孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效

雷勁沛　江　仁　余和安　萬　珍

（1　廣東省開平市中心醫(yī)院　開平　529300；2　中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院　廣東廣州　528402；3　廣東省開平市婦幼保健院　開平　529300）

?

孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效

雷勁沛1江仁2余和安1萬珍3

（1廣東省開平市中心醫(yī)院開平529300；2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣東廣州528402；3廣東省開平市婦幼保健院開平529300）

摘要：目的：探討孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效。方法：70例慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓被隨機(jī)分成三組，分別為常規(guī)治療組（吸氧、抗感染、利尿、強(qiáng)心等常規(guī)治療，n=21）、西地那非組（常規(guī)治療+口服枸櫞酸西地那非25 mg，bid，n=24）和聯(lián)合組（常規(guī)治療+口服枸櫞酸西地那非25 mg，bid+孟魯司特鈉片10 mg，qd，n=25），三組均連續(xù)治療12周，比較治療前后肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、心率、Borg指數(shù)、6 min步行距離（6-MWD，主要用來評(píng)估6 min步行距離的變化）。結(jié)果：三組治療后PASP較治療前均明顯改善，6 min步行距離較治療前明顯增加（P＜0.01）；聯(lián)合組較其他兩組更為明顯（P＜0.05）。結(jié)論：孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非常規(guī)治療比單用西地那非常規(guī)治療以及常規(guī)治療更能提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量、更有利降低肺動(dòng)脈高壓、提高生存質(zhì)量，并有良好的耐受性。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓；孟魯司特鈉；西地那非

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎性反應(yīng)有關(guān)［1］。肺動(dòng)脈高壓是由多種已知或未知原因引起的肺動(dòng)脈異常升高的一種病理生理狀態(tài)，血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓≥25 mm Hg［1］。目前COPD已成為全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。肺動(dòng)脈高壓（PH）是COPD發(fā)生發(fā)展過程中的重要并發(fā)癥，其進(jìn)行性發(fā)展成為肺心病，最終導(dǎo)致患者死亡［2］。本研究旨在探討孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下：

1　材料與方法

1.1一般資料隨機(jī)選取2012年11月～2014年12月于開平市中心醫(yī)院綜合病科住院治療的符合COPD合并肺動(dòng)脈高壓診斷的70例患者，將其隨機(jī)分為常規(guī)治療組、西地那非組和聯(lián)合組。三組年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)（BMI）、吸煙指數(shù)、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）比較均無顯著差異，具有可比性。見表1。

表1　三組一般資料比較（±s）

表1　三組一般資料比較（±s）

組別　　年齡（歲）男女（例）（例）BMI （kg/m2）吸煙指數(shù)（支/年）PASP （mm Hg）常規(guī)治療組西地那非組聯(lián)合組P 53.15±30.18 54.75±30.37 55.16±30.72 ＞0.05 16　 5 19　 5 20　 5 ＞0.05 22.57±3.53 22.83±3.25 22.43±3.45 ＞0.05 400.43±350.95 400.64±350.37 400.95±350.26 ＞0.05 63.44±8.75 63.36±9.86 63.54±10.02 ＞0.05

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)（1）所有患者均符合2007年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）年齡55～85歲；（3）根據(jù)國(guó)際推薦彩色多普勒超聲心動(dòng)圖擬診肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)為PASP≥40 mm Hg［4］，未接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑治療，且基線同時(shí)排除6 min步行距離≥100 m且＜450 m。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）特發(fā)性PH及其他類型所導(dǎo)致的肺循環(huán)高壓；（2）患有哮喘、肺血栓栓塞、曾有過敏性鼻炎史，吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）提高＞15%預(yù)計(jì)值；（3）合并艾森門格綜合征及嚴(yán)重肝、腎功能損害者；（4）近期曾接受前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、西地那非、孟魯司特鈉治療；（5）患有嚴(yán)重心臟病（如嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈性心臟病、發(fā)病6個(gè)月內(nèi)的心肌梗死），影響完成6 min步行距離測(cè)試的下肢疾病。

1.4治療方法常規(guī)治療組給予吸氧、抗感染、利尿、強(qiáng)心等常規(guī)治療；西地那非組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上給予口服枸櫞酸西地那非片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020526）25 mg，每日2次；聯(lián)合組在西地那非組的基礎(chǔ)上予口服孟魯司特鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20070058）10 mg，每日1次，三組連續(xù)治療12周。治療第4周后囑患者每4周回院復(fù)診并電話隨訪1次，了解患者的癥狀和不良反應(yīng)，所有患者在治療12周后復(fù)查PASP、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、6 min步行距離（6-MWD）、心率、Borg指數(shù)。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1PASP的測(cè)定通過彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)定安靜狀態(tài)下PASP。

1.5.2FEV1檢測(cè)使用意大利科時(shí)邁肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積。

1.5.36 min步行距離在室內(nèi)進(jìn)行，沿著一條封閉、長(zhǎng)而直的平坦30 m硬質(zhì)地面走廊，每3米處設(shè)立標(biāo)記，折返處有錐形標(biāo)志，出發(fā)線為出發(fā)點(diǎn)和每個(gè)60米的終點(diǎn)，有明亮的條帶標(biāo)于地面上，所有患者于早上未進(jìn)食狀態(tài)下進(jìn)行，在開始試驗(yàn)2 h內(nèi)不能有劇烈活動(dòng)，6 min內(nèi)盡可能步行最遠(yuǎn)的距離，不許跑和跳，計(jì)算步行總距離。

1.5.4心率以及Borg指數(shù)治療前（入院時(shí)）以及治療后（12周）靜息下記錄患者心率以及Borg指數(shù)。

2　結(jié)果

三組治療后PASP均明顯低于治療前，6 min步行距離較治療前明顯增加（P＜0.01）；聯(lián)合組較其他兩組更為明顯（P＜0.05）。見表2。

表2　三組治療前后PASP、FEV1、6 min步行距離、心率、Borg呼吸困難指數(shù)比較（±s）

表2　三組治療前后PASP、FEV1、6 min步行距離、心率、Borg呼吸困難指數(shù)比較（±s）

注：與常規(guī)治療組及西地那非組治療后比較，*P＜0.05。

組別　n常規(guī)治療組西地那非組聯(lián)合組PASP（mm Hg）治療前　　治療后FEV1治療前　　治療后21 24 25 63.44±8.75 63.36±9.86 63.54±10.02 59.76±8.57 48.72±9.53 44.98±9.18*1.27±0.13 1.29±0.12 1.28±0.11 1.45±0.14 1.75±0.15 1.79±0.16 6 min步行距離（m）治療前　　治療后心率（次/min）治療前　　治療后Borg呼吸困難指數(shù)治療前　　治療后243.30±18.14 242.53±19.53 242.42±19.14 290.18±20.56 320.16±25.72 350.18±29.16*88±12 87±13 88±11 85±13 80±12 78±11 3.0±2.6 2.9±2.7 3.0±2.5 2.4±2.0 2.3±2.0 2.0±1.8

3　討論

慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓是指在慢性阻塞性肺疾病的基礎(chǔ)上發(fā)展至肺血管阻力增高，引發(fā)肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高為特征，最終導(dǎo)致右心功能衰竭，甚至死亡。肺血管收縮在低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，缺氧、高碳酸血癥和呼吸性酸中毒使肺血管收縮、痙攣，其中缺氧是肺動(dòng)脈高壓形成最重要的因素，缺氧使平滑肌細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量增高，肌肉興奮-收縮偶聯(lián)效應(yīng)增強(qiáng)，直接使肺血管平滑肌收縮；缺氧時(shí)收縮血管的活性物質(zhì)增多，如白三烯、5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、血小板活化因子等使肺血管收縮，血管阻力增加，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的慢阻肺及支氣管周圍炎，可累及臨近肺小動(dòng)脈，引起血管炎，致管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，甚至完全閉塞，使肺血管阻力增加，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓［1］。肺動(dòng)脈高壓主要病理生理特征包括右心室心肌細(xì)胞及肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞5型磷酸二酯酶表達(dá)及活性增加，內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)生減少。西地那非（主要用于治療男性勃起功能障礙，近年來因研究證實(shí)它有擴(kuò)張肺血管的作用而用于PH的治療）通過一氧化氮途徑，選擇性抑制磷酸二酯酶-5，減少cGMP（cGMP是NO調(diào)節(jié)肺血管和平滑肌舒張的第二信使）的降解，增加肺血管平滑肌細(xì)胞中cGMP濃度，激活蛋白激酶G，增加鉀離子（K+）通道的開放，使細(xì)胞膜超極化，抑制鈣離子（Ca2+）內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，使平滑肌細(xì)胞松弛和血管舒張，從而降低肺動(dòng)脈壓力［5］。孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體，從而達(dá)到改善氣道炎癥的作用。應(yīng)用于成人和兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的支氣管收縮，因有改善氣道炎癥作用，近年來有用于治療慢性阻塞性肺疾病。孟魯司特鈉可有效抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動(dòng)活性，減少慢性炎性反應(yīng)，從而降低肺動(dòng)脈壓力、改善動(dòng)脈氧合。有研究表明西地那非治療肺動(dòng)脈高壓安全、有效［6］，而使用孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非可以減少炎癥活性物質(zhì)、使肺平滑肌細(xì)胞松弛和肺動(dòng)脈舒張，從而通暢呼吸道，改善呼吸功能，糾正缺氧和二氧化碳潴留，減少和控制呼吸衰竭和心力衰竭的發(fā)生，從而改善患者心肺功能、改善患者的生存質(zhì)量。作者不選用口服抗組胺類藥+西地那非作為試驗(yàn)，原因是口服抗組胺類藥大多有嗜睡和倦怠感等副作用，嗜睡和倦怠感會(huì)致患者感到不適，從而有可能導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，故不選用抗組胺藥，選用孟魯司特鈉可以減少合并用藥或者合并用藥的劑量（例如支氣管擴(kuò)張劑和吸入糖皮質(zhì)激素）。本研究結(jié)果表明，三組治療后PASP較治療前均明顯改善，6 min步行距離較治療前明顯增加（P＜0.01）；聯(lián)合組較其他兩組更為明顯（P＜0.05）。綜上所述，常規(guī)治療+孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非比單用常規(guī)治療以及常規(guī)治療+單用西地那非更有效的治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓，更有效改善運(yùn)動(dòng)耐量以及提高患者生活質(zhì)量，可作為一項(xiàng)常規(guī)治療措施加以臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

［1］葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)［M］.第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013.21，107，111

［2］Chaouat A，Bugnet AS，Kadaoui N，et al.Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，172（2）:189-194

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30 （1）:8-17

［4］Calie N，Hoeper MM，Humbert M，et al.Guidelines for the diagnosis and teratment of pulmonary hypertension［J］.Eur Repir J，2009，34（6）: 1219-1263

［5］李一丹，吳雅峰，馬展鴻，等.超聲心動(dòng)圖測(cè)量肺動(dòng)脈高壓患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與右心導(dǎo)管測(cè)值的相關(guān)性［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2011，27（7）:1405-1408

［6］Holverda S，Rietema H，Bogaard HJ，et al.Acute effects of sildenafil on exercise pulumonary hemodynamics and capacity in patients with COPD［J］.Pulm Pharmacol Ther，2008，21（3）:558-564

［7］閆芳，夏宇，李威，等.西地那非治療肺動(dòng)脈高壓的療效及安全性研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，10（30）:877-879

中圖分類號(hào)：R563.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2016.03.009

收稿日期：（2016-02-17）