厚樸酚對力竭運動小鼠心肌肥厚及PPARγ和NF-κB表達的影響

肖錦山，張 玲

（1.遼寧石化職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧錦州121001；2.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧錦州121001）

厚樸酚對力竭運動小鼠心肌肥厚及PPARγ和NF-κB表達的影響

肖錦山1，張 玲2

（1.遼寧石化職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧錦州121001；2.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧錦州121001）

目的：以進行力竭性游泳運動的小鼠為模型，探討厚樸酚對力竭運動小鼠心肌肥厚、PPARγ和NF-κB表達的影響。方法：將小鼠分為空白組、力竭組和厚樸酚干預(yù)組，后兩組小鼠進行為期兩周的力竭游泳運動。觀察厚樸酚對力竭運動小鼠運動力竭時間、心臟重量指數(shù)、心肌細(xì)胞橫徑、心肌組織中TNF-α、IL-1含量及PPARγ與NF-κB亞基p65基因和蛋白表達的影響。結(jié)果：與空白組相比，力竭組上述指標(biāo)的變化表明力竭運動誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚的模型制備成功；用厚樸酚干預(yù)后可顯著延長力竭運動小鼠的運動力竭時間、降低心臟重量指數(shù)、減小心肌細(xì)胞橫徑、降低心肌組織中TNF-α和IL-1含量、降低p65的基因和蛋白表達，提高PPARγ的基因和蛋白表達（P＜0.01），但與空白組仍有一定差異（P＜0.01）。結(jié)論：厚樸酚能改善力竭運動引起的小鼠心肌肥大，機制可能其與調(diào)節(jié)PPARγ和NF-κB的表達有關(guān)。

厚樸酚；力竭運動；心肌肥厚；PPARγ；NF-κB

研究顯示：大鼠力竭運動后心肌中細(xì)胞核因子κB（NF-κB）的mRNA和蛋白表達均增加，表明NF-κB在力竭運動所致的心肌微損傷中起著關(guān)鍵作用［1］；蛋白酶體抑制劑MG132可通過調(diào)節(jié)MAPK和抑制NF-κB來預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心肌纖維化和心力衰竭［2］。這些都說明NF-κB信號通路可能在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［3-4］。而隨著人們對過氧化物酶體增殖物激活型受體（peroxisomeproliferator-activated receptors，PPARs）的深入研究，PPARs已被證明有望成為負(fù)性調(diào)控心肌肥厚的新靶點。PPARs分為3個亞型，分別是PPARα、PPARβ和PPARγ，其中PPARα和PPARγ亞型在保護心血管功能方面的重要作用已引起人們的關(guān)注［5-6］。

厚樸酚（Magnolol）作為我國傳統(tǒng)中藥厚樸的主要成分之一，近年來被大量研究證實具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種功效［7-10］，但對力竭運動引起的心肌肥厚是否有影響未見報道。本次實驗觀察厚樸酚對力竭運動小鼠心臟重量指數(shù)、心肌細(xì)胞橫徑（cardiomyocyte diameter，TDM）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、過氧化體增殖物激活型受體γ（PPARγ）與NF-κB亞基p65的基因和蛋白表達的影響，旨在探討厚樸酚對力竭運動引起小鼠心肌細(xì)胞肥大的影響及可能機制，為厚樸酚作為抗運動性心肌損傷的天然補劑提供實驗數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動物及藥品

30只5周齡健康雄性昆明小鼠，由錦州醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，動物許可證號：SCXK（遼）2012-2016。厚樸酚（批號：538438）購自西安開來生物工程有限公司，純度為98%。實驗前，取適量甲醇溶解厚樸酚，接著用蒸餾水稀釋至實驗所需濃度，最后在超凈臺下將溶液經(jīng)0.2μm微孔濾膜過濾、備用。

1.2 動物分組與模型的建立

小鼠先進行3 d適應(yīng)性游泳訓(xùn)練，第1 d 10 min，第2 d 20 min，第3 d 30 min，而后將小鼠隨機分為空白組（n＝10）、力竭組（n＝10）和厚樸酚干預(yù)組（n＝10）?？瞻捉M小鼠不進行游泳運動，在安靜狀態(tài)下飼養(yǎng)；其他兩組小鼠在水深為50 cm、水溫為（35±1）℃的游泳池內(nèi)進行為期兩周的力竭游泳運動（負(fù)重2%）。當(dāng)小鼠出現(xiàn)明顯的動作失調(diào)、沉入水下10 s不再浮起且放在平面上無法完成翻正反射時，即認(rèn)為達到力竭標(biāo)準(zhǔn)［11］，將其撈出并暖風(fēng)吹干。力竭游泳的這兩周里，厚樸酚干預(yù)組每天按40 mg／kg的劑量給小鼠腹腔注射0.5 mL厚樸酚藥液1次，其他兩組的小鼠每天腹腔注射0.5 mL雙蒸水1次。

1.3 指標(biāo)檢測

1.3.1 小鼠運動力竭時間 游泳運動的最后一天，讓力竭組和厚樸酚干預(yù)組小鼠游泳至力竭，分別記錄下兩組小鼠游泳至力竭的時間，用T表示。

1.3.2 心臟重量指數(shù)的測定 各組模型小鼠到期后稱重（BW），放血處死，開胸取出心臟。將心臟血污去掉，濾紙吸干，于電子天平上稱取心臟重量（HW），再快速沿房室間隔剔除心房，將余下的心室稱重作為心室重量（VW）。心肌肥大程度以心室重量指數(shù)（VW／HW）和心臟重量指數(shù)（HW／BW）表示。1.3.3 心肌細(xì)胞橫徑的測定 取下部分心室肌組織塊，于4%多聚甲醛固定，梯度酒精脫水，常規(guī)石蠟包埋，行MASSON染色，光鏡下做常規(guī)觀察，而后用CIAS-1000計算機圖像分析系統(tǒng)測量TDM，每張切片隨機選取5個視野，每個視野測10個細(xì)胞。

1.3.4 心肌組織中TNF-α和IL-1含量測定 酶聯(lián)免疫吸附法檢測心肌組織中的TNF-α和IL-1含量。取左心室心尖部約100 mg心肌組織，用勻漿器將組織勻漿，分別按照TNF-α和IL-1試劑盒說明書進行操作。

1.3.5 實時熒光定量PCR檢測心肌組織PPARγ與NF-κB亞基p65 mRNA表達 每只小鼠取100 mg心肌組織，用Trizol提取總RNA，室溫干燥后，用微量核酸蛋白檢測儀檢測提取樣品的OD260／OD280值。用Golden 1stcDNA Synthesis Kit試劑盒反轉(zhuǎn)錄制得cDNA。將PCR管至于冰上，加入下列試劑：SYBR?Premix Ex TaqTM（2×）10.0μL，PCR Forward Primer（10μM）0.4μL，PCR Reverse Primer（10μM）0.4μL，ROX Reference Dye（50×）0.4μL，DNA模板2.0μL，dH2O（滅菌超純水）6.8μL，加DEPC水至20μL。所用引物為：PPARγ上游：5’-TTCCTATCGGATCGCCGTAG-3’；下游：5’-TGGGAATGTGCCATAATCGGA-3’。p65上游：5’-TGCTGCGACTCTGCTTCC-3’；下游：5’-ATTCTGGCATCTGCGTACGG-3’。β-actin上游：5’-ACCGCAAATGCTTCTAAACC-3’；下游：5’-CCAATCTCGTCTTGTTTTATGC-3’。PCR擴增反應(yīng)條件是先預(yù)變性95℃30 s，再94℃變性5 s，退火和延伸60℃31 s，40個循環(huán)；采用7500 system軟件，應(yīng)用相對定量△△Ct法分析基因表達的相對差異。

1.3.6 Westem blot測定PPARγ與NF-κB亞基p65蛋白的表達 在冰臺上，切取左心室肌組織，稱重，按1 mL／250 mg的比例加入裂解液，放入研缽中反復(fù)研磨約30 min，吸取裂解液于EP管中，離心，取上清。BCA試劑盒蛋白定量后，SDS-PAGE系統(tǒng)電泳轉(zhuǎn)膜，分別加入一抗（PPARγ1：400，p65 1：400，βactin 1：2000），二抗為辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的羊抗兔抗體（1：1000）。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 實驗結(jié)果

2.1 小鼠運動力竭時間的測定

厚樸酚對小鼠運動力竭時間的影響如表1所示：厚樸酚干預(yù)組小鼠的力竭時間較力竭組延長約27.2%，兩組間差異具有極顯著性（P＜0.01）。

2.2 心臟重量指數(shù)的測定

由表2可見，力竭組小鼠VW／HW和HW／BW兩指數(shù)顯著高于空白組（P＜0.01）；厚樸酚能顯著性降低力竭后小鼠的VW／HW和HW／BW，分別降低了14.9%和17.4%；但厚樸酚干預(yù)組的兩個指數(shù)還是與空白組有差異（P＜0.01）。

表1 厚樸酚對小鼠運動力竭時間的影響（±S）

表1 厚樸酚對小鼠運動力竭時間的影響（±S）

注：＃＃P＜0.01，與力竭組比較。

組別n力竭時間T（min）10 32.3±3.56厚樸酚干預(yù)組10 41.1±4.14力竭組＃＃

表2 厚樸酚對力竭小鼠心臟重量指數(shù)的影響（±S）

表2 厚樸酚對力竭小鼠心臟重量指數(shù)的影響（±S）

注：**P＜0.01，與空白組比較；＃＃P＜0.01，與力竭組比較。以下圖表同此。

組別n（VW／HW）（HW／BW）／mg·g-110 0.65±0.06 3.20±0.23力竭組10 0.87±0.04**4.66±0.33**厚樸酚干預(yù)組10 0.74±0.06**＃＃3.85±0.19**＃?？瞻捉M

2.3 心肌組織病理學(xué)觀察及TDM的測定

光鏡下（放大400倍，圖1），空白組（A）心肌細(xì)胞大小均勻，無膠原纖維（呈深綠色）增生；力竭組（B）圖片可見心肌細(xì)胞變的肥大，膠原纖維染色明顯，說明膠原纖維有所增多；厚樸酚干預(yù)組（C）可見心肌細(xì)胞肥大程度較力竭組減輕，膠原纖維增生減輕。

由表3可見，力竭組小鼠的TDM較空白組高出20.89%（P＜0.01）；厚樸酚能顯著性降低力竭后小鼠的TDM，約降低了9.40%；但厚樸酚干預(yù)組的TDM還是顯著高于空白組數(shù)值（P＜0.01）。

表3 厚樸酚對力竭小鼠TDM的影響（±S）

組別n TDM（μm）10 13.64±0.92力竭組10 16.49±1.01**厚樸酚干預(yù)組10 14.94±0.92**＃＃空白組

2.4 心肌組織中TNF-α和IL-1含量測定

由表4可見，力竭運動后小鼠心肌組織中的TNF-α和IL-1含量分別較空白組提高了43.5%和55.7%，差異均有顯著性（P＜0.01）；厚樸酚干預(yù)組小鼠的TNF-α和IL-1含量較力竭組有顯著性下降（P＜0.01），但還是分別較空白組高出20.5%和25.5%（P＜0.01）。

2.5 PPARγmRNA與NF-κB亞基p65mRNA的表達

由表5結(jié)果可見，設(shè)空白組心肌組織PPARγ基因表達量為1，與空白組表達量相比，力竭組心肌組織PPARγ基因表達量相對降低了0.406，厚樸酚干預(yù)組相對降低了0.156，兩處理組的PPARγ基因表達量均與空白組有極顯著差異（P＜0.01）；處理組之間比較PPARγ變化也均有顯著性差異（P＜0.01）。同樣設(shè)空白組心肌組織p65基因表達量為1，與空白組表達量相比，力竭組心肌組織p65基因表達量相對增加了1.601，厚樸酚干預(yù)組增加了0.600，兩處理組的p65基因表達量也均與空白組有極顯著差異（P＜0.01）。

表4 厚樸酚對力竭小鼠心肌組織中TNF-α和IL-1含量的影響（±S）

表4 厚樸酚對力竭小鼠心肌組織中TNF-α和IL-1含量的影響（±S）

組別n TNF-α（μg／L）IL-1（μg／L）10 3.08±0.26 0.282±0.030力竭組10 4.42±0.39**0.439±0.040**厚樸酚干預(yù)組10 3.71±0.31**＃＃0.354±0.036**＃＃空白組

表5 厚樸酚對力竭小鼠心肌組織中PPARγ與p65基因相對表達量的影響（±S）

表5 厚樸酚對力竭小鼠心肌組織中PPARγ與p65基因相對表達量的影響（±S）

p65 mRNA 10 1.00 1.00力竭組10 0.594±0.062**2.601±0.264**厚樸酚干預(yù)組10 0.844±0.075**＃＃1.600±0.124**＃＃相對表達量空白組組別n PPARγmRNA相對表達量

2.6 PPARγ蛋白與NF-κB亞基p65蛋白的表達

由圖2可見，設(shè)空白組心肌組織PPARγ蛋白灰度值為1，力竭組PPARγ蛋白的含量較空白組有顯著性下降（P＜0.01），厚樸酚干預(yù)后可在一定程度上可改善力竭小鼠心肌組織PPARγ蛋白的降低（P＜0.01），但仍與空白組有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。同樣設(shè)空白組心肌組織p65蛋白灰度值為1，力竭組p65蛋白的含量較空白組有顯著性提高（P＜0.01），厚樸酚干預(yù)后則可在一定程度上降低力竭小鼠心肌組織p65蛋白的表達（P＜0.01），但還是與空白組有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。

圖2 厚樸酚對力竭小鼠心肌組織中PPARγ和p65蛋白的影響（n＝10）

3 討論與分析

眾所周知，長期的體育訓(xùn)練會引起心肌細(xì)胞出現(xiàn)生理適應(yīng)性肥大，主要表現(xiàn)為心臟增大和心肌收縮力增強。如以力量性運動為主的投擲或摔跤運動員的心臟表現(xiàn)為心室壁增厚，而以耐力性運動為主的長跑或游泳運動員的心臟表現(xiàn)為心室腔擴大。這些運動性的心肌肥大屬于生理性肥大，是心臟對長時間運動負(fù)荷的良好適應(yīng)。但如果機體長期從事力竭運動，超出心臟的承受限度，不但會導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生，還會對心臟造成損傷，即“運動性心肌微損傷”。運動性心肌微損傷可引起心肌多方面的改變，如心肌顯微結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)的變化、心肌酶水平的升高、能量代謝變化等。此損傷可能會成為運動性心律失常、心力衰竭、運動性猝死等心血管疾病的重要風(fēng)險因素。本研究以力竭性游泳小鼠為動物模型，實驗結(jié)果顯示：力竭性游泳運動使小鼠的心臟重量指數(shù)及TDM均較空白組有顯著性增加（P＜0.01），說明發(fā)生了心肌肥厚；力竭運動小鼠心肌組織中TNF-α和IL-1的含量、PPARγ和NF-κB的基因和蛋白表達均較空白組有顯著性變化，說明此運動引起心肌發(fā)生了炎癥反應(yīng)和能量代謝變化。由此可見，為期兩周的力竭性游泳運動誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)了運動性心肌微損傷。而厚樸酚干預(yù)后小鼠的心臟重量指數(shù)及TDM有明顯改善（P＜0.01），平均力竭運動時間也較力竭組小鼠有顯著性延長（P＜0.01），說明厚樸酚能改善力竭運動引起的心肌肥厚，并具有抗疲勞和提高小鼠運動耐力的作用。

厚樸酚作為近些年被熱衷研究的中藥單體成分之一，已明確的藥理機制有：可降低TNF-α處理過的血管內(nèi)皮細(xì)胞磷酸化ERK、JNK和p38的表達［12］；可通過抑制Ras依賴的促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶／Akt信號通路而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的血管增生［13］；可通過TLR4／NF-κB信號通路對脂多糖引起的小鼠急性肺損傷起到保護作用［14］；厚樸酚還可顯著降低脂多糖引起的血漿TNF-α和GPT水平升高［15］，抑制NF-κB的激活和白細(xì)胞的活化［9］，并與PPARγ有親和力，可通過PPARγ提高胰島素的敏感性［16］。

機械性壓力及多種刺激因子引起的心肌肥厚都伴有NF-κB的活化［17］，NF-κB是心肌肥厚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的一個“核心開關(guān)”，其與myotrophin的結(jié)合是啟動心肌肥厚的關(guān)鍵步驟［18］。有研究證實反復(fù)力竭運動后會引發(fā)心臟重量指數(shù)和NF-κB亞基p65表達的增高［17］，NF-κB活化后，還可增強TNF-α和IL-1等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，這些細(xì)胞因子可再次激發(fā)NF-κB的活化而導(dǎo)致炎癥信號的放大。這些說明NF-κB本身可通過調(diào)節(jié)各種炎癥介質(zhì)的表達而對心肌造成損傷［14］。Tse等［19］研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚可以下調(diào)由LPS誘導(dǎo)的人類幼單核細(xì)胞U937的NF-κB相關(guān)炎癥基因產(chǎn)物的表達，厚樸酚還可劑量依賴性抑制TNF-α引起的NF-κB的增高。本實驗的結(jié)果也證實：力竭運動后，NF-κB亞基p65的基因和蛋白表達與心肌肥厚的發(fā)生呈正相關(guān)，同時小鼠心肌組織中TNF-α和IL-1的含量也有明顯增加，這些與前人的研究結(jié)果一致；而與力竭組小鼠相比，厚樸酚能降低力竭運動小鼠心肌組織中TNF-α和IL-1的含量，同時還能降低NF-κB亞基p65的基因和蛋白表達，說明厚樸酚可通過下調(diào)心肌組織中NF-κB水平來抑制心肌肥厚的發(fā)生和降低TNF-α和IL-1的產(chǎn)生和釋放。

PPARγ是一類配體激活型轉(zhuǎn)錄因子，其主要功能是將體內(nèi)各種穩(wěn)態(tài)變化、炎癥或藥物等刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號，在細(xì)胞增殖、分化、能量代謝調(diào)節(jié)、體內(nèi)活性物質(zhì)合成和分泌中發(fā)揮重要作用。PPARγ可通過蛋白-蛋白相互作用、輔助因子抑制等途徑與NF-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子等相互作用，進而調(diào)節(jié)相應(yīng)目標(biāo)基因的表達。PPARγ的配體有天然的和人工合成的兩大類。其常見的天然配體有白三烯、前列腺素、亞油酸和13-8羥基十碳二烯酸（13-HODE）等；常見的人工合成配體有吲哚美辛、布洛芬、羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮等。上世紀(jì)90年代有研究報道，PPARγ激動劑能通過干擾AP-1、STAT及NF-κB信號通路阻止心肌肥厚的發(fā)生［20］；PPARγ激動劑能降低壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心臟重量指數(shù)的增加、室壁厚度和心肌細(xì)胞橫徑的增加、及心肌肥厚中NF-κB的活化，說明通過激動PPARγ可抑制NF-κB進而改善心肌肥厚［21］，這屬于“PPARγ依賴的間接途徑”。同時還有一種“PPARγ非依賴途徑”，即PPARγ激動劑噻唑烷酮類（TZDs）藥物可抑制PPARγ敲除鼠的胚胎干細(xì)胞增殖，說明PPARγ激動劑的作用不完全依賴于PPARγ，還可能是直接抑制NF-κB的活性，或是抑制核因子κB抑制物激酶活性。本次研究運用實時熒光定量PCR法和western方法檢測不同組別小鼠心肌組織中PPARγ的基因和蛋白表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)力竭模型組小鼠的PPARγ基因和蛋白含量均較空白組有顯著性降低（P＜0.01）；而使用厚樸酚干預(yù)后，力竭小鼠心肌中PPARγ基因和蛋白含量較力竭組有顯著性提高（P＜0.01）。

綜上所述，在力竭運動中，PPARγ表達量的變化與該運動引起的心肌肥厚和NF-κB亞基p65表達的變化呈負(fù)相關(guān)；厚樸酚可提高力竭運動小鼠肥厚心肌中PPARγ基因和蛋白的表達，降低力竭運動小鼠肥厚心肌中p65基因和蛋白的表達，這些可能與厚樸酚能延長力竭游泳時間、改善力竭運動引起的心肌肥厚、降低TNF-α和IL-1含量有關(guān)。至于厚樸酚是通過“PPARγ依賴的間接途徑”和“PPARγ非依賴途徑”中的哪一條發(fā)揮作用，還有待進一步研究。

4 結(jié)論

1）厚樸酚可延長力竭小鼠的游泳時間、改善力竭運動引起的小鼠心肌肥厚、降低心肌組織中TNF-α和IL-1的含量；2）厚樸酚可提高力竭運動小鼠肥厚心肌中PPARγ基因和蛋白的表達，降低肥厚心肌中NF-κB亞基p65基因和蛋白的表達，這可能是厚樸酚能改善力竭運動小鼠心肌肥厚的機制之一。

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責(zé)任編輯：郭長壽

Effects of Magnolol on Cardiac Hypertrophy and Expression of PPARγand NF-κB in Exhaustive Exercise Rats

XIAO Jinshan1，ZHANG Ling2
（1.Liaoning Petrochemical Vocational and Technical College，Jinzhou 121001，Liaoning，China；2.Jinzhou Medical University，Jinzhou 121001，Liaoning，China）

Objective：The effects of magnolol were investigated on cardiac hypertrophy and expression of PPARγand NF-κB of cardiac tissue in exhaustive exercise rats.Methods：The rats were divided into control group，exhaustive exercise group and magnolol group.Rats in the latter two groups swam for two weeks.Exhaust time，heart weight index，cardiomyocyte diameter（TDM），content of TNF-αand IL-1 of cardiac tissue，mRNA and protein expression of PPARγand subunit p65 of NF-κB were investigated.Results：Compared with control group，exhaustive exercise did induce significant changes in cardiac hypertrophy.Magnolol significantly decreased exhaust time，heart weight index，TDM，contentof TNF-αand IL-1 of cardiac tissue，m RNA and protein expression of p65 and significantly increased m RNA and protein expression of PPARγ（P＜0.01）.But these data still had significant differences from those of control group（P＜0.01）.Conclusion：The effects of magnolol on exhaustive exercise-induced myocyte hypertrophy are associated with PPARγand NF-κB.

Magnolol；exhaustive exercise；cardiac hypertrophy；PPARγ；NF-κB

G804.2

A

1004-0560（2016）04-0094-06

2016-05-23；

2016-06-18

遼寧省科技廳聯(lián)合基金項目，編號：2015020778。

肖錦山（1975—），男，副教授，碩士，主要研究方向為運動與健康。