黛花合劑治療放化療性口腔潰瘍的臨床研究

嚴凌花,劉心慧,黃　風(fēng),石秀芳,王德強,潘芳芳

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤治療中心化療科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

黛花合劑治療放化療性口腔潰瘍的臨床研究

嚴凌花,劉心慧,黃風(fēng),石秀芳,王德強,潘芳芳

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤治療中心化療科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

[摘要]目的觀察黛花合劑治療放化療性口腔潰瘍臨床療效。方法選擇確診為放射治療和(或)化學(xué)治療性口腔潰瘍的患者140例，分為治療組與對照組，治療組使用黛花合劑，對照組使用錫類散制劑，以疼痛指數(shù)和口腔舒適度、最大潰瘍直徑的差值、臨床有效率作為療效指標進行評價。 結(jié)果潰瘍疼痛及口腔舒適度方面，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組最大潰瘍直徑差值顯著高于對照組(P<0.05)；治療組在5±2d、10±2d的臨床有效率均優(yōu)于對照組(均P<0.05)；根據(jù)腫瘤類型及治療方式分層，與對照組比較，5±2d時治療組中的胃腸道、頭頸部腫瘤、放射治療患者及10±2d時的胃腸道腫瘤患者的有效率均顯著提高(P=0.005,0.034,0.007及0.011)。結(jié)論黛花合劑能緩解放化療性口腔潰瘍疼痛癥狀，促進口腔潰瘍的愈合。

[關(guān)鍵詞]黛花合劑;化學(xué)療法;放射療法;口腔潰瘍;生物醫(yī)學(xué)研究

口腔潰瘍是惡性腫瘤患者在頭頸部放射治療、化學(xué)治療過程中常見的不良反應(yīng)，由放射線、化學(xué)治療藥物造成口腔黏膜上皮細胞損傷所致，其發(fā)生率可高達66%～75%[1-2]。它給患者帶來極大的痛苦，影響患者進食，并產(chǎn)生治療恐懼心理，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，甚至阻礙患者進一步接受放射治療、化學(xué)治療。對于放化療性口腔潰瘍，目前臨床上既缺乏有效的預(yù)防手段，也缺乏良好的藥物治療。因此，本院腫瘤治療中心自主研發(fā)了一種新型的中西藥結(jié)合制劑：黛花合劑-利多卡因，對放化療性口腔潰瘍治療效果良好，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇在2013年6月至2015年8月在本院腫瘤治療中心住院、放化療期間出現(xiàn)口腔潰瘍的腫瘤患者。入選標準：(1)自愿參加本研究，愿意服從治療方案并配合出院隨訪，簽署知情同意書。(2)所有入組患者治療前均無口腔疾患，治療前患者口腔黏膜完整，無潰瘍。(3)排除已確診的口腔潰瘍外，其他健康狀況良好。(4)入選適應(yīng)證，使用化學(xué)治療方案以氟脲嘧啶類、鉑類或紫杉類為基礎(chǔ)的，放射治療采用美國Varian 23 EX雙光子高能直線加速器調(diào)強的。(5)年齡20～65歲，有疼痛辨別能力，性別不限。(6)符合WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度的相應(yīng)標準。排除標準：有以下情況之一者不得參加本研究。(1)對“利多卡因”局部麻醉藥物過敏者或代謝障礙者。(2)治療前72 h內(nèi)用任何方法治療口腔潰瘍患者。(3)嚴重肝病(如肝硬化等)、消化性潰瘍、胃腸道出血者、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血壓等慢性系統(tǒng)疾??；臨床癥狀明顯的心臟疾病，如：充血性心力衰竭，癥狀明顯的冠心病，藥物難以控制的心律失常、高血壓，或6個月內(nèi)曾有心肌梗死發(fā)作，或心功能不全者。(4)伴有嚴重感染需要治療者。(5)存在外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙或有明顯精神障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙史者，自身判斷疼痛強度困難者。(6)有器官移植史(包括骨髓自體移植和外周干細胞移植)；或曾長期接受全身類固醇治療者(短期使用者停藥大于2周可入選)。(7)依從性差，不能遵醫(yī)囑用藥和出院隨訪，影響療效準確判斷的患者。退出標準：(1)由于受試者本身或醫(yī)療方面等原因造成完全、部分或不穩(wěn)定依從者(包括觀察記錄不全)。(2)出現(xiàn)不良事件不宜繼續(xù)進行本臨床研究。(3)受試者自行退出(包括因藥物無效退出者)。(4)在臨床研究期間，合并其他疾病影響本臨床研究療效觀察者。

1.2方法

1.2.1分組及治療方法采用非盲法、隨機對照試驗方法分為治療組和對照組兩組。治療組和對照組病例數(shù)均為70例。兩組患者每次用藥前均需用清水漱口，清潔口腔。治療組：使用中藥組方黛花合劑(青黛5 g，銀花10 g，蒲公英5 g，白芷10 g，白芨粉5 g，參三七粉3 g，黃芩10 g，煅烏賊骨20 g)，文火煮沸后再續(xù)煎30 min，用紗布過濾，濃煎制成100 mL中藥制劑，真空包裝備用?；颊呤褂们皩⑵涔嗳氚磯菏叫妷?由本院藥劑科自行設(shè)計并委托加工)，再加入2%利多卡因5 mL，充分混勻后，進行口腔噴霧，6～8次/d，5～10 mL/次。為延長其作用時間，噴霧后的藥液囑患者勿立即吐掉，需停留口腔3～5 min，停留時充分鼓動口腔，用舌在齒、頰、顎面攪動，反復(fù)沖擊，抬高舌尖片刻并使頭稍后仰，使藥液接觸口腔各個部位。冬天可以將藥液隔熱水加熱。同時告訴患者口腔噴霧后30 min后方可飲水或進食。對于潰瘍嚴重、張口困難者亦可用吸管吸吮含漱。連續(xù)使用3～5 d。對照組：采用傳統(tǒng)錫類散制劑(江蘇七○七天然制藥有公司，國藥準字Z32020726)，口腔噴涂患處，6～8次/d。

1.2.2觀察項目治療第1、2、3天，安排專人對所分管的患者每天評估觀察，觀察前需用清水漱口，同時傾聽主訴，及時記錄潰瘍大小、數(shù)目、發(fā)生部位、有無繼發(fā)感染、疼痛的程度、厭食程度、不良情緒、依從性、潰瘍灶愈合的時間等詳細資料。3 d后每2天進行觀察記錄，5 d后開始評價兩組患者的治療效果，持續(xù)1～2周。出院患者安排專人電話隨訪，專人記錄，項目負責(zé)人進行監(jiān)督管理，患者5±2d 和10±2d來院復(fù)診。

1.2.3觀察指標(1)潰瘍數(shù)目：經(jīng)治醫(yī)師在口腔科設(shè)備輔助下對潰瘍進行計數(shù)。(2)潰瘍大?。菏褂米灾菩≤洺邔ψ畲鬂冞M行測量，測量潰瘍的2 個對角線，反復(fù)測量3 次，記錄最大值。(3)疼痛嚴重程度及口腔舒適度：使用數(shù)字評估法(NRS)[3]，用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛或口腔舒適度，0為無痛或舒適，10為劇痛或極不舒適，讓患者自己圈出一個最能代表疼痛程度及口腔舒適度的數(shù)字。程度分級標準，0：無痛或舒適，1～3：輕度疼痛或口腔不適，4～6：中度疼痛或口腔不適，7～10:重度疼痛或口腔不適；(4)治療依從性：以嚴格按照醫(yī)囑(研究設(shè)計)服藥天數(shù)大于總天數(shù)的80%為依從性好，小于80%為依從性不好即判斷為不依從。(5)從開始治療至潰瘍明顯緩解直至愈合所需的時間：潰瘍緩解及愈合情況參照療效判斷標準。

1.2.4病情評估及療效判斷標準(1)參照WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準[4]，將口腔黏膜潰瘍分為5度。0度：口腔黏膜無異常；Ⅰ度：口腔黏膜有1～2個小于1.0 cm的潰瘍，出現(xiàn)紅斑，稍有疼痛，不影響進食；Ⅱ度：口腔黏膜有1個大于1.0 cm的潰瘍和數(shù)個小潰瘍，疼痛，但患者能進食；Ⅲ度：口腔黏膜有2個大于1.0 cm的潰瘍和數(shù)個小潰瘍，疼痛加劇，只能進食流質(zhì)飲食；Ⅳ度：口腔黏膜有2個以上大于1.0 cm的潰瘍或融合潰瘍，疼痛劇烈，不能進食。(2)參照文獻[5]的療效標準，制訂療效判定標準如下，痊愈：用藥后3 d疼痛消失局部無不適，5 d內(nèi)潰瘍面愈合；顯效：3 d內(nèi)局部充血紅腫消退，潰瘍面縮小、疼痛明顯減輕，5 d內(nèi)潰瘍面基本愈合；有效：用藥3 d疼痛明顯減輕，5 d潰瘍面明顯縮小，局部有輕微不適感；無效：用藥后局部癥狀及潰瘍面均無變化，疼痛無明顯改善。(3)潰瘍最大直徑差值比較參照文獻[6]：治療前后按指標的變化分為4級：0級為潰瘍愈合；1級為潰瘍縮小1/2～2/3； 2級為潰瘍縮小1/5～1/2；3級為潰瘍無變化。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS17.0 軟件進行分析處理，疼痛指數(shù)為等級資料，用秩和檢驗；最大潰瘍直徑為計量資料，用t檢驗。有效率為計數(shù)資料，用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者一般情況本研究140例患者年齡20～65歲；腸癌49例，頭頸部癌34例，胃癌33例，乳腺癌12例，肺癌6例，淋巴瘤4例，卵巢癌2例。治療組和對照組病例數(shù)之比為1∶1，均為70例。治療組中男42例，女28例，年齡20～65歲，平均(41.3±20.7)歲，病程0.3～10.0年，平均(3.3±1.1)年；其中腸癌24例，胃癌18例，頭頸部癌17例，乳腺癌7例，肺癌2例，淋巴瘤1例，卵巢癌1例。并發(fā)口腔潰瘍80處，其中Ⅱ度62處，Ⅲ度17處，Ⅳ度1處。對照組中男39例，女31例，年齡21～65歲，平均(40.5±21.3)歲，病程0.3～8.0年，平均(3.5±1.2)年；其中腸癌25例，胃癌15例，頭頸部癌17例，乳腺癌5例，肺癌4例，淋巴瘤3例，卵巢癌1例。并發(fā)口腔潰瘍75處，其中Ⅱ度58處，Ⅲ度16處，Ⅳ度1處。兩組患者在年齡、性別、病種、受教育水平、常規(guī)治療方法、所用化學(xué)治療藥物、高能直線加速器調(diào)強放射治療、口腔潰瘍程度等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2兩組病例主觀評價結(jié)果患者在治療后5 d，兩組中治療組疼痛緩解情況、口腔舒適度改變均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組病例口腔疼痛和口腔舒適度的評分結(jié)果(n)

2.3兩組最大潰瘍直徑比較在治療5±2d復(fù)診時，治療組最大潰瘍直徑差值已全部在0～2級，而對照組僅有31例達到0～2級以上。其中，治療組達到0級的人數(shù)顯著多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。在治療10±2d復(fù)診時，治療組已有59例愈合，而對照組僅有5例愈合，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2　潰瘍最大直徑差值治療前后比較(n)

2.4兩組治療有效率比較 在治療5±2d復(fù)診時，治療組66例和對照組50例達到有效標準，兩組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；根據(jù)腫瘤類型及治療方式分層，與對照組比較，治療組中頭頸部腫瘤、胃腸道癌及放射治療患者的有效率均顯著提高(P=0.005,0.034及0.007)。10±2d復(fù)診時，兩組有效率差異同樣有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)；根據(jù)腫瘤類型及治療方式分層，與對照組比較，治療組中胃腸道腫瘤患者的有效率顯著提高(P=0.011)，見表3。

表3　兩組治療有效率比較(n)

總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

3討論

化學(xué)治療性口腔潰瘍的產(chǎn)生是由于細胞毒性藥物直接損傷口腔黏膜上皮細胞，導(dǎo)致細胞再生和修復(fù)障礙[7]。放射線除直接損傷黏膜細胞外，還可以使放射野內(nèi)的微血管管壁發(fā)生腫脹，管腔變窄或堵塞，引起受損部位供血不良，從而發(fā)生口腔潰瘍[8]。放化療性口腔潰瘍使得患者進食減少，甚至無法進食，可導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏及水電解質(zhì)紊亂，嚴重者不得不終止治療。

口腔潰瘍的發(fā)生也與機體免疫功能密切相關(guān)。例如，動物模型顯示，口腔潰瘍大鼠外周血CD4+細胞數(shù)量、CD4+/CD9+比值顯著降低，而CD8+細胞數(shù)量明顯升高[9]；也有研究顯示，口腔潰瘍患者體內(nèi)免疫紊亂，IL-12及其受體的異常表達與疾病顯著相關(guān)[10]。放射治療和化學(xué)治療均可以引起免疫抑制，因此放化療性口腔潰瘍是腫瘤患者免疫功能紊亂的突出表現(xiàn)[11-12]。

中醫(yī)認為，放化療可致氣陰兩虛，虛火上炎而出現(xiàn)口瘡?？诏彵憩F(xiàn)為非特異性炎癥，上皮細胞發(fā)生水腫形成內(nèi)瘡，局限性壞死、溶解而為潰瘍。崔仁明等[13]認為，放化療性口腔潰瘍以虛證為主，化學(xué)治療易致脾胃損傷，健運失司不能生養(yǎng)氣血而發(fā)為口瘡。中醫(yī)藥治療口腔潰瘍的方法可謂多元化，注重全身與局部治療相結(jié)合，且不良反應(yīng)低。因此尋找一種效果顯著，價格低廉，易于制劑的中藥是目前的研究方向之一。

近年來國內(nèi)外對口腔黏膜損傷發(fā)生機制的研究已經(jīng)取得了很大進步，但是開發(fā)較為有效的防治口腔黏膜損傷的藥物發(fā)展進程則較為緩慢[14]。目前應(yīng)用于臨床治療口腔潰瘍的品種較多，但效果多不盡人意。如復(fù)方硼砂液、洗必泰液，對損傷的皮膚、黏膜和傷口處的細菌、真菌有一定的抑菌作用，但排泄緩慢，反復(fù)應(yīng)用可產(chǎn)生蓄積中毒[15]；口泰漱口液長期應(yīng)用可引起組織著色、味覺改變[13]，且由于氣味重、口感不好，患者不愿接受。而西醫(yī)對口腔潰瘍的治療則側(cè)重于局部對癥處理，但部分患者可能因為抗菌藥物選用不當，或細菌耐藥性的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致治療失敗。因此應(yīng)選擇安全有效、價格適宜、口感刺激性小的含漱液，以減少口腔內(nèi)致病菌的數(shù)量，提高治療效果[16]。

“黛花合劑-利多卡因”，是參照《本草綱目》及《神農(nóng)本草經(jīng)》等中醫(yī)藥著作研發(fā)的一種新型的中西藥結(jié)合制劑。其主要成分包括：青黛、銀花、蒲公英、白芷、白芨粉、參三七粉、黃芩及煅烏賊骨，其中的青黛、銀花、黃芩是常用的清熱藥，具有清熱瀉火解毒的作用，有利于細胞再生及損傷修復(fù)；蒲公英、白芷具有抗感染作用；白芨粉、黃芩、參三七粉、煅烏賊骨具有收斂止血及改善局部血供的作用，其中黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血的功效。黃芩中的黃芩素、漢黃芩甙素具有抗菌、抗感染、抗腫瘤、解毒等作用。白芨有收斂止血、消腫生肌的功效，白芨中菲類衍生物及多聚糖、蒽醌類化合物具有抗菌、抗癌、抗?jié)兊裙πА＠嗫ㄒ驗檩o助制劑，是一種常用的局部麻醉止痛藥，其表面穿透力強，彌散性好。利多卡因還具有抗菌活性作用。故以上諸藥共用可活血化淤，清熱解毒，消瘡收斂，消腫生肌，提高機體免疫力。

“黛花合劑-利多卡因”，與口腔黏膜潰瘍接觸后，其組織蛋白被凝固，形成一層被膜而呈收斂作用；同時小血管被壓迫收縮，血液凝固而有止血功效；引起神經(jīng)末梢蛋白質(zhì)沉淀而有微弱的局部麻醉現(xiàn)象；故對侵及口腔黏膜下腺體和肌層的重度潰瘍有更好的止痛和促進潰瘍愈合的功效。本院利用黛花合劑-利多卡因治療放化療性口腔潰瘍，發(fā)現(xiàn)在5±2d和10±2d復(fù)診時患者的疼痛程度均明顯減輕，且較對照組有明顯差異；平均潰瘍期明顯縮短，最大潰瘍直徑在5±2d均縮小了1/5～1/2，10±2d時潰瘍愈合，局部治療有效率達到了100%。且創(chuàng)面感染控制較好，愈后未見嚴重軟組織缺損。本研究證實，黛花合劑是溶液可用口腔噴霧或吸管吸吮含漱，在給藥方式上優(yōu)于錫內(nèi)散。另外黛花合劑利用標本兼治的優(yōu)勢，采用中西醫(yī)結(jié)合治療，迅速減輕和消除灼熱痛，消除黏膜水腫，促進潰瘍愈合，縮短病程。

綜上所述，“黛花合劑-利多卡因”，緊密立足臨床實際需要，根據(jù)放化療性口腔潰瘍的發(fā)病機制、癥狀特點和臨床過程，采用獨特的新型中藥組方進行治療，不同于以往或目前臨床常用的相關(guān)藥物，且藥物應(yīng)用途徑采用灌入按壓式小噴壺進行口腔噴霧，設(shè)計合理，簡便實用，增加了患者的操作方便性和治療依從性，且口感和價格均易于被患者接受，具有十分重要的臨床意義和較大的實用價值，值得臨床推廣和使用。

參考文獻

[1]Lalla RV,Bowen J,Barasch A,et al.MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy[J].Cancer,2014,120(10):1453-1461.

[2]Mcguire DB,Fulton JS,Park J,et al.Systematic review of basic oral care for the management of oral mucositis in cancer patients[J].Support Care Cancer,2013,21(11):3165-3177.

[3]Wilkie D,Lovejoy N,Dodd M,et al.Cancer pain intensity measurement: concurrent validity of three tools-finger dynameter,pain intensity number scale,visual analogue scale[J].Hosp J,1990,6(1):1-13.

[4]Miller AB,Hoopstaten OB,Staquet M,et al.Reporting results of cancer treatment[J].Cancer,1981,47(1):207-214.

[5]于艷．中西藥聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍60例療效觀察[J]．齊魯護理雜志，2007，13(19)：106-107．

[6]王閱春，黃閩，陳建剛．五倍子煎劑聯(lián)合氨來呫諾糊劑局部治療重型RAU的臨床觀察[J]．臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(1)：32-34．

[8]Campos MI,Campos CN,Aarestrup FM,et al.Oral mucositis in cancer treatment:Natural history,prevention and treatment[J].Mol Clin Oncol,2014,2(3):337-340.

[9]王雪梅，薄磊，李欣，等．復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍模型大鼠細胞免疫狀態(tài)與黃芪多糖的干預(yù)[J]．中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15(50)：9462-9465．

[10]馬曉喆，李言君，付愛麗，等．IL-12及其受體在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者中的表達[J/CD]．中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2014，8(16)：2931-2934．

[11]Jensen SB,Peterson DE.Oral mucosal injury caused by cancer therapies:current management and new frontiers in research[J].J Oral Pathol Med,2014,43(2):81-90.

[12]Viet CT,Corby PM,Akinwande A,et al.Review of preclinical studies on treatment of mucositis and associated pain[J].J Dent Res,2014,93(9):868-875.

[13]崔仁明．中西醫(yī)結(jié)合治療放化療性口腔潰瘍41例[J]．四川中醫(yī)，2005，23(5)：83-83．

[14]曾棋平，劉建清，趙佳麗，等．放療與化療所致口腔黏膜損傷防治藥物研究進展[J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(23)：1975-1976,1999．

[15]史宗道，余京儒，羅勇，等．口腔護理作用的系統(tǒng)評價[J]．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4(12)：837-846,858．

[16]吳鈺．中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1989：539．

Effect study of Daihua spray on oral ulcer induced by chemotherapy or radiotherapy

YanLinghua,LiuXinhui,HuangFeng,ShiXiufang,WangDeqiang,PanFangfang

(DepartmentofChemotherapy,TumorTreatmentCenter,theAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212001,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effect of oral Daihua nursing liquid in the treatment of oral ulcer induced by chemotherapy or radiotherapy.MethodsOne hundred and forty patients with oral ulcer which induced by chemotherapy or radiotherapy were randomized to receive the treatment of the Daihua spray(experimental group) or traditional spray of Xileisan(control group). The ulcer pain index and oral comfort degree, the maximum ulcer diameters difference and the effective rate were compared.ResultsThe experimental group was superior to control group in the ulcer pain index and oral comfort degree (P<0.05) and the maximum ulcer diameters difference (P<0.05);both of the effective rate in 5±2day and in 10±2day in experimental group were better than that in the control group (both P<0.05). Further stratified according to tumor type and therapy method, compared with control group, the response rates of experimental group in day 5±2in gastrointestinal cancer, head and neck cancer, radiotherapy patients and in day 10±2in gastrointestinal cancer were all significantly improved (P=0.042, 0.006, 0.007 and 0.012).ConclusionThe oral Daihua spray could effectively alleviate pain and promote healing of oral ulcer,which induced by chemotherapy or radiotherapy.

[Key words]Daihua nursing liquid;chemotherapy;radiotherapy;oral ulcer;biomedical research

doi:論著·臨床研究·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.02.015

基金項目：2014年江蘇省鎮(zhèn)江市社會發(fā)展科技支撐計劃項目基金(SH2014037)。

作者簡介：嚴凌花(1973-),副主任護師，本科，主要從事腫瘤臨床護理研究。

[中圖分類號]R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)02-0192-04

(收稿日期：2015-08-14修回日期：2015-09-18)