不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期不規(guī)則陰道出血效果研究

艾丹 鐘麗珍

不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期不規(guī)則陰道出血效果研究

艾丹 鐘麗珍

目的 探討不同劑量的米非司酮治療圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血療效研究。方法 選取圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血的患者200例，隨機(jī)分為4組，每組50例。4組分別按米非司酮15 mg、12.5 mg、10 mg、6.5 mg口服治療，每天1次，連續(xù)服用3個月。比較治療前后各組的性激素水平，并測量比較各組患者的子宮大小及內(nèi)膜厚度。結(jié)果 米非司酮15 mg、12.5 mg、10 mg與6.5 mg均有可能導(dǎo)致患者閉經(jīng)，在圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血的治療有效率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6.5 mg劑量組復(fù)發(fā)率要高于其他各組（P＜0.05），15 mg劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他劑量組（P＜0.05）；米非司酮治療后各組的血清孕酮、FSH、雌激素、LH濃度均下降，其中10 mg劑量組作用效果更為明顯（P＜0.05）。結(jié)論 米非司酮治療圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血治療效果明確，不良反應(yīng)15 mg劑量組較大，而10 mg劑量組雖不良反應(yīng)稍大于6.5 mg劑量組，但是其綜合療效更佳。

陰道不規(guī)則流血；米非司酮；圍絕經(jīng)期；不同劑量

圍絕經(jīng)期不規(guī)則出血也稱為圍絕經(jīng)期功血，是臨床上常見的婦科疾病，由于卵巢的功能減退出現(xiàn)的子宮異常出血，該病發(fā)病還可誘發(fā)患者出現(xiàn)繼發(fā)感染、貧血等癥狀，嚴(yán)重時甚至還需進(jìn)行子宮切除，對圍絕經(jīng)期的女性生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，可以說圍絕經(jīng)期不規(guī)則出血的女性飽受身體與精神上的雙重負(fù)擔(dān)[1]。隨著人類生活水平的提高，女性保健意識也不斷增強(qiáng)，對于圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則出血的治療越來越重視。高效、迅速且對機(jī)體損傷較小的藥物必將成為臨床治療的首選。相比其他類藥物，米非司酮更能夠達(dá)到人們現(xiàn)有的要求，但對其應(yīng)用劑量的討論一直從未停止過，至今臨床上也無明確的劑量標(biāo)準(zhǔn)，因此取得的治療效果往往因給藥劑量的不同而有所差異，因此對于其療效的評價尚未統(tǒng)一，限制了其在臨床上的推廣[2]。值得我們肯定的是，盡管不能確定給藥劑量，但無論在哪種劑量下米非司酮的控制出血的效果都是非常確切的。因此，探討該藥物劑量變化對效果的影響非常有必要。近年來本科室在總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上，將大樣本200例使用米非司酮的劑量的劃分出四個層次，詳細(xì)分析不同劑量對出血的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集納入2013年1月～2014年11月江西省婦幼保健院圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血的患者200例，隨機(jī)分為

4組，每組50例，分別為15 mg劑量組、12.5 mg劑量組、10 mg劑量組與6.5 mg劑量組。其中15 mg劑量組50例，平均年齡（52.25±10.23）歲；12.5 mg劑量組50例，平均年齡（52.48± 9.63）歲；10 mg劑量組50例，平均年齡（53.45±8.32）歲；6.5 mg劑量組50例，平均年齡（51.96±8.75）歲；各組患者的基線資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 圍絕經(jīng)期無排卵型陰道不規(guī)則出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]進(jìn)行制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡48～56歲；（2）符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）近期未接受過其他激素治療；（4）無服用米非司酮的藥物禁忌證；（5）治療前檢查排除血液系統(tǒng)疾病，各系統(tǒng)功能未見異常；（6）愿意接受本臨床研究，依從性強(qiáng)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜48歲或＞56歲的患者；（2）排除子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等器質(zhì)性疾病；（3）有嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤的患者；（4）不愿意接受本臨床研究，依從性差的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 給藥方法 按照隨機(jī)分組的原則，將納入研究的200例圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血的患者隨機(jī)分為4組，每組50例，米非司酮（上海新華聯(lián)制藥有限公司，25 mg，國藥準(zhǔn)字050 H 19220）治療劑量分別為15 mg、12.5 mg、10 mg與6.5 mg，每天1次，口服，連續(xù)服用3個月1療程。比較治療前后各組的性激素水平，并測量比較各組患者的子宮大小及內(nèi)膜厚度。

1.5.2 觀察指標(biāo) 采用米非司酮對患者治療前后觀察各組患者的臨床效果；檢查血清孕酮、雌二醇、FSH、LH濃度；彩色超聲多普勒檢查子宮的大小及內(nèi)膜的厚度；了解用藥的不良反應(yīng)及月經(jīng)情況。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 分為復(fù)發(fā)、有效、閉經(jīng)。復(fù)發(fā)：停藥后患者再次出現(xiàn)陰道出血現(xiàn)象，需要繼續(xù)治療；有效：各指標(biāo)恢復(fù)正常，用藥治療期間陰道沒有不規(guī)則的出血現(xiàn)象；閉經(jīng)：6個月之后也沒有復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，停止用藥之后患者沒有陰道的流血現(xiàn)象。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)做統(tǒng)計(jì)分析，所有收集的數(shù)據(jù)資料均妥善存檔，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)表示，計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用“x±s”表示。遵循正態(tài)分布而且方差齊性，百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)，故2組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者的治療效果及不良反應(yīng)比較 將運(yùn)用4種米非司酮劑量治療的患者進(jìn)行效果比較，米非司酮15 mg、12.5 mg、10 mg與6.5 mg均有可能導(dǎo)致患者閉經(jīng)，在圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血的治療有效率上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6.5 mg劑量組復(fù)發(fā)率要高于其他各組（P＜0.05），15 mg劑量組惡心、乏力等不良反應(yīng)反應(yīng)發(fā)病率高于其他組（P＜0.05）。見表1。

表1 4組患者的治療效果及不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.2 4組用藥前后體內(nèi)孕酮、雌二醇、FSH、LH的變化情況比較 各組在米非司酮治療后血清孕酮、雌二醇、LH、FSH檢測水平均有下降，12.5 mg劑量組效果更明顯。見表2～表5。

表2 4組用藥前后體內(nèi)孕酮的變化情況比較（x±s）

表3 4組用藥前后體內(nèi)雌二醇的變化情況比較（x±s）

表4 4組用藥前后體內(nèi)FSH的變化情況比較（x±s）

表5 4組用藥前后體內(nèi)LH的變化情況比較（x±s）

3 討論

圍絕經(jīng)期即更年期，是女性從旺盛的生育功能時期走向衰退的過渡時間段。圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則出血發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，根據(jù)誘發(fā)疾病的不同分為功能性、器質(zhì)性兩大類。功能性子宮出血俗稱功血，是圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則出血的主要原因[4]。有研究對陰道出血患者臨床資料進(jìn)行歸類，結(jié)果顯示接近40%的陰道出血是由功能性子宮出血造成。楊艷等通過總結(jié)903例陰道出血患者的刮宮資料，患者年齡以40～49歲為主，結(jié)果顯示超過50%的不規(guī)則陰道出血是由功能性子宮出血引起。而50歲以上的女性功能性出血的幾率也比較高，這可能與現(xiàn)代生活水平提高，婦女絕經(jīng)期后延有一定的關(guān)系。其它主要原因還包括惡性腫瘤和炎癥等。

陰道出血臨床常用的治療方法有手術(shù)和藥物兩種。刮宮治療能夠有效迅速止血，但我們建議在沒有任何器質(zhì)性病變的證據(jù)時，盡量采用藥物保守治療。自上個世紀(jì)起，臨床上對米非司酮在治療圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則出血用途的探討一直都未間斷?，F(xiàn)代藥理研究顯示，米非司酮分子式C29H35NO2，分子量429.6[5]。其系抗孕酮受體阻斷劑，能夠與孕酮受體、糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，具有很好的抗孕酮的作用。從理論上來講，米非司酮對于功能性出血并無治療效果，但現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，米非司酮可作用于丘腦、垂體，抑制生殖系統(tǒng)分泌軸，抑制LHRH的分泌，影響FSH與LH的釋放，從而抑制卵泡的發(fā)育。米非司酮可與孕酮產(chǎn)生拮抗作用，還對下丘腦-垂體-卵巢系統(tǒng)產(chǎn)生影響[6]。研究表明，米非司酮對孕酮受體的親和力可達(dá)到天然孕酮的5倍之多，具有強(qiáng)大的抑制內(nèi)膜的增生，減少宮內(nèi)出血，促分裂作用[7]。服用米非司酮后部分患者會出現(xiàn)閉經(jīng)的現(xiàn)象，但停藥后可恢復(fù)，提示米非司酮對機(jī)體的影響是可逆的。在米非司酮作用之下，卵泡中早期可長時間保持機(jī)體雌激素穩(wěn)定，有效預(yù)防雌激素波動而出現(xiàn)的突破性出血或撤退性出血。由此可見，米非司酮治療圍絕經(jīng)期不規(guī)則出血效果值得肯定。

遺憾的是，目前臨床上并無完整統(tǒng)一的用藥方案。大量的研究經(jīng)證實(shí)長期小劑量用藥，效果較好，對血脂、肝腎功能、電解質(zhì)的影響較小。本項(xiàng)目對圍絕經(jīng)期女性陰道不規(guī)則出血治療問題展開研究，通過對女性圍絕經(jīng)期陰道出血的原因進(jìn)行分析，總結(jié)不同劑量下米非司酮對不規(guī)則出血的治療效果及不良反應(yīng)的發(fā)生情況[8]。本項(xiàng)目擬采用不同劑量的米非司酮對200例圍絕經(jīng)期陰道出血女性進(jìn)行治療，觀察總結(jié)治療前、治療3個月后的效果、雌激素水平、復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)發(fā)生率等情況，結(jié)果提示米非司酮各個劑量組均有可能導(dǎo)致患者閉經(jīng)，在圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血的治療有效率上差異不大，6.5 mg劑量組復(fù)發(fā)率要高于其他各組（P＜0.05），15 mg劑量組不良反應(yīng)反應(yīng)方面的發(fā)病率較高（P＜0.05）；各組在米非司酮治療后血清孕酮、雌激素、LH、FSH濃度均有下降，10 mg劑量組作用效果更為明顯。

綜上所述，隨著醫(yī)療水平在不斷提高，女性對于圍絕經(jīng)期的特殊性也有了更深的認(rèn)識，對這一特殊時期出現(xiàn)的各種疾病的治療也更加重視，必須將對機(jī)體的影響降到最低，米非司酮在治療圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血治療效果明確，米非司酮治療圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血治療效果明確，不良反應(yīng)15 mg劑量組較大，而

10 mg劑量組雖不良反應(yīng)稍大于6.5 mg劑量組，但是其綜合療效更佳，該劑量對圍絕經(jīng)期陰道不規(guī)則流血安全有效，相關(guān)機(jī)理還有待于接下來更深入的研究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.31.083

江西 330000 江西省婦幼保健院生殖健康科 （艾丹） 江西省婦幼保健院婦科門診 （鐘麗珍）