宮頸微偏腺癌12例臨床病理分析

于晶功 姜丹 王亞萍

宮頸微偏腺癌12例臨床病理分析

于晶功 姜丹 王亞萍

目的 回顧性研究宮頸微偏腺癌（MDA）的臨床病理學(xué)及免疫組化特征。方法 對(duì)收治的12例MDA患者臨床表現(xiàn)、宮頸細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、免疫組織化學(xué)等材料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 MDA臨床特征性表現(xiàn)為陰道大量排液及不規(guī)則流血，婦科檢查常見宮頸肥大及糜爛。病理學(xué)特征為宮頸管壁深層可見大小及形狀不規(guī)整的腺體，腺腔被覆上皮細(xì)胞類似正常的宮頸腺上皮細(xì)胞。免疫組織化學(xué)：P53+、CEA+、Ki-67+＞50%、ER-、PR-。結(jié)論MDA缺乏特異性臨床表現(xiàn)，組織分化程度高，病理易漏診，臨床發(fā)現(xiàn)晚，預(yù)后差。回顧本院10年來發(fā)現(xiàn)的12例宮頸微偏腺癌行臨床病理分析，以期提高病理診斷的及時(shí)性及正確性。

宮頸微偏腺癌；病理學(xué)；細(xì)胞學(xué)；診斷；免疫組織化學(xué)

宮頸微偏腺癌（MDA）又稱惡性腺瘤，是宮頸高分化腺癌，溫和的組織學(xué)特征使其與良性病變難以區(qū)分。早期診斷困難，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常有發(fā)生，預(yù)后不好。早期準(zhǔn)確診斷以及時(shí)治療MDA至關(guān)重要。收集12例MDA患者，對(duì)其臨床、病理組織學(xué)形態(tài)，細(xì)胞學(xué)，免疫組織化學(xué)進(jìn)行回顧性研究，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道，以期提高病理診斷的準(zhǔn)確性，輔助臨床早期診斷，提高5年生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月～2015年7月經(jīng)大連市婦幼保健院病理科2名主治以上病理醫(yī)師確診為MDA的12例手術(shù)標(biāo)本，患者年齡48～61歲，中位年齡54歲，均已婚已孕。10年內(nèi)本院共診斷宮頸腺癌1153例，其中微偏腺癌12例，占宮頸腺癌1%。7例患者主訴陰道排液、不規(guī)則出血來診，其余患者無自覺癥狀，常規(guī)婦科檢查或子宮肌瘤行全子宮切除時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。12例婦科檢查均未見特異性臨床癥狀，僅4例出現(xiàn)宮頸肥大，僵硬，5例宮頸重糜，其余無特殊。12例病例超聲檢查，大部分提示宮頸管肥大，血流局部豐富，局部呈宮頸囊性改變。

1.2 方法 所有標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，脫水，石蠟包埋，常規(guī)切片、HE染色、免疫組化。組化采用EnVison 兩步法，光鏡觀察。 所用抗體購自邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 大體12例手術(shù)標(biāo)本 均見宮頸肥大，中糜，宮頸質(zhì)地偏硬，局部見納囊，粘液樣物，10例標(biāo)本未見明顯腫物，1例標(biāo)本見潰瘍性腫物，1例標(biāo)本局部宮頸呈結(jié)節(jié)樣改變。

2.2 細(xì)胞學(xué)特點(diǎn) 12例患者9例行宮頸HPV檢測(cè)，僅有2例HPV陽性，其中1例HPV58+、另1例HPV52+。10例患者行TCT檢測(cè)，6例回報(bào)未見鱗狀上皮內(nèi)病變，2例回報(bào)未見明確意義的不典型鱗狀上皮，僅有2例TCT回報(bào)不典型腺細(xì)胞，AGC待除外。細(xì)胞特點(diǎn)見圖1。可見異常的腺細(xì)胞片狀排列，局部胞漿可見粘液樣物。細(xì)胞核大，卵圓形，擁擠重疊，胞漿粗顆粒狀，可見明顯核仁。

2.3 顯微鏡下病變特點(diǎn) 宮頸管壁見大小、形狀不一的腺體成分。腺體的深度常超出宮頸正常腺體所在范圍?？梢猿霈F(xiàn)血管、神經(jīng)周圍侵犯。腺腔被覆的上皮細(xì)胞為高分化宮頸腺上皮細(xì)胞，細(xì)胞柱狀，富含粘液，細(xì)胞核位于基底，核仁不明顯，核分裂象罕見。見圖2。

圖1 微偏腺癌細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)（×100）

圖2 微偏腺癌組織學(xué)（HE，×100）

2.4 免疫組化結(jié)果 12例患者均行免疫組化檢測(cè)作為輔助診斷，結(jié)果如下，CEA均呈現(xiàn)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)陽性，P53均呈現(xiàn)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核陽性，Ki-67+＞50%，ER-、PR-，正常宮頸腺體僅在腔緣有CEA若陽性表達(dá)，P53陰性，Ki-67+＜5%，ER+、PR+。見圖3～8。

圖3 微偏腺癌免疫組織化學(xué)CEA表達(dá)（×400）

圖4 正常宮頸腺體免疫組織化學(xué)CEA表達(dá)（×400）

圖5 微偏腺癌免疫組織化學(xué)P53表達(dá)（×400）

圖6 微偏腺癌免疫組化Ki-67表達(dá)（×400）

圖7 微偏腺癌及正常宮頸腺體組化ER表達(dá)（×400）

圖8 微偏腺癌及正常宮頸腺體組化PR表達(dá)（×400）

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn) 宮頸微偏腺癌是宮頸罕見的高侵襲性惡性腫瘤，僅占宮頸腺癌1%～3%[1-2]，1975年由Silverberg和Hurt[3]首次提出，2003年WHO進(jìn)一步描述其為頸管型粘液腺體，具有明顯侵襲性的腺癌，并且將其歸類為宮頸粘液腺癌的特殊亞型[4]。MDA主要臨床表現(xiàn)為大量的陰道流液及不規(guī)則流血，多數(shù)患者可無自覺癥狀，婦產(chǎn)科查體僅見宮頸肥大、變硬、糜爛。MDA由于缺乏特異性的臨床特點(diǎn)，容易漏診，導(dǎo)致臨床發(fā)現(xiàn)晚，預(yù)后差。關(guān)于宮頸MDA的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道部分微偏腺癌可能與腫瘤抑制基因STK11基因突變有關(guān)[5]。

3.2 病理特點(diǎn) 本報(bào)道以2005年至2015年宮頸腺癌為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性研究，10年內(nèi)本院共診斷宮頸腺癌1153例，其中微偏腺癌12例，占宮頸腺癌1%，與文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道一致?；颊吣挲g48～61歲，中位年齡54歲。12例MDA均為手術(shù)標(biāo)本，所有病例均由病理科2名主治醫(yī)師以上病理醫(yī)師診斷。大部分病例大體宮頸沒有明確腫物，僅有宮頸管壁變厚，質(zhì)地變硬，肥大及輕至中度糜爛，宮頸局部見納囊，粘液樣物。宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)以及人乳頭瘤病毒HPV篩查和宮頸活檢是早期篩查宮頸病變的主要檢測(cè)手段，但這三種方法對(duì)于MDA的診斷沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)對(duì)于MDA的診斷價(jià)值說法不一，Hirai等[6]報(bào)道認(rèn)為細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷宮頸偏微腺癌是至關(guān)重要的。而Odashiro DN[7]等認(rèn)為細(xì)胞學(xué)診斷不能反映MDA特點(diǎn)，MDA的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)與宮頸原位腺癌和宮頸子宮內(nèi)膜樣腺癌重疊，診斷沒有特異性，細(xì)胞學(xué)診斷率偏低的另一個(gè)原因是取材位置局限，不易刷取理想標(biāo)本，MDA沒有明確外生腫物，異型的腺體出現(xiàn)位置較深，當(dāng)細(xì)胞學(xué)篩查或者活檢的時(shí)候取材局限，而MDA又為高分化腺癌，所以容易誤診為正常宮頸腺體[8]。在本病理報(bào)道中經(jīng)確診的MDA共12例，10例患者行TCT檢測(cè)，6例回報(bào)未見鱗狀上皮內(nèi)病變，2例回報(bào)未見明確意義的不典型鱗狀上皮，僅有2例TCT回報(bào)不典型腺細(xì)胞，AGC待除外。人乳頭瘤病毒HPV與宮頸浸潤性癌及癌前病變有明確的關(guān)聯(lián)性，持續(xù)的高危型HPV感染經(jīng)常用來檢測(cè)宮頸癌及癌前病變。然而在MDA中HPV病毒檢測(cè)一般難以有異常發(fā)現(xiàn)，HPV檢測(cè)陰性。關(guān)于宮頸MDA發(fā)病的原因至今尚不明確，但它并不像普通的宮頸癌一樣，與HPV感染并無關(guān)聯(lián)[9-10]。本組報(bào)道12例患者9例行宮頸HPV檢測(cè)，僅有2例HPV陽性，其中1例HPV58+、另1例HPV52+無特異性，余HPV檢測(cè)報(bào)告均為陰性，與文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道相符。

3.3 顯微鏡下特點(diǎn) MDA侵犯的深度常超出宮頸正常腺體所在范圍（＞7mm）甚至深達(dá)宮頸間質(zhì)層，幾乎彌漫于整個(gè)宮頸及部分頸管間質(zhì)。在深部血管和神經(jīng)周圍，可見腫瘤侵犯。腫瘤組織周圍出現(xiàn)間質(zhì)纖維組織增生，炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞增生，水腫等。宮頸管壁中可見大小，形態(tài)不規(guī)則的腺體成分，排列不規(guī)整，形態(tài)多樣，腺體可以呈雞爪樣、尖角狀或樹枝狀突出，一些腺體可以呈囊性，腔內(nèi)有乳頭突入，腺腔被覆柱狀細(xì)胞，胞質(zhì)富含粘液，細(xì)胞核位于基底，僅有少數(shù)核移至腺腔表面，核大，形態(tài)不規(guī)則，核仁不明顯，核分裂象罕見，細(xì)胞漿內(nèi)充滿粘液，分泌旺盛，這些腺體類似正常宮頸腺上皮細(xì)胞[11]。本組病例報(bào)告中共有MDA12例，形態(tài)學(xué)符合以上總結(jié)，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。

3.4 免疫組化特點(diǎn) MDA是一種比較少見的宮頸惡性腫瘤，由于細(xì)胞學(xué)診斷沒有特異性、組織學(xué)分化好，異型性輕微，單靠病理學(xué)形態(tài)診斷容易漏診，免疫組織化學(xué)輔助診斷可提供必要的參考價(jià)值，提高診斷正確性。本組報(bào)告12例患者均行免疫組織化學(xué)檢測(cè)作為輔助診斷，結(jié)果如下，CEA均呈現(xiàn)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)陽性，P53均呈現(xiàn)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核陽性，12例MDA腺癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)CEA均呈彌漫陽性，＞80%腺癌細(xì)胞細(xì)胞核表達(dá)P53，Ki-67+＞50%，ER-/+，PR-/+。作為對(duì)照的正常宮頸腺體僅在腔緣有CEA弱陽性表達(dá)，P53陰性，Ki-67+＜5%，ER+、PR+。陽性表現(xiàn)為細(xì)胞核呈棕褐色。可見免疫組織化學(xué)可以作為輔助診斷宮頸MDA[12]。

3.5 鑒別診斷

3.5.1 隧道樣腺叢 增生的腺體呈小葉狀分布，排列緊密，有時(shí)病變深在于宮頸管，腺體周圍是正常的宮頸間質(zhì)，無促纖維結(jié)締組織增生，也無浸潤性生長(zhǎng)，腺上皮細(xì)胞無異型性，罕見核分裂象。

3.5.2 小葉狀宮頸內(nèi)膜腺體增生 增生的腺體形成多個(gè)小葉狀結(jié)構(gòu)，腺體被覆良性粘液上皮，細(xì)胞可以伴有輕度的非典型性，病變部位表淺，限于宮頸管壁的內(nèi)1/2。

3.5.3 中腎管增生 病變位置較深，但不累及宮頸粘膜，缺乏復(fù)雜的腺體結(jié)構(gòu)，增生腺體小而規(guī)則，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有嗜酸性物質(zhì)，缺乏粘液性胞質(zhì)。

3.5.4 宮頸高分化腺癌 腺體明顯異型性，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，背靠背及共壁，細(xì)胞異型性明顯，核分裂象增多。

4 治療與預(yù)后

MDA治療方法及預(yù)后文獻(xiàn)報(bào)道不一致，目前主要沿用了同期宮頸腺癌的治療手段，采用廣泛性子宮、雙側(cè)附件切除，加盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后輔以放化療[13-14]。關(guān)于宮頸MDA預(yù)后一般認(rèn)為不佳，主要原因是臨床診斷缺乏特異性，病理易漏診，未能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。MDA是高分化宮頸惡性腫瘤，病例少見，臨床癥狀不典型，診斷缺乏特異性，早期診斷困難，而在病理診斷中由于組織分化好，異型性小，極易漏診，預(yù)后不佳。因此如何提高M(jìn)DA的診斷水平，達(dá)到早期診斷，早期治療，是值得廣大臨床醫(yī)生進(jìn)一步探討。

[1] Kusuda T,Kawauchi Shigeto,Liu Xu-Ping,et al.Is lobular endocervical glandular hyperplasia a cancerous precursor of minimal deviation adenocarcinoma? A comparative molecular-genetic and immunohistochemical study[J].Surg Pathol,2008,32(12)：1807-1815.

[2] Mittal KR,Liang J,Wei Jian jun,et al.Utility of p16INK4a,CEA,Ki67,P53 and ER/PR in the differential diagnosis of benign,premalignant, and malignant glandular lesions of the uterine cervix and their relationship with Silverberg scoring system for endocervical glandular lesions[J].Int J Gynecol Pathol,2007,26(1)：71-75.

[3] Silverberg SG,Hurt W.Minimal deviation adenocarcinoma (adenoma malignum) of the cervix：a reappraisal[J].Am J Obstet Gynecol,1975,121(7)：971-975.

[4] Mikami Yoshiki,Tsuda Hitoshi,Kaku Tsunehisa,et al.Reproducible and clinically meaningful differential diagnosis is possible between lobular endocervical glandular hyperplasia and ‘a(chǎn)denoma malignum’ based on common histopathological criteria[J].Pathol Int,2005,55(7)：412-418.

[5] Enomoto Takayuki,Kuragaki Chie,Ueno Yuko,et al.Mutations in the STK11 gene characterize minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Lab Invest, 2003，83(1)：35-45.

[6] Hirai Y,Takeshima N,Hanga A,et al.Clinicocytopatho- logic study of adenoma malignum of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol,1998,70(2)：219-233.

[7] Odashiro DN,Alexandre N,Nguyen Gia-Khanh.Minimal deviation endometrioid adenocarcinoma of the cervix report of three cases with exfoliative cytology[J].Diagn Cytopathol,2006,34(2)：119-123.

[8] Ferenczy A,Wright TC,Kurman RJ.Pathology of the female genital tract[M].New York：Springer Verlag,1994：219-326.

[9] Schumacher Valerie,Hearle Nicholas,Menko FH,et al.Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome[J].Clin Cancer Res, 2006,12(10)：3209-3215.

[10] Hashi Akihiko,Xu Jia-Ying,Kondo Tetsuo,et al.Absence of human papillomavirus infection in minimal deviation adenocarcinoma and lobular endocervical glandular hyperplasia[J].Int J Gynecol Pathol,2005,24(3)：296-302.

[11] 劉小艷，鞏麗，李艷紅，等.子宮頸微偏腺癌1例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（4）：852-854.

[12] McCluggage WG.Immunohistochemistry as a diagnostic aid in cervical pathology[J].Pathology,2007,(39)：97-111.

[13] 鄭璐，馬曉欣，李彤，等.宮頸微偏腺癌臨床與病理分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（2）：390-392.

[14] Li GL，Jiang W，Gui Sq，et al.Minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Int J Gynecol Obste,2010,110（2）：89-92.

Objective To retrospective study the clinical, pathological and immunohistochemical features of minimal devia-tion adenocarcinoma (MDA) of the uterine cervix. Methods The clinical pathological and immunohistochemical features were retrospectively reviewed by conducting a retrospective study of 12 cases over 10 years. Results The main clinical manifestations were vaginal watery and irregular bleeding. Signs were cervical hypertrophy or thickening. The pathological features are massive anomalous glands invade cervical deep muscularis, glandular epithelial cells many similarities with common cervix gland. Immunohistochemical staining features are P53+、CEA+、Ki-67+＞50%、ER-、PR-. Conclusion MDA lack of specificity for pahotlogical features. It possesses deceptively benign histological appearance and is difficult to distinguish with the be-nign lesions, easily missed diagnosis. Retrospectively reviewed by conducting a retrospective study of 12 cases treated in Dalian maternal and Child Health Hospital over 10 years, improved the accuracy and timeliness of diagnosis.

MDA; Pathology; Cytology; Diagnosis; Immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.23.002

遼寧 116033 大連市婦幼保健院病程科（于晶功 姜丹 王亞萍）