.9 ([ 2M＋Na]＋，100).Ana1.Calcd for C34H28N6O4:C，69.85;H，4.83; N，14.38% .Found: C，69.88; H，4.80; N，14.33%.

5e:棕色固體，產(chǎn)率78%，m.p.332-333°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.35(s，2H，CONH)，8.20(s，2H，ArCH = N)，8.04-7.95(m，4H，Indole-H)，7.63-7.47(m，10H，ArH and Indole-H)，7.19(d，2H，J =6.8 Hz，ArH)，4.75(s，4H，CH2CH2);IR(KBr): 3161，1636，1600，1521，1089，841.ESI-MS m/ z(%): 642.9([ M＋Na＋]＋，100) .Ana1.Calcd for C34H26Cl2N6O2: C，65.71; H，4.22; N，13.52% .Found: C，65.66;H，4.26;N，13.50%.

5f:白色固體，產(chǎn)率80%，m.p.340-341°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.29(s，2H，CONH)，8.20(s，2H，ArCH = N)，8.04 (d，4H，J = 6.4 Hz，ArH)，7.82-7.68(m，2H，Indole-H)，7.49(d，4H，J = 6.8 Hz，ArH)，7.24-7.11(m，8H，Indole-H)，4.76(s，4H，CH2CH2); IR ( KBr): 3159，1644，1605，1550，1165，841.ESI-MS m/ z (%):588.9 ([ M＋Na＋]＋，100).Ana1.Calcd for C34H26F2N6O2: C，69.38; H，4.45; N，14.28% .Found: C，69.33; H，4.44; N，14.30%.

5g:黃色固體，產(chǎn)率73%，m.p.265-266°C;1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.62(s，2H，CONH)，8.39-8.21(m，8H，ArH and Indole-H)，8.11(s，2H，ArCH = N)，7.96-7.82(m，4H，Indole-H)，7.61-7.56 (m，2H，Indole-H)，7.38-7.21(m，4H，ArH)，4.86(s，4H，CH2CH2); IR ( KBr): 3436，1638，1605，1552，1515，1338，840.ESI-MS m/ z (%):1307.1 ([2M＋Na＋]＋，100).Ana1.Calcd for C34H26N8O6:C，63.55; H，4.08; N，17.44% .Found: C，63.53; H，4.10; N，17.44%.

5h:白色固體，產(chǎn)率60%，m.p.283-284°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.56(s，2H，CONH)，8.88(s，2H，ArCH = N)，8.63-8.59(m，4H，Indole-H)，8.21-8.19(m，2H，ArH)，7.50-7.48(m，4H，ArH and Indole-H)，7.42-7.40 ( m，4H，ArH and Indole-H)，7.20-7.16(m，4H，ArH and Indole-H)，4.75(s，4H，CH2CH2);IR ( KBr):3170，1634，1607，1526，1049，746.ESI-MS m/ z (%):643.1 ([M＋Na＋]＋，100).Ana1.Calcd for C34H26Cl2N6O2:C，65.71;H，4.22;N，13.52%.Found:C，65.68;H，4.25;N，13.50%.

5i:白色固體，產(chǎn)率82%，m.p.285-286°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.57(s，2H，CONH)，8.58(s，2H，ArCH = N)，8.20-7.91(m，4H，ArH and Indole-H)，7.66(d，2H，J = 6.4 Hz，ArH)，7.49-7.33 (m，8H，ArH and Indole-H)，7.19-7.17(m，4H，ArH and Indole-H)，4.75 ( s，4H，CH2CH2); IR ( KBr): 3178，1635，1604，1526，1056，750.ESI-MS m/ z(%): 1442.7([2M＋Na＋]＋，100).Ana1.Calcd for C34H26Br2N6O2:C，57.48; H，3.69; N，11.83% .Found: C，57.44;H，3.72;N，11.85%.

5j:淡黃色固體，產(chǎn)率80%，m.p.311-312°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:11.36(s，2H，CONH)，8.20(s，2H，ArCH = N)，8.05-7.92(m，4H，Indole-H)，7.62-7.49 ( m，10H，ArH and Indole-H)，7.20-7.17 (m，4H，ArH)，4.75 ( s，4H，CH2CH2); IR ( KBr): 3154，1640，1601，1555，1110，839.ESI-MS m/ z(%): 733.0([ M＋Na＋]＋，100) .Ana1.Calcd for C34H26Br2N6O2:C，57.48; H，3.69; N，11.83% .Found: C，57.50;H，3.70;N，11.85%.

5k:黑色固體，產(chǎn)率65%，m.p.310-311°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:10.98(s，2H，CONH)， 8.18(s，2H，ArCH = N)，8.00-7.48(m，5H，Indole-H)，7.23-7.04(m，5H，Indole-H)，4.73(s，4H，CH2CH2)，4.73(s，4H，H-2 H-5，F(xiàn)c)，4.31(s，4H，H-3 H-4，F(xiàn)c)，4.20(s，10H，F(xiàn)c-unsubst ring);IR(KBr):3406，1602，1601，1540，1100，1008.ESI-MS m/ z(%):769.9([M ＋H＋]＋，100) .Ana1.Calcd for C42H36Fe2N6O2:C，65.64;H，4.72;N，10.94%.Found:C，65.66;H，4.75; N，10.90%.

5l:棕色固體，產(chǎn)率74%，m.p.259-260°C;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:13.75 ( s，2H，NH)，12.81(s，2H，CONH)，8.29(s，2H，ArCH = N)，7.98-7.95( m，4H，Indole-H)，7.68 ( d，2H，J = 9.6 Hz，ArH)，7.49(d，2H，J = 8.8 Hz，ArH)，7.35(s，2H，indole-H)，7.18(d，4H，J = 2.4 Hz，Indole-H)，4.77(s，4H，CH2CH2);IR(KBr):3046，1657，1612，1565.ESIMS m/ z(%):555.1([M＋Na＋]＋，100).Ana1.Calcd for C28H24N10O2: C，63.15; H，4.54; N，26.30%.Found:C，63.20;H，4.55;N，26.33%.

1.3 抗菌活性測(cè)試

化合物5a-5l的體外抗菌活性測(cè)試使用革蘭氏陽(yáng)性菌(枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌)與革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、綠膿桿菌)，以阿莫西林作為陽(yáng)性對(duì)照，DMSO為陰性對(duì)照.采用二倍稀釋法與紙片擴(kuò)散法進(jìn)行抗菌活性篩選，每個(gè)測(cè)試重復(fù)三次.同時(shí)分別計(jì)算IC50與MIC值.

1.3.1 IC50值

用2 mL容量瓶，對(duì)目標(biāo)物和阿莫西林與環(huán)丙沙星分別選取無(wú)菌DMSO溶解定容，得到濃度為640μg/ mL的母液.取無(wú)菌試管將母液依次稀釋為640，320，160，80，40，20，10，5 μg/ mL，0 μg/ mL作為空白對(duì)照.將活化后的細(xì)菌接種在培養(yǎng)基中，菌液濃度配成0.5麥?zhǔn)媳葷針?biāo)準(zhǔn)，約含1-2×108CFU/ mL，用MH肉湯將菌液進(jìn)行1:100稀釋后，用無(wú)菌棉沾取菌液在營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板表面均勻涂抹3次，室溫干燥10 min，將含有400 μL各梯度濃度藥液的無(wú)菌干燥濾紙片(直徑6 mm)，貼放于培養(yǎng)基平板表面.37℃恒溫孵化18 h后得到抑菌圈直徑，測(cè)量并計(jì)算IC50值.

1.3.2 MIC值

將活化后的細(xì)菌接種在培養(yǎng)基中，菌液濃度配成0.5麥?zhǔn)媳葷針?biāo)準(zhǔn)，用MH肉湯將菌液進(jìn)行1:100稀釋后備用.用2 mL容量瓶，對(duì)目標(biāo)物和阿莫西林分別選取無(wú)菌DMSO溶解定容，得到的母液濃度為:1280 μg/ mL.采用二倍稀釋法將依次稀釋至濃度為256，128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25 μg/ mL，0 μg/ mL作為空白對(duì)照.將1 mL配制好菌液加入各梯度濃度藥物原液，37°C恒溫孵化18 h后，觀察結(jié)果并記錄MIC值.

2　結(jié)果與討論

2.1 抗菌活性

表1為化合物5a-5l的抗菌活性數(shù)據(jù).部分測(cè)試的化合物對(duì)枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌具有不同程度的抗菌活性.其中，對(duì)于枯草芽孢桿菌，5e最佳，其抑菌效果超過(guò)對(duì)照品阿莫西林;對(duì)于金黃色葡萄球菌，化合物5c，5e和5f都顯示出抑制效果，5e的效果優(yōu)于5c與5f;對(duì)于大腸桿菌，化合物5c、5e和5f都顯示出抑制效果，其中5f明顯優(yōu)于其他化合物和對(duì)照品阿莫西林;對(duì)于綠膿桿菌，化合物5a、5c和5f都顯示出抑菌效果，其中5f抑菌效果與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥物阿莫西林相當(dāng).該系列化合物其他方面的活性效果及化合物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系正在進(jìn)一步研究中.

表1　目標(biāo)化合物5a～5l的抗菌活性Table 1 Antibacterial activities of target compounds 5a～5l

3　結(jié)論

以吲哚-3-甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)偶聯(lián)、肼解、消除等反應(yīng)，快速合成了一種結(jié)構(gòu)新穎的吲哚席夫堿類(lèi)衍生物，產(chǎn)率在60%～85%之間.抗菌活性測(cè)試結(jié)果表明:部分目標(biāo)化合物具有良好的抗菌活性，其中氟取代化合物顯示出比其它取代基更優(yōu)良的生物活性，化合物5e和5f的抗菌效果甚至優(yōu)于對(duì)照片阿莫西林的抗菌活性，這對(duì)新藥的研發(fā)提供了進(jìn)一步的研究依據(jù).

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(責(zé)任編輯：李建忠，付強(qiáng)，張陽(yáng)，羅敏；英文編輯：周序林，鄭玉才)

Synthesis and antibacterial activities of novel indole Schiff base derivatives

CHEN Bai-ling，ZHAO Zhi-gang，LIU Xing-li，SHI Zhi-chuan，ZHENG Li-ting
(School of Chemistry and Environmental Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Abstract:A series of novel indole Schiff base derivatives were synthesized through coupling，hydrazine，and elimination reaction by using methyl indole-3-carboxylate as starting material.Their structures were elucidated by1H NMR，ESI-MS spectra，IR and elemental analyses.The antibacterial activities of compounds were tested against two kinds of bacteria.The preliminary results indicated that compound 5e had potent inhibition activity against B.subtilis and S.aureus;Compound 5f showed higher antibacterial activity against E.coli and similar effect against P.aeruginosa than the standard reference drug(amoxicillin)，respectively.Key words:indole;Schiff base;antibacterial activity

中圖分類(lèi)號(hào)：O621.3；R9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：2095-4271(2016)02-0170-06

doi:10.11920/ xnmdzk.2016.02.008

收稿日期：2015-12-23

通信作者：劉興利(1966 - )，女，漢族，四川都江堰人，教授，研究方向:藥物合成.E-mail:liuxingli2000@ swun.cn.

基金項(xiàng)目：四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2012JY0028);西南民族大學(xué)研究生創(chuàng)新型科研項(xiàng)目(CX2014SZ44)