連花清瘟顆粒對(duì)兒童肺炎支原體肺炎細(xì)胞免疫功能影響的臨床研究

史曉霞 柴紅英 黃玉華 黃瓊 張瓊

連花清瘟顆粒對(duì)兒童肺炎支原體肺炎細(xì)胞免疫功能影響的臨床研究

史曉霞 柴紅英 黃玉華 黃瓊 張瓊

目的 評(píng)價(jià)連花清瘟顆粒對(duì)兒童肺炎支原體肺炎細(xì)胞免疫功能的影響。方法 在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，以隨機(jī)、平行、盲法的要求分為研究組（39例，加用連花清瘟顆粒）和對(duì)照組（34例，加用小兒止咳平喘糖漿）。結(jié)果 2組CD3+、CD4+和NK均較治療前略有升高，其升高幅度（治療前后差值）研究組略比對(duì)照組有一定的趨勢(shì)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 連花清瘟顆粒對(duì)提高兒童肺炎支原體肺炎細(xì)胞免疫功能具有一定的趨勢(shì)。

連花清瘟顆粒；兒童肺炎支原體肺炎；細(xì)胞免疫功能；臨床研究

肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)是由肺炎支原體（Mycoplasma，MP）感染所致的一種兒童常見(jiàn)的呼吸道疾病，占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[1-2]，流行年份的發(fā)病率可達(dá)到非流行年份的數(shù)倍[3-4]，該病好發(fā)于學(xué)齡兒童，近年來(lái)MPP發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢(shì)[5]。MPP除有發(fā)熱、咳嗽等呼吸道癥狀外，常有皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、貧血、心肌炎、腦膜炎等肺外表現(xiàn)，嚴(yán)重威脅兒童健康及生長(zhǎng)發(fā)育。因MP沒(méi)有細(xì)胞壁，故在臨床治療上，西醫(yī)多選擇作用于其核糖體亞單位，影響蛋白質(zhì)合成的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，常見(jiàn)的如紅霉素、阿奇毒素等。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，近年來(lái)耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的MP感染呈上升趨勢(shì)[6]，臨床療效已受到嚴(yán)重影響。中醫(yī)藥治療獨(dú)具特色，已有學(xué)者在MPP的中醫(yī)藥研究中做了大量的工作，在治療MPP方面積極尋找合適的藥物，研究其對(duì)MP感染免疫狀態(tài)的影響，有望成為治療MPP的突破口。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，以小兒止咳平喘糖漿為對(duì)照評(píng)價(jià)連花清瘟顆粒對(duì)兒童MPP細(xì)胞免疫功能影響的隨機(jī)、平行、盲法的臨床研究[7]。

1.2 一般資料 本研究共入組受試患者80例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各40例，入組的受試者均為浙江省立同德醫(yī)院2014年9月～2016年3月的住院患兒，符合西醫(yī)MPP和中醫(yī)肺炎喘嗽風(fēng)熱閉肺型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。最后完成研究的患者73例，其中研究組39例，對(duì)照組34例。2組患兒的各項(xiàng)基線(xiàn)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[8]第7版的MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科學(xué)》[9]，肺炎喘嗽風(fēng)熱閉肺型，主證：發(fā)熱，咳嗽，氣急；次證：痰黃或白黏難咳出，鼻塞流濁涕，口干咽痛；舌脈象：舌紅，苔薄白或黃，脈浮數(shù)，指紋紫滯。

表1 2組各項(xiàng)基線(xiàn)指標(biāo)比較[n(%)]

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合MPP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；符合中醫(yī)肺炎喘嗽風(fēng)熱閉肺型的辨證標(biāo)準(zhǔn)者；年齡在2～14歲，男女均可；知情同意，知情同意書(shū)簽署符合相關(guān)規(guī)定。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)院獲得性肺炎及其它非感染性肺炎患者；有嚴(yán)重肺內(nèi)外合并癥，免疫缺陷，先天肺發(fā)育異常者；過(guò)敏體質(zhì)或已知對(duì)研究用藥及對(duì)照藥/或成分過(guò)敏者；脾虛便溏者。

1.6 治療方法 所有入組的患者均接受以下處理，第1個(gè)療程：阿奇霉素10 mg/(kg·d)，靜脈滴注，用5 d、停4 d；第2個(gè)療程：根據(jù)病情，按上述用量靜脈滴注或口服，用3 d、停4 d；第3個(gè)療程：如咳嗽癥狀未消失，則按上述用量繼續(xù)予以口服，用3 d；根據(jù)病情的實(shí)際情況，西醫(yī)常規(guī)治療的療程為2～3周。研究組口服連花清瘟顆粒（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z 20040063）。2～7歲者、每次1/2袋（3 g），7～14歲者、每次1袋（6 g），1天3次。對(duì)照組口服小兒止咳平喘糖漿（本院院內(nèi)制劑，浙藥制字Z 20100120）。2～7歲者、每次5 mL，7～14歲者、每次10 mL，1天3次。療程：1周。

1.7 觀(guān)察指標(biāo) 細(xì)胞免疫指標(biāo)（CD+、CD+、CD+/CD+3448比值、NK），MPP疾病療效。

1.8 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) MPP疾病療效標(biāo)準(zhǔn)[10]。治愈：癥狀消失，體溫正常，肺部啰音消失；X線(xiàn)復(fù)查肺部病灶吸收，血象恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，肺部啰音減少，X線(xiàn)復(fù)查肺部病灶未完全吸收。未愈：癥狀及體征均無(wú)改善，或惡化者。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Fisher的精確檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)胞免疫指標(biāo)變化比較 2組CD3+、CD4

+、CD4

+/

CD8

+比值、NK基線(xiàn)可比（P＞0.05）。治療后2組CD3+、CD4

+和NK均較治療前略有升高，其升高幅度（治療前后差值）研究組略比對(duì)照組有一定的趨勢(shì)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2～5。

表2 2組CD3+治療前后情況比較（%，x±s）

表3 2組CD4+治療前后情況比較（%，x±s）

表4 2組CD4+/CD8+治療前后情況比較（x±s）

表5 2組NK治療前后情況比較（%，x±s）

2.2 MPP疾病療效 2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表6。

表6 2組MPP療效比較[n（%）]

2.3 安全性情況 2組受試者均無(wú)不良事件發(fā)生。

3 討論

3.1 目前對(duì)MPP的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，研究主要集中在免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、呼吸道上皮細(xì)胞吸附及MP直接入侵等方面[11]。免疫紊亂學(xué)說(shuō)是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，不少研究顯示MPP患兒存在著細(xì)胞免疫功能紊亂，認(rèn)為MPP肺部癥狀的主要原因不是MP本身引起的，而是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其中輔助T細(xì)胞在免疫反應(yīng)中起主要作用。多項(xiàng)研究表明，MPP患兒CD3+、CD4+淋巴細(xì)胞下降，CD4+／CD8+比值下降，NK細(xì)胞百分比下降，說(shuō)明機(jī)體的T淋巴細(xì)胞活化功能、免疫應(yīng)答和防御功能等受到抑制，重癥患者更明顯[12]，這可能是導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞免疫功能降低的關(guān)鍵因素[13-14]。本研究2組多數(shù)患兒的CD+、

3CD4+、NK細(xì)胞治療前下降，治療后恢復(fù)，提示MPP患兒存在T淋巴細(xì)胞免疫功能低下。該結(jié)果與檢索文獻(xiàn)研究結(jié)果相符。

3.2 連花清瘟顆粒主要成分為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚(yú)腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草，系取麻杏石甘湯及銀翹散之方義，具清瘟解毒，宣肺泄熱之功效，可用于治療流行性感冒證屬熱毒襲肺型。臨床前藥理學(xué)試驗(yàn)表明連花清瘟顆粒具有抗病毒、抗菌、解熱鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫功能作用：本品對(duì)流感病毒、副流感病毒1型(HVJ-1)、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒3型和7型(ADV 3和ADV 7)、單純皰疹病毒1型(HSV-1)和2型、SARS病毒、金黃色葡萄球菌、甲、乙型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌均有一定的抑制作用[15]。本品可降低滴鼻感染流感病毒小鼠模型的肺指數(shù)[16-17]；減少金黃色葡萄球菌感染的小鼠48小時(shí)死亡數(shù)；本品對(duì)三聯(lián)菌苗致家兔發(fā)熱有解熱作用；可抑制二甲苯致小鼠耳腫脹，抑制角叉菜膠致大鼠足腫脹，降低醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性。有研究表明，小鼠感染流感病毒亞甲型鼠肺適應(yīng)株（FM 1）后，血中的CD+4和CD4+/CD8+明顯下降，而連花清瘟顆粒對(duì)此有一定的抑制作用，同時(shí)能夠提高小鼠流感病毒感染后肺組織中的干擾素（IFN）-γ水平[18]，表明連花清瘟顆粒具有提高細(xì)胞免疫功能的作用。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，鮮有連花清瘟顆粒用于MPP治療的報(bào)導(dǎo)。

3.3 本研究結(jié)果表明連花清瘟顆粒對(duì)提高M(jìn)PP患兒的細(xì)胞免疫功能（CD3+、CD4

+和NK）具有一定的趨勢(shì)，其機(jī)制可能是通過(guò)抗炎，調(diào)控Th細(xì)胞的分化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)水平；通過(guò)抗病毒、抗菌、解熱鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫功能，阻斷MPP的多個(gè)病理環(huán)節(jié)的惡性循環(huán)，調(diào)動(dòng)機(jī)體抗病康復(fù)能力，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑整體治療優(yōu)勢(shì)；同時(shí)該藥具有較好的安全性，可以推薦作為兒童肺炎支原體肺炎的輔助治療。

[1] Jain S,Williams DJ,Arnold SR,et al.Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S.children[J].N Engl J Med,2015,372(9):835-845．

[2] Liu WK,Liu Q,Chen de H,et al.Epidemiology of acute respiratoryinfections in children in Guangzhou:a three-year study[J].PLoS One,2014,9(5):e 96674．

[3] Polkowska A,Harjunpaa A,Toikkanen S,et al.Increased incidence of Mycoplasma pneumoniae infection in Finland,2010-2011[J].Euro Surveill,2012,17(5):pii:20072．

[4] Jaeobs E。Mycoplasma pneumoniae:now in the focus of clinicians and epidemiologists[J].Euro Surveill,2012,17(6):pii:20084．

[5] Ngeow YF,Suwanjutha S,Chantarojanasriri T,et al.An Asian study on the prevalence of atypical respiratory pathogens in community-acquired pneumonia[J].Int J Infect Dis,2005,9(3):144-153.

[6] Morozumi M,Iwata S,Hasegawa K,et a1.Increased macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in pediatric patients with community-acquired pneumonia[J].Antimicrob Agents Chemother,2008，52(1):348-350．

[7] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002.

[8] 胡亞美,江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:1205．

[9] 汪受傳.中醫(yī)兒科學(xué)（普通高等教育“十一五”國(guó)家規(guī)劃教材）[M].北京.中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2008:70.

[10] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（ZY/T 001.1～001.9-94）,1995:75.

[11] Christie J.Diagnosing Mycoplasma pneumoniae in children and adolescents with community-acquired pneumonia[J].Am J Nurs,2013.113(5):65.

[12] 錢(qián)衛(wèi)疆,胡曉艷,徐宋周,等.兒童重型與輕型支原體肺炎免疫變化及臨床意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(23):2882-2885.

[13] 李培杰,杜愛(ài)華.肺炎支原體肺炎嬰幼兒不同病期免疫功能、細(xì)胞因子、血小板活化因子乙酰水解酶基因多態(tài)性變化[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2007,22(4):258-259,314.

[14] 汪燕,王昊,王雪方,等．肺炎支原體感染患兒免疫功能變化及意義[J]．中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011,2 I(1):126-127．

[15] 王新功,崔學(xué)軍,劉新生.連花清瘟膠囊治療流行性感冒的臨床療效觀(guān)察[J].中國(guó)藥房,2008,19(27):2146-2148.

[16] 郭海,楊進(jìn),龔婕寧.連花清瘟膠囊對(duì)小鼠病毒感染后肺指數(shù)的影響[J].河南中醫(yī),2007,27(3):35-36.

[17] 莫紅纓,楊子峰,鄭勁平.連花清瘟膠囊防治流感病毒FM 1感染小鼠的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥材,2008,31(8):1230-1234.

[18] 郭海,張慶宏,楊進(jìn),等.連花清瘟膠囊對(duì)流感病毒感染小鼠免疫功能的影響[J]．南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,23(2):106-108.

Objective Evaluation of "Lian hua qing wen particles" for the cellular immune function of children pneumonia mycoplasma pneumonia. Methods On the basis of conventional western medicine treatment, Under parallel, randomized, blinded requirements, children were divided into the research group（39 cases, combined with "lian hua qing wen particles"） and the control group （34 cases, combined with "xiao er zhi ke ping chuan syrup"）. Results CD3+、CD4

+and NK of two groups slightly rised, its rise (difference) before and after the treatment group over the control group has the certain tendency, but there was no statistically significant difference between the two groups. Conclusion "Lian hua qing wen particles" to improve child pneumonia mycoplasma pneumonia cellular immune function has a certain tendency.

Lian hua qing wen particles; Children mycoplasma pneumoniae pneumonia; Cellular immune function; Clinical research

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.31.003

項(xiàng)目資助：浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項(xiàng)目（ 2014 ZB 015）

浙江 310012 浙江省立同德醫(yī)院（史曉霞 柴紅英 黃玉華 黃瓊張瓊）