高效殺菌劑嘧菌酯合成工藝優(yōu)化研究

齊　翔，劉樹明，張　樂

(邯鄲學(xué)院，河北 邯鄲 056000)

?

高效殺菌劑嘧菌酯合成工藝優(yōu)化研究

齊翔，劉樹明，張樂

(邯鄲學(xué)院，河北 邯鄲 056000)

[摘要]以3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮為原料，通過合成穩(wěn)定的中間體3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯，成功地規(guī)避了傳統(tǒng)工藝中穩(wěn)定性較差的中間體(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)-丙烯酸甲酯，同時優(yōu)化了各種反應(yīng)條件(配比、溫度、反應(yīng)時間等因素)，簡化了后處理過程，使嘧菌酯終端產(chǎn)品生產(chǎn)成本得以降低，并進行了初步的工業(yè)化中試生產(chǎn)。

[關(guān)鍵詞]嘧菌酯；中間體；縮合反應(yīng)；工藝優(yōu)化

嘧菌酯(azoxystrobin)，化學(xué)名稱為(E)2-{2-[6-(-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IUPAC)，是甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，具備高效、廣譜、低毒等特點，可用于莖葉噴霧、種子處理，也可進行土壤處理。它對幾乎所有真菌綱(子囊菌綱、擔(dān)子菌綱、卵菌綱和半知菌類)病害，如白粉病、銹病、穎枯瘸、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，且與目前已有殺菌劑無交互抗性。用于谷物、水稻、葡萄、馬鈴薯、蔬菜、果樹及其他作物，對這些作物安全[1-3]，因此具有非常廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。

由于高效、廣譜、低毒等特點，嘧菌酯成為近一時期競相開發(fā)的熱點，目前已經(jīng)報道了多種合成路線[7-19]，其中工業(yè)化路線主要有兩種[4-6]，這兩種合成方法都必須經(jīng)過中間體(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)-丙烯酸甲酯，該中間體穩(wěn)定性差，導(dǎo)致最終產(chǎn)品收率較低成本較高，且產(chǎn)品含量不穩(wěn)定。

本研究以3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮為原料，通過合成穩(wěn)定中間體3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯，成功地規(guī)避了穩(wěn)定性較差的中間體(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)-丙烯酸甲酯，使最終產(chǎn)品收率得到提升，產(chǎn)品成本下降。

采取的合成路線如下：

1實驗部分

1.1儀器與試劑

儀器：SZB水環(huán)真空泵(揚子江泵業(yè)有限公司生產(chǎn))，85-1磁力攪拌(上海梅穎浦儀器儀表制造公司生產(chǎn))，HPLC島律高效液相色譜儀。

試劑：3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮(含量95%，河北昊陽化工有限公司生產(chǎn))，甲醇鈉(自制)，4,6-二氯嘧啶(含量97%，河北昊陽化工有限公司生產(chǎn))，水楊腈(含量97%，河北昊陽化工有限公司生產(chǎn))，甲醇、硫酸氫鉀，冰醋酸、碳酸氫鈉、碳酸鉀、硫酸鈉、二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸異丙酯等，均為工業(yè)品。

1.2嘧菌酯的合成

1.2.13,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的合成

將1.1g(20mmol)甲醇鈉溶于25mL甲醇，加入1g(5.7mmol)中間體3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮，冰水浴條件下攪拌反應(yīng)1h。于-20℃用冰醋酸酸化，加水稀釋，二氯甲烷萃取3次，有機層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得紅色液體，收率85%。

1.2.2(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的合成

取1.66g(4.7mmol)中間體3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯放入含10mL二甲基甲酰胺(DMF)的燒瓶中，加入0.18g(6mmol)碳酸鉀，0.85g(5.7mmol)4.6-二氯嘧啶，在60℃下反應(yīng)8h。冷卻至室溫后，用1.2-二氯乙烷溶解、過濾，濾液用水洗、無水硫酸鈉干燥、脫溶。將油狀物加入0.28g(2mmol)硫酸氫鉀繼續(xù)反應(yīng)3h，在160℃/2.7kpa保持3h，冷卻得粗品，重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率85.4%。

1.2.3嘧菌酯的合成

50mL三口燒瓶加入10mL DMF，1.6g(5mmol)中間體(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，1g(7.5mmol)碳酸鉀、0.05g(0.3mmol)碘化亞銅與0.7g(6mmol)水楊腈，加熱至120℃攪拌反應(yīng)5h，過濾反應(yīng)液，濾餅用DMF洗滌，濾液在65℃下減壓蒸餾，得粗品。甲醇加熱溶解，冷卻得棕色晶體，過濾，石油醚洗滌，真空干燥得目標(biāo)產(chǎn)物，熔點為：114～116℃，收率84.7%，含量97.8%。

2嘧菌酯的放大實驗

2.150L玻璃反應(yīng)釜放大實驗

按照小試工藝比例，在50L玻璃反應(yīng)釜中進行了中試實驗，原料配比按比例提高，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等操作條件與小試工藝相同。實驗結(jié)果表明，各步反應(yīng)正常，嘧菌酯產(chǎn)率稍有提高。

2.2500L搪瓷反應(yīng)釜試生產(chǎn)工藝

經(jīng)過50L玻璃反應(yīng)釜放大試驗，操作條件得以進一步確定，利用協(xié)作企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)線進行了500L搪瓷反應(yīng)釜放大試驗生產(chǎn)，并取得了成功，具體工藝如下。

2.2.13,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的生產(chǎn)

500L反應(yīng)釜中，通過高位槽投入計量好的250L 5%的甲醇鈉甲醇溶液，用冷凍鹽水將反應(yīng)釜內(nèi)液體溫度冷卻至0℃左右，從反應(yīng)釜人孔處投入10kg中間體3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮，控制溫度-2℃，攪拌反應(yīng)1h。用冷凍鹽水將反應(yīng)液溫度降至-20℃，用冰醋酸酸化，酸化過程中溫度不超過-15℃。通過高位槽投入100L水稀釋后轉(zhuǎn)移至萃取釜，用等體積二氯甲烷萃取3次，有機相轉(zhuǎn)移至1000L水洗釜，用飽和碳酸鈉水溶液50L洗滌，再用100L水洗滌3次后，從人孔加入20kg無水硫酸鈉攪拌干燥2h。然后用離心過濾器過濾，濾液轉(zhuǎn)移至1000L濃縮釜脫溶，得紅色液體，收率86%，含水量小于0.01%。

2.2.2(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的生產(chǎn)

500L搪瓷反應(yīng)釜中加入100L DMF，后將上述紅色液體轉(zhuǎn)移至該反應(yīng)釜中，由人孔處加入1.8kg碳酸鉀，并通過高位槽加入計量好的8.5kg 4,6-二氯嘧啶。用蒸汽將反應(yīng)液加熱至58℃-63℃反應(yīng)8h后，用離心過濾器過濾，將濾液轉(zhuǎn)移至500L搪瓷濃縮釜中減壓蒸出DMF回收，殘余物用150L二氯乙烷溶解后通過離心過濾器過濾后，將濾液轉(zhuǎn)移至500L水洗釜，用等體積水洗滌3次后，投入10kg無水硫酸鈉攪拌干燥2h后，用離心過濾器過濾，濾液轉(zhuǎn)移至500L搪瓷濃縮釜中。

將上述產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至500L搪瓷真空反應(yīng)釜中，密封反應(yīng)釜，抽真空至2.5-3.0 kPa，從人孔處投入約2.5kg硫酸氫鉀，用蒸汽將反應(yīng)液加熱至160℃反應(yīng)3h，后卸掉真空，冷卻至50℃以下，用85℃熱水控溫，逐量加入約10-20L二氯乙烷至殘余物全部溶解，后用冷水冷卻并緩慢攪拌，得結(jié)晶產(chǎn)品，收率84.7%，含量大于98%。

2.2.3嘧菌酯的生產(chǎn)

500L搪瓷反應(yīng)釜中，加入100L DMF，16kg上述產(chǎn)品，10kg碳酸鉀，0.5kg碘化亞銅和6kg水楊腈，蒸汽加熱至120℃攪拌反應(yīng)5h，離心過濾，濾餅用DMF洗滌，濾液轉(zhuǎn)移至濃縮釜，在65℃下減壓濃縮得粗品，逐步加入適量甲醇加熱至殘余物全部溶解，后用冷卻水冷卻結(jié)晶，離心過濾后，用石油醚洗滌2次，然后將產(chǎn)品放入托盤中，轉(zhuǎn)移至真空干燥器中40-50℃干燥，得產(chǎn)品，收率85.3%，含量98.8%，含水量小于0.01%。

反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)采用核磁共振鑒定，以氚代氯仿為溶劑，其氫譜(H1-NMR)數(shù)據(jù)如下：δ:3.61(3H, s, CH3), 3.75(3H, s, CH3), 6.56(1H, m, Ar-H), 7.21-7.43(6H, s, Py-H), 7.52(1H, s, CH), 7.68-7.72(2H, m, Ar-H), 8.39(1H, s, Py-H)。產(chǎn)物的化學(xué)位移數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值相吻合，因此可以確定所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物嘧菌酯。

產(chǎn)物純度使用液相色譜分析，采用外標(biāo)曲線法測定。

3結(jié)果與分析

3.1反應(yīng)時間，甲醇鈉用量對3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的影響

考察了反應(yīng)時間對3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的影響，實驗結(jié)果見圖1。

圖1　反應(yīng)時間對3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的影響Fig.1 Effect of reaction time on 3,3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propinate

圖2　甲醇鈉用量對3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的影響Fig.2　Effect of sodium methanol dosage on 3,3-dimethoxy -2-(2-hydroxyphenyl)propionate

由圖1可以看出，3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的合成，反應(yīng)時間較短，達(dá)到1.0h時反應(yīng)基本達(dá)到平衡。圖2可以看出，甲醇鈉的用量對反應(yīng)也有較大的影響，當(dāng)甲醇鈉和3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的物質(zhì)的量比為3.5:1時，3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯的收率較高，達(dá)到85%，繼續(xù)提高甲醇鈉的用量，收率稍微增加，故確定甲醇鈉和3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的物質(zhì)的量比為3.5:1，反應(yīng)時間1.0h為宜。

3.2反應(yīng)時間對(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的影響

在此反應(yīng)中，反應(yīng)時間是重要參數(shù)，直接影響到產(chǎn)物的收率，因此，考察了反應(yīng)時間對(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的影響，結(jié)果見圖3。

圖3　反應(yīng)時間對(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的影響Fig.2 Effect of reaction time on (E) -2-[2(6-chloro pyrimidine-4-oxygen)phenyl] -3-methoxy methyl propionate

由圖3可以看出，隨反應(yīng)時間的增加，(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯的收率也逐漸增加，直到8h左右反應(yīng)達(dá)到平衡，再增加時間，收率幾乎不再增加。因此，反應(yīng)時間確定為8h為宜。

3.3物料比、反應(yīng)溫度對嘧菌酯的影響

在最后的嘧菌酯合成的反應(yīng)中，投料比和反應(yīng)溫度是重要參數(shù)，直接影響嘧菌酯的收率，因此考察了(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯與水楊腈的物料比和反應(yīng)溫度，實驗結(jié)果如表1和圖4所示。

表1物料比對嘧菌酯收率的影響

Tab.1 Effect of material ratio on theyield of azoxystrobin

物料摩爾比嘧菌酯收率(%)1:1.080.21:1.182.41:1.284.71:1.385.1

圖4　反應(yīng)溫度對嘧菌酯的影響Fig.4 Effect of reaction temperature on azoxystrobin

由表1和圖4中的實驗結(jié)果可以看出，(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯與水楊腈的物料比增加，嘧菌酯收率逐漸上升；當(dāng)(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯：水楊腈的物料比為1:1.2時，收率達(dá)到最高值，再提高配比，對反應(yīng)物收率的提高極其有限，因此，確定物料配比為1:1.2。由圖4可以看出，反應(yīng)溫度上升，收率增加較快，在120℃達(dá)到最大值，超過120℃后，副反應(yīng)增多，收率下降。因此，在嘧菌酯的最后合成階段，(E)-2-[2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯與水楊腈的投料比為1:1.2，反應(yīng)溫度120℃為宜。

4結(jié)論

(1)自制3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮，甲醇鈉，4,6-二氯嘧啶，水楊腈，降低了生產(chǎn)成本，所有原料不涉及高危劇毒品，工藝穩(wěn)定可靠、技術(shù)成熟、可操作性較強，成功地規(guī)避了穩(wěn)定性較差的中間體(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)-丙烯酸甲酯，并將該項技術(shù)應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，收率達(dá)到85%，超過國內(nèi)報道的水平，規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量可達(dá)98.8%。

(2)采用冰醋酸為催化劑酸化合成3,3-二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯，收率在85%，通過小試工藝以及500L搪瓷反應(yīng)釜的試驗結(jié)果及液相色譜的分析結(jié)果可見，最終產(chǎn)品嘧菌酯的收率85%，含量98.8%，含水量小于0.01%。

(3)通過調(diào)整各種反應(yīng)條件(配比、溫度、反應(yīng)時間等因素)，同時簡化后處理過程，最后直接進行縮合反應(yīng)，合成出嘧菌酯終端產(chǎn)品，成功地規(guī)避了穩(wěn)定性較差的中間體(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)-丙烯酸甲酯，設(shè)計出一種繞過此中間體的合成路線，達(dá)到減少副反應(yīng)、提高反應(yīng)產(chǎn)率、降低生產(chǎn)成本的目的。

[參考文獻(xiàn)]

[1]釧永明，王超，彭云貴．(E-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成工藝改進[J]．合成化學(xué)， 2007，15(6)：798-800．

[2]鄧建穩(wěn)，劉衛(wèi)東 等．3-甲氧基亞甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮回收利用的工藝研究[J]．精細(xì)化工中間體，2012，42(1)：21-24．

[3]馬春娟，陶麗華．復(fù)凝聚法制備嘧菌酯微囊劑工藝研究[J]．安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)， 2008，36 (9)：3496-3508．

[4]于康平，李澤方等．嘧菌酯的高效液相色譜分析[J]．農(nóng)藥，2008，47 (4)：275-276．

[5]董捷，廖道華等．嘧菌酯的合成[J]．精細(xì)化工中間體，2007，37(2)：25-27．

[6]David J J, Andrew D G, Paul W, et al. Process for the Preparation of Pyrimidine Compound：US, 9208 703 [P].1992- 05- 29.

[7]Martin C, Richard G C. Fungicides: EP, 0468 695[P]. 1992-01- 29.

[8]Margaret A V, Martin C J. Fungicides: EP, 0242 081[P]. 1987- 10- 21.

[9]繆程平．嘧菌酯的合成和工藝優(yōu)化[D]．杭州：浙江大學(xué)，2004．

[10]周二鵬，何曉明等．嘧菌酯的合成研究[J]．安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2011，39(22)：13603-13605．

[11]張舒亞，周明國等．嘧菌酯對稻瘟病菌的生物活性[J]．農(nóng)藥，2005，44 (6)：274-277．

[12]Clough J M, Godfrey Christopher, etal. Fungicidal compositions and methods of use employing pyrimidine derivatives: US, 5468747[P]. 1995-11-21.

[13]Stanek M, Hildebrand P, Zimmermann C, et al. Process for the preparation of 2-coumaranone and substituted 2-coumaranones: EP, 1449838[P]. 2004-08-25.

[14]Christensen HB, Granby K. Method validation of strobilurin fungicides in cereals and fruit.[J]. Food Additives and Contaminants, 2001, 18(10): 866 -874.

[15]邢慶娜．嘧菌酯及相關(guān)中間體的合成工藝研究[D]．南京：南京理工大學(xué)，2012．

[16]薄海波．色譜技術(shù)在食品安全質(zhì)量分析中的應(yīng)用研究[D]．北京，中國科學(xué)院，2005．

[17]陳強，廖文文．水楊醛一步法合成鄰羥基苯甲腈[J]．農(nóng)藥研究與應(yīng)用， 2007，11 (2)：21-22．

[18]奕民．E-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧] -苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯合成工藝研究[J]．精細(xì)化工中間體， 2012， (12)：11-20．

[19]Whitton. Process for preparing (E)-methyl 2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidin-4- yloxy]phenyl} 3-methoxy- propenoate in the absence of copper(salt)and of N,N-dimethylformamide: US, 6153750[P], 2000.

[責(zé)任編輯：江雪]

Process Optimization on the Synthesis of the Efficient Bactericide Azoxystrobin

QI Xiang, LIU Shu-ming, ZHANG Le

(Handan University, Handan 056000,China)

Abstract:In this paper, Azoxystrobin is synthesized by 3- (α- methoxy) methylene-benzofuran -2 (3H)-one, through synthesized the 3,3- dimethoxy-2- (2- hydroxyphenyl) propionate. The route successfully circumvents the poor stability of intermediate (E) -3- methoxy-2- (2-hydroxyphenyl)- acrylate. Meanwhile, optimize the reaction conditions (the factor of ratio, temperature, reaction time, etc.) and simplify the post-treatment process. Finally, It carries out preliminary commercial process and the cost of azoxystrobin is successfully reduced.

Key words:Azoxystrobin; Intermediate; Condensation reaction; Process optimization

[收稿日期]2016-02-22

[基金項目]邯鄲市科技支撐資助項目，中低毒高效殺蟲劑嘧菌酯工藝優(yōu)化(編號：1322104078)。

[作者簡介]齊翔(1985—)，女，河南安陽人，講師，主要從事有機產(chǎn)品研發(fā)工作。

[中圖分類號]TQ455.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1671-5330(2016)02-0030-05