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    β-Kdo乙硫苷供體的合成

    2016-06-12 06:21:10黃家聲楊勁松
    合成化學 2016年5期
    關(guān)鍵詞:阿拉伯糖合成

    黃家聲, 楊勁松

    (四川大學 華西藥學院,四川 成都 610041)

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    ·研究簡報·

    β-Kdo乙硫苷供體的合成

    黃家聲, 楊勁松*

    (四川大學 華西藥學院,四川 成都610041)

    摘要:以草酰乙酸和D-阿拉伯糖為原料,經(jīng)縮合-脫羧,乙?;?,甲酯化和乙硫苷化等4步反應合成了β-Kdo乙硫苷供體,總收率24%,立體選擇性單一,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

    關(guān)鍵詞:D-阿拉伯糖; β-Kdo; 乙硫苷供體; 合成

    3-去氧-D-甘露-2-辛酮糖酸(Kdo)屬于高碳糖家族,是革蘭氏陰性菌細胞壁脂多糖的重要組成部分。Kdo在維持細菌細胞壁結(jié)構(gòu)完整性和研究細菌致病機理等方面有重要作用[1]。多種Kdo供體已被用于含Kdo寡糖的合成[2]。

    Kdo硫苷供體具有較高的化學穩(wěn)定性,在Kdo糖苷化研究中具有重要意義[3-4]。但關(guān)于Kdo硫苷供體的合成方法報道較少[5-7]。文獻方法存在以下問題:(1)在Cornforth一步合成策略構(gòu)建Kdo骨架的后處理過程中,使用醋酸中和氫氧化鈉,給分離帶來較大困難[8]。(2)柱層析純化使用昂貴的陶氏離子交換樹脂,成本較高。(3)甲基化過程需采用高毒性的重氮甲烷[9]。(4)乙硫苷化反應時用氯化鋅為催化劑,收率較低,立體選擇性差[5]。

    為提高反應收率,簡化合成路線,本文在文獻方法的基礎上,對合成路線進行了工藝改進。以草酰乙酸(1)和D-阿拉伯糖(2)為原料,經(jīng)縮合-脫羧,乙?;?,甲酯化和乙硫苷化等4步反應合成了β-Kdo乙硫苷供體(β-6, Scheme 1),總收率24%,立體選擇性單一,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。該方法具有成本低、立體選擇性高、過程綠色環(huán)保、純化簡單、易于規(guī)?;a(chǎn)等優(yōu)點。

    1實驗部分

    1.1儀器與試劑

    Varian Unit INOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標)。

    4按文獻[9]方法合成;AmberliteIRA402強堿性氯型陰離子交換樹脂,使用前依次用1 mol·L-1K2CO3溶液(5 L), 1 mol·L-1KHCO3溶液(5 L)和蒸餾水(7 L)洗滌;其余所用試劑均為分析純,按常規(guī)方法干燥和純化。

    Scheme 1

    1.2合成

    (1) Kdo銨鹽(3)的合成

    在反應瓶中加入1 10 g(75.5 mmol)和4 ℃蒸餾水82 mL,劇烈攪拌使其溶解;用10 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 11,加入2 38.4 g(225.7 mmol) 的4 ℃水(50 mL)溶液,加畢,用10 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 11,于室溫反應2.5 h。用Amberlite IR-120強酸性苯乙烯型陽離子交換樹脂中和反應體系至中性,過濾,濾液于80 ℃(浴溫)反應20 min。冷卻至室溫,用10 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 7,經(jīng)AmberliteIR?A402陰離子交換樹脂柱充分吸附后用蒸餾水(1.3 L)洗去殘余2,用0.75 mol·L-1(NH4)2CO3溶液(2.5 L)洗滌,合并洗液,減壓濃縮得白色無定型固體3 6.7 g,收率32%。

    (2) 5的合成

    在反應瓶中加入4 11.5 g(25.6 mmol)和DMF 250 mL,攪拌使其溶解;依次加入Cs2CO310.1 g和MeI 2.8 mL(45 mmol),反應約2 h(TLC監(jiān)測)。減壓濃縮,殘余物用乙酸乙酯(250 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶2]純化得無色糖漿狀液體5 10.6 g,收率90%。

    (3)β-6的合成

    在反應瓶中加入5 5.0 g(10.8 mmol)和干燥CH2Cl243 mL,攪拌使其溶解;于0 ℃依次加入乙硫醇1.56 mL(21 mmol)和三氟化硼乙醚2.8 mL,加畢,避光反應4 h(TLC監(jiān)測)。加入二氯甲烷150 mL,依次用水(3×100 mL),飽和NaHCO3溶液(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4 ∶1)純化得無色糖漿狀液體β-6 4.6 g,收率89%;1H NMRδ: 5.31(br s, 1H, 5-H), 5.19(m, 1H, 4-H), 4.87(m, 1H, 7-H), 4.39~4.32(m, 2H, 8-Ha,b), 3.96(d,J=10.2 Hz, 1H, 6-H), 3.82(s, 3H, 9-H), 2.81~2.75(m, 1H, SCH2), 2.62~2.56(m, 1H, SCH2), 2.49(dd,J=12.6 Hz, 4.8 Hz, 1H, 3-He), 2.17(t,J=12.6 Hz, 1H, 3-Ha), 2.12(s, 3H, OAc), 2.10(s, 3H, OAc), 2.00(s, 3H, OAc), 1.99(s, 3H, OAc), 1.22(t,J=7.2 Hz, 3H, 10-H);13C NMRδ: 170.7, 170.5, 169.8, 169.6, 168.5, 84.0, 71.8, 67.7, 67.1, 63.9, 62.2, 52.9, 32.4, 23.3, 20.8, 20.7, 20.6, 20.6, 14.1。

    2結(jié)果與討論

    2.1合成

    (1) 3的合成

    合成3時,在堿性條件下,1和2縮合后于80 ℃脫羧,一步構(gòu)建了單一構(gòu)型的α-Kdo。后處理時,文獻[8]方法采用冰醋酸中和反應體系,用量較大,易生成副產(chǎn)物醋酸鈉,不利于產(chǎn)物純化。我們采用Amberlite IR-120強酸性陽離子交換樹脂快速中和反應體系至中性,直接過濾后即可進行后續(xù)純化處理。純化時,我們用價格低廉的Amberlite?IRA402強堿型氯離子交換樹脂代替文獻[9]方法中的Dowex1*8氯陰離子交換樹脂,大大降低了成本。分離過程不使用有機溶劑,交換樹脂均可多次再生使用,綠色環(huán)保,可進行規(guī)?;a(chǎn),收率略低于文獻[8]收率(38%)。

    (2) 5的合成

    合成5時,文獻[9]方法雖可定量得到甲酯化產(chǎn)物,但甲酯化反應需使用大量高毒性和刺激性的重氮甲烷,且反應時間較長,反應溫度較低。我們采用溫和的碳酸銫-碘甲烷反應體系,于室溫下催化羧基甲酯化,僅需反應2 h即可使底物反應完全。后處理簡便,收率較高(91%)。

    (3) 6的合成

    合成β-6時,文獻[5]采用氯化鋅于0 ℃催化乙硫苷反應,終產(chǎn)物構(gòu)型(β∶α)比例為5 ∶1,收率80%。我們改用三氟化硼乙醚催化反應,發(fā)現(xiàn)溫度對終產(chǎn)物構(gòu)型和收率有重要影響,結(jié)果見表1。

    表1 反應溫度對6收率和構(gòu)型的影響

    aβ∶α由1H NMR分析確定。

    由表1可見,于室溫反應時,6的構(gòu)型(β∶α)比例約為5 ∶1,收率僅70%,延長反應時間,收率無明顯變化,且開始生成大量副產(chǎn)物。于0 ℃反應4 h,幾乎全部生成β-6,收率89%。

    參考文獻

    [1]Laura C, Luca G, Davide B,etal. Kdo:A critical monosaccharide for bacteria viability[J].Nat Prod Rep,2010,27(11):1618-1629.

    [2]Pradhan T K, Mong K K. Glycosylation chemistry of 3-deoxy-d-manno-oct-2-ulosonic acid(Kdo) donors[J].Isr J Chem,2015,55(3-4):285-296.

    [3]Oscarson S. Synthesis of bacterial carbohydrate surface structures containing Kdo and glycero-D-manno-heptose linkages[J].Carbohydr Chem,2012,38:40-60.

    [4]Kosma P. Chemical synthesis of the core oligosaccharide of bacterial lipopolysaccharide[J].Microbial Glycobiology,2009,24:429-454.

    [5]Mannerstedt K, Ekelo K, Oscarson S. Evaluation of thioglycosides of Kdo as glycosyl donors[J].Carbohydr Res,2007,342(3-4):631-637.

    [6]Boons G J, Van D F L, Vander K P M,etal. Synthesis of LD-Heppand Kdo containing di- and tetrasaccharide derivatives ofNeisseriumeningitidisinner-core region via iodonium ion promoted glycosidations[J].Tetrahedron,1992,48(5):885-904.

    [7]Solomon D, Fridman M, Zhang J,etal. A synthetic pentasaccharide with GTPase activity[J].Org Lett,2001,3(26):4311-4314.

    [8]Ghalambor M A, Heath E C. 2-Keto-3-deoxy-octonate:A constituent of cell wall lipopolysaccharide preparations obtained fromEscherichiacoli[J].Biochem Biophys Res Commun,1963,10(4):340-345.

    [9]Unger F, Stix D, Schulz G. The anomeric configurations of the two ammonium(methyl 3-deoxy-D-manno-2-octulopyranosid)onate salts (methylα-andβ-ketopyranosides of Kdo) [J].Carbohydr Res,1980,80(1):191-195.

    Synthesis ofβ-Kdo Ethyl Thioglycoside Donors

    HUANG Jia-sheng,YANG Jin-song*

    (School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

    Abstract:β-Kdo ethyl thioglycoside donor, in total yield of 24% and single selectivity of β-specific, was synthesized by a four-step reaction of condensation-decarboxylation, acetylation, methyl esterification and ethyl thioglycosylation, using oxaloacetic acid and D-arabinose as starting materials. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

    Keywords:D-arabinose; β-Kdo; ethyl thioglycoside donor; synthesis

    收稿日期:2015-05-11;

    修訂日期:2016-03-18

    作者簡介:黃家聲(1988-),男,漢族,四川巴中人,碩士研究生,主要從事寡糖及其苷類的合成研究。 E-mail: xnjdhjs@126.com通信聯(lián)系人: 楊勁松,教授, E-mail: yjs@scu.edu.cn

    中圖分類號:O629.13

    文獻標志碼:A

    DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15198

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