新生兒乙型肝炎病毒母嬰傳播早期干預研究

劉桂芬　焦春秀上海市松江區(qū)婦幼保健院新生兒科，上?！?01620

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新生兒乙型肝炎病毒母嬰傳播早期干預研究

劉桂芬焦春秀
上海市松江區(qū)婦幼保健院新生兒科，上海201620

[摘要]目的對新生兒乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母嬰傳播的早期干預療效評價，分析分娩方式及喂養(yǎng)方式對HBV母嬰傳播的影響。方法選擇2013年1月～2015年5月我院攜帶HBV孕婦所生的796例足月新生兒，出生時檢測新生兒血清乙肝表面抗原（HBsAg），將HBsAg陽性的91例新生兒使用隨機數(shù)字表隨機分為治療組和對照組。所有新生兒在出生12 h內進行肌肉注射乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HBVac）10 μg及乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）200 U；治療組新生兒14 d時再次肌肉注射HBIG 200 U，對照組則不再注射HBIG。3個月檢測血清乙肝病毒標志物，并進行統(tǒng)計學分析。結果各組嬰兒3個月齡時HBV感染率均明顯下降；3個月齡時治療組與對照組HBV感染率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。陰道分娩的新生兒出生時HBV感染率明顯高于剖宮產(chǎn)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但3個月齡時HBV感染率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。母乳喂養(yǎng)組與人工喂養(yǎng)組新生兒3個月齡時HBV感染率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論攜帶乙肝病毒的孕婦所生的新生兒，在出生后12 h內肌注HBVac 10 μg聯(lián)合HBIG 200 U可以明顯降低HBV感染率；經(jīng)免疫預防后，陰道分娩的新生兒HBV感染率與剖宮產(chǎn)無明顯差異；喂養(yǎng)方式與HBV母嬰傳播無明顯相關性；出生14 d追加肌肉注射HBIG 200 U并不能進一步降低HBV母嬰傳播率。

[關鍵詞]乙型肝炎病毒；乙肝免疫球蛋白；母嬰傳播；早期干預

乙型肝炎病毒在我國人群中感染率很高[1]，慢性乙型肝炎及其相關疾病嚴重危害我國居民健康[2]。乙肝表面抗原（HBsAg）陽性持續(xù)6個月以上診斷為慢性HBV感染，肝功能正常的慢性HBV感染者稱為慢性HBV攜帶者（又稱HBV攜帶者）；有一部分HBV攜帶者病情進展后肝功能異常，發(fā)展為慢性乙型肝炎，最終導致肝硬化。新生兒圍產(chǎn)期HBV感染大部分將成為慢性感染[3]，也就是說母嬰傳播是形成慢性HBV感染者的重要原因，故圍生期預防是控制慢性HBV感染的關鍵，而對新生兒進行主被動聯(lián)合免疫可以降低85%～95%乙型肝炎病毒母嬰傳播的發(fā)生[4]。

1　資料與方法

1.1一般資料

2013年1月～2015年5月在松江區(qū)婦幼保健醫(yī)院分娩的產(chǎn)婦25342例，選擇其中的攜帶HBV孕婦796例及其所生新生兒作為研究對象。796例新生兒中男398例，女398例。將796例新生兒按照采用的分娩方式分為陰道分娩組334例和剖宮產(chǎn)組462例，兩組患者性別、出生體重、胎齡及Apgar評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；根據(jù)喂養(yǎng)方式分為母乳喂養(yǎng)組（包括混合喂養(yǎng)）370例和人工喂養(yǎng)組426例，兩組患者性別、出生體重、胎齡及Apgar評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。出生后即刻檢測血清HBsAg，將HBsAg陽性的91例新生兒使用隨機數(shù)字表隨機分為治療組46例和對照組45例。兩組新生兒的性別、出生體重、胎齡及Apgar評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標準

孕婦年齡為22～36歲，月經(jīng)規(guī)律，無其他感染性疾病，分娩時孕周為37～42周，且孕期未注射過乙肝免疫球蛋白；新生兒均為健康足月兒。

1.3排除標準

孕期有其他感染性疾病的孕婦，如：丙型肝炎感染、肺結核、梅毒等；早產(chǎn)、低出生體重、過期產(chǎn)、出生時窒息、嚴重呼吸困難及嚴重畸形的新生兒。

1.4方法

①所有新生兒出生后12 h內肌肉注射重組酵母HBVac10 μg（大連漢信生物制藥有限公司生產(chǎn)），同時在另一部位肌肉注射HBIG 200 U（華蘭生物股份有限公司生產(chǎn)）。②治療組新生兒在出生14 d時再次肌肉注射HBIG 200 U，對照組則不再注射HBIG。

1.5觀察指標

在孕婦建卡產(chǎn)檢時或分娩前、新生兒出生時及嬰兒3個月齡時采集血清標本檢測乙型肝炎病毒血清學標志物（HBVM）。血清HBVM包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc。檢測方法采用電化學發(fā)光法，試劑盒由羅氏公司提供。HBsAg陽性考慮為乙肝病毒感染。

1.6統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析使用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用Pearson Chi-Square，按α=0.05水準，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1出生時HBsAg陽性的嬰兒3個月齡時HBV感染率比較

新生兒出生時91例感染乙肝病毒，隨機分為治療組和對照組兩組，其中治療組46例嬰兒在出生后14 d再次肌肉注射HBIG 200 U；在3個月齡時復查HBVM時，有13例（28.3%）HBsAg陽性，提示仍存在乙肝病毒感染。對照組45例在3個月齡時復查時，有14例（31.1%）HBsAg陽性，提示仍存在乙肝病毒感染。經(jīng)四格表資料的χ2檢驗，兩組3個月齡時乙肝病毒感染率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.089，P＞0.05），提示出生14 d追加HBIG 200 U肌肉注射并不能進一步降低HBV感染率。見表1。

表1　兩組嬰兒3個月齡感染率比較[n（%）]

2.2不同分娩方式的嬰兒乙肝病毒感染率比較

796例新生兒中陰道分娩組334例、剖宮產(chǎn)組462例。在陰道分娩組334例新生兒中，出生時乙肝病毒感染52例（15.6%）；剖宮產(chǎn)組462例新生兒中，出生時乙肝病毒感染39例（8.4%）。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.726，P＜0.05），認為兩組新生兒乙肝病毒感染率不等，即可認為陰道分娩新生兒出生時乙肝病毒感染率高于剖宮產(chǎn)組。但到3個月齡時兩組嬰兒的感染率接近，分別為3.6%和3.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.074，P＞0.05）。且兩組嬰兒3個月齡時乙肝病毒感染率均低于出生時，經(jīng)χ2檢驗，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。提示只要新生兒出生后及時肌注乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白，陰道分娩不會增加新生兒感染乙肝病毒的風險。

2.3不同喂養(yǎng)方式嬰兒乙肝病毒感染率比較

選擇母乳喂養(yǎng)的嬰兒370例，而人工喂養(yǎng)的嬰兒426例，兩組嬰兒3個月齡時乙肝病毒感染率均明顯低于出生時（P＜0.01）。兩組嬰兒出生時乙肝病毒感染率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.004，P＞0.05），至3個月齡時兩組嬰兒的感染率差異仍然無統(tǒng)計學意義（χ2=0.031，P＞0.05）。見表3。提示母乳喂養(yǎng)并不能增加嬰兒乙肝病毒感染率。

表2　剖宮產(chǎn)組與陰道分娩組嬰兒感染率比較[n（%）]

表3　母乳喂養(yǎng)組與人工喂養(yǎng)組嬰兒感染率比較[n（%）]

3　討論

中國為HBV感染高發(fā)區(qū)，HBsAg攜帶率高達10%，母嬰垂直傳播占30%[5]，母嬰傳播的方式有3種，即產(chǎn)前宮內感染、分娩時傳播和產(chǎn)后水平傳播。靖虹等[6]在2005～2008年3年間研究443例HBsAg陽性孕婦及其所產(chǎn)新生兒，認為新生兒聯(lián)合使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗能降低HBV感染率。

乙肝免疫球蛋白屬于被動抗體，是乙型肝炎疫苗免疫健康人后采集的高效價免疫球蛋白制劑[7]?？笻Bs抗體與HBs抗原結合形成抗原抗體復合物的同時激活補體系統(tǒng)，增強體液免疫，并進一步產(chǎn)生抗體，該抗體也可中和乙型肝炎病毒[8]。乙肝免疫球蛋白需要在肝細胞進入病毒之前使用，才能獲得較為明顯的效果。因此注射HBV免疫球蛋白的時間較為關鍵。同時將乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白聯(lián)合應用，快速的被動免疫中和血液系統(tǒng)中的乙肝病毒抗原，并與機體產(chǎn)生的主動免疫相互結合，增加機體清除乙肝病毒的能力，可以有效地減少乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播。新生兒出生后12 h內注射HBIG，分娩時由母體進入新生兒血液系統(tǒng)的病毒在進入肝細胞前被HBIG快速中和，同時新生兒注射乙肝疫苗使其主動產(chǎn)生乙肝表面抗體，當病毒再次進入機體時乙肝表面抗體發(fā)揮生物學作用，中和病毒，保護機體避免感染。據(jù)有關資料報道，被動注入的HBIG不僅能中和嬰兒體內的HB-sAg和病毒顆粒，而且能提高新生兒接種疫苗后HB-sAb應答水平和延長抗HBS持續(xù)時間[9]。

大多數(shù)學者認為單純應用乙肝免疫球蛋白僅能使病毒數(shù)量減少[10]，不能完全預防，一旦停止使用，很多人仍會成為攜帶者，而乙肝疫苗僅能有效阻斷產(chǎn)后感染，宮內感染的胎兒出生后接種乙肝疫苗無效，因為胎兒期感染乙肝的患兒，通過胎盤進入其體內血循環(huán)中的結合狀態(tài)的HBV能使尚未成熟的胎兒免疫系統(tǒng)中的T淋巴細胞產(chǎn)生免疫耐受，不僅影響特異性抗體的產(chǎn)生，也削弱了免疫細胞對病毒的識別和殺傷功能[11]。

本研究中796例新生兒出生后12 h內注射HBVac 10 μg，同時在另一部位注射HBIG200 U。血清HBsAg陽性考慮為乙肝病毒感染，有91例新生兒出生時血清HBsAg陽性，感染率為11.4%。有研究表明，出生時有HBV感染的新生兒，出生14 d追加HBIG 200 U肌肉注射可以降低HBV感染率[12]。本研究中，將91例HBsAg陽性的新生兒分為治療組和對照兩組，治療組46例嬰兒在出生后14 d再次注射HBIG 200 U，至3個月齡時有33例HBsAg轉陰，13例HBsAg陽性；對照組45例，14 d齡并未注射HBIG，至3個月齡時有31例HBsAg陰性，14例HBsAg陽性。通過統(tǒng)計學分析，3個月齡時治療組HBV感染率與對照組感染率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示14 d齡時再次注射HBIG 200 U，并不能降低感染率。3個月齡時，兩組共有64例（70.3%）轉陰，27例（29.7%）HBsAg陽性。這27例仍存在乙肝病毒感染的嬰兒，感染可能發(fā)生于宮內，HBV已侵入胎兒肝細胞。HBV侵入胎兒肝細胞后，在肝細胞中復制、繁殖。由于乙肝免疫球蛋白無法進入肝臟肝細胞內，只能中和血清中的抗原，故需要在乙肝病毒進入肝細胞之前使用，才能獲得較為明顯的效果。本組資料顯示，剖宮產(chǎn)與陰道分娩的新生兒出生時HBV感染率分別為8.4%和15.6%，剖宮產(chǎn)組明顯低于陰道分娩組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但在嬰兒3月齡時HBV感染率剖宮產(chǎn)組為3.0%和陰道分娩組為3.6%，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。陰道分娩可能會增加新生兒感染HBV的風險，但在乙肝免疫球蛋白與乙肝疫苗的聯(lián)合免疫下，剖宮產(chǎn)與陰道分娩的新生兒HBV感染率趨于一致。乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白聯(lián)合應用，乙肝免疫球蛋白能將陰道分娩時進入嬰兒血液的病毒抗原中和，接種乙肝疫苗產(chǎn)生保護性抗體，故3個月齡是陰道分娩嬰兒與剖宮產(chǎn)嬰兒乙肝病毒感染率無明顯差異。因此不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩。

母乳是新生兒及嬰兒的最佳食品[13]，但目前對于攜帶乙型肝炎病毒的產(chǎn)婦能否進行母乳喂養(yǎng)仍存在很大爭議[14]，許多產(chǎn)婦擔心乙型肝炎病毒會經(jīng)乳汁傳染給嬰兒。雖然乳汁中能夠檢測到HBV-DNA，但近年循證醫(yī)學證據(jù)表明，母乳喂養(yǎng)與HBV的母嬰傳播無明顯相關性[15]。本組資料顯示，母乳喂養(yǎng)組與人工喂養(yǎng)的新生兒出生時HBV感染率分別為11.3%和11.5%，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。嬰兒3個月齡時HBV感染率分別為3.2%和3.3%，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因此，乙肝病毒攜帶者所生的嬰兒在出生后如果進行乙肝高價免疫球蛋白和乙肝疫苗聯(lián)合免疫接種后，可以阻斷大部分產(chǎn)時和產(chǎn)后乙型肝炎病毒的傳播，即使進行母乳喂養(yǎng)，也不會增加嬰兒感染的機會。故攜帶乙肝病毒孕婦所生新生兒可以母乳喂養(yǎng)。

綜上所述，攜帶乙肝病毒孕婦所生的新生兒，在出生后12 h內注射HBVac 10 μg，同時在另一部位注射HBIG 200 U，是阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播有效的干預方法，可明顯降低乙肝病毒母嬰傳播率。而出生14 d齡時再次肌肉注射HBIG 200 U并不能進一步降低乙肝病毒感染率。只要新生兒生后及時肌注乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白，攜帶乙肝病毒孕婦可以選擇陰道分娩，母乳喂養(yǎng)并不會增加HBV母嬰傳播率。但本次研究樣本量較小，今后研究需要擴大樣本量，并且延長嬰兒隨訪時限，為阻斷HBV母嬰傳播臨床干預提供參考依據(jù)。

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A study of the early intervention on the mother-to-infant transmission of hepatitis B virus in newborns

LIU Guifen JIAO Chunxiu
Department of Pediatrics, Songjiang Gynecology Infantile Health Hospital of Shanghai City, Shanghai 201620, China

[Abstract]Objective To evaluate the early intervention on the mother-to-infant transmission of hepatitis B virus (HBV) in newborns and analysis the effects of different delivery modes and different feeding methods on the mother-toinfant transmission of HBV. Methods Selected 796 pregnant women at term labor who were carrying HBV from January 2013 to May 2015, then the neonates born by them who were found with hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive in serum at birth were randomly divided into treatment group and control group. All the neonates were treated with conventional intramuscular injection of hepatitis B vaccine(HBVac) 10 μg and hepatitis B immunoglobulin(HBIG) 200 U in two parts. The neonates in treatment group were treated with intramuscular injection of HBIG 200 U at 14 days after birth，while the neonates in control group didn’t received HBIG injection. Detected the hepatitis B virus markers in serum three months later. And the results were statistically analyzed. Results The rate of HBV infection was significantly decreased in all infants at three months after birth. And the rate of HBV infection had no significant difference between treatment group and control group (P＞0.05). The rate of HBV infection in spontaneous delivery group was significantly higher than that in cesarean section group(P＜0.05). But the rate of HBV infection among three-month infants had no significant difference between two groups (P＞0.05). The rate of HBV infection had no significant difference be tween breast feeding group and artificial feeding group(P＞0.05). Conclusion For the neonates who are born by the mothers carrying HBV, injecting HBIG 200 U and HBVac 10 μg in two parts after birth were effective protected from the HBV infection. After immunization, the rate of HBV infection in newborns with spontaneous delivery was not significantly different from that of cesarean section. There is no significant correlation between feeding mode and the motherto-infant transmission of HBV. The method that intramuscular injection HBIG 200 U at 14 days after birth can not further reduce the rate of the mother-to-infant transmission of HBV.

[Key words]Hepatitis B virus; Hepatitis B immunoglobulin; Mother-to-infant transmission; Early intervention

[中圖分類號]R512.62

[文獻標識碼]B

[文章編號]1673-9701（2016）03-0056-04

[基金項目]上海市松江區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)科研課題項目（2012-Ⅲ-21）

收稿日期：（2015-12-08）