經(jīng)皮植入藥盒系統(tǒng)肝動脈持續(xù)小劑量灌注氟脲嘧啶脫氧核苷治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效與毒副反應(yīng)

邢世江　王雪松　曾維斌　鄧婉芳　李　新　許家健　黃　萍

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腫瘤科，廣東　中山　528415)

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經(jīng)皮植入藥盒系統(tǒng)肝動脈持續(xù)小劑量灌注氟脲嘧啶脫氧核苷治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效與毒副反應(yīng)

邢世江王雪松1曾維斌鄧婉芳李新許家健黃萍

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腫瘤科，廣東中山528415)

〔摘要〕目的探討經(jīng)肝動脈持續(xù)性灌注氟脲嘧啶脫氧核苷(FUDR)治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效與毒副反應(yīng)。方法28例無外科手術(shù)指征的晚期原發(fā)性肝癌患者，采取經(jīng)左鎖骨下動脈植入藥盒肝動脈內(nèi)灌注FUDR0.4 mg·m-2·d-1，持續(xù)14 d，每3周重復(fù)1次。有肝外轉(zhuǎn)移者用表阿霉素60 mg/m2，iv，d1。結(jié)果有效率為17.9%，穩(wěn)定者為42.9%，疾病控制率60.7%。甲胎蛋白(AFP)下降超過20%者為21.4%，客觀有效率為83.3%，生存期23.5個月。全組Karnofsky評分(KPS)改善者35.7%，穩(wěn)定者39.3%。中位生存期為10.2個月，1年及2年生存率分別為57.1%和10.7%，其毒副作用可以耐受。結(jié)論經(jīng)藥盒肝動脈持續(xù)性灌注FUDR是治療晚期原發(fā)性肝癌的有效方法，可改善患者的生存質(zhì)量，延長生存期。

〔關(guān)鍵詞〕原發(fā)性肝癌；肝動脈灌注；動脈植入藥盒系統(tǒng)；氟脲嘧啶脫氧核苷

原發(fā)性肝癌的全身化療有效率均在20%以下〔1〕，經(jīng)皮左鎖骨下動脈植入動脈藥盒系統(tǒng)(PCS)是近年來國內(nèi)外開展的對惡性腫瘤動脈內(nèi)灌注化療的一項新技術(shù)，但國內(nèi)多采用一次性推注化療。對于原發(fā)性肝癌，適合灌注的藥物有限，氟脲嘧啶脫氧核苷(FUDR)是一種高效低毒的抗代謝類細胞周期特異性抗腫瘤藥物，其療效與作用時間呈正比，是肝動脈灌注治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌的首選藥物。國外采用經(jīng)肝動脈灌注FUDR治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移取得了良好效果，但治療原發(fā)性肝癌者少見報道。本研究采取持續(xù)性肝動脈灌注FUDR治療晚期原發(fā)性肝癌取得了較好的療效。

1對象與方法

1.1研究對象自2010年3月至2013年12月28例原發(fā)性肝癌患者男18 例，女10 例。年齡33～67(平均46.4)歲。所有病例均經(jīng)影像學(xué)〔B超、CT、磁共振成像(MRI)〕、甲胎蛋白(AFP)或病理確診。按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)1997年制定的原發(fā)性肝癌TNM的分期標準分為Ⅱ期或Ⅲ期，無手術(shù)切除指征。有肝外轉(zhuǎn)移者5例，其中肺轉(zhuǎn)移者3例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者2例。合并腹水者3例，但均經(jīng)細胞學(xué)檢查未見癌細胞。Karnofsky 評分KPS>70分，血常規(guī)白細胞(WBC)>3.5×109/L，血清白蛋白(ALB)>30 g/L，血清總膽紅素(TBIL)<34 mmol/L。

1.2治療方法PCS植入術(shù)：①采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮左鎖骨下動脈穿刺；②利用5F導(dǎo)管對肝內(nèi)腫瘤供血靶血管進行動脈插管及造影，了解腫瘤供血情況；③經(jīng)導(dǎo)管插入0.035 inch超滑導(dǎo)絲，透視下退出導(dǎo)管，將藥盒留置管順導(dǎo)絲插至腫瘤靶血管，一般為肝固有動脈或肝左、右動脈；④在穿刺點外下方3～4 cm處作一長約4 cm的縱行切口，向外側(cè)鈍性分離皮下組織，作能容納藥盒的皮下囊腔，用隧道針經(jīng)穿刺點將留置管引至藥盒切口處，造影證實留置管頭端確實在靶血管后，剪去多余留置管，連接固定藥盒，埋植前用肝素鹽水注入藥盒證實導(dǎo)管通暢及接口處無滲漏后，將藥盒(國產(chǎn)或進口)埋置在胸前壁皮下囊腔。 給藥方式及化療方案：術(shù)后經(jīng)藥盒灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1用鹽水稀釋后加入微量化療泵(百特公司)，持續(xù)動脈灌注14 d，每3 w重復(fù)1次。有肝外轉(zhuǎn)移者(共5例)用表阿霉素60 mg/m2，iv，d1。

1.3觀察指標(1)療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤近期療效評價標準進行評定，近期療效評價為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無變化(SD)和惡化(PD)，有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。(2)KPS評分標準進行治療前后評分：①好轉(zhuǎn)：KPS評分增加≥10分，并維持4 w以上；②穩(wěn)定：KPS評分無明顯變化；③惡化；KPS評分減少≤10分。(3)AFP變化：①AFP水平較治療前下降>20%判定為下降〔2〕；②穩(wěn)定：AFP較前下降20%或升高不超過20%；③無效：較前升高超過20%。(4)生存時間：疾病無進展生存(PFS)、中位生存期(MST)、1年及2年生存率。自治療第1天算起，每1個月隨訪1次。隨訪終止時間為2013年12月31日。(5)毒性按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度(0～Ⅳ)評價毒性反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1療效全組RR為17.9%，SD為42.9%，疾病控制率(CR+PR+SD)為60.7%。

2.2治療后的AFP和生活質(zhì)量變化AFP下降超過20%者為21.4%(6/28)，穩(wěn)定者為35.7%(10/28)，良好控制率達57.1%(16/28)。其中5例PR者均為AFP下降超過20%者，AFP下降20%以上病例的有效率達83.3%(5/6)，其平均生存期達23.5個月。KPS好轉(zhuǎn)為35.7%，穩(wěn)定39.3%、無效25.0%。

2.3生存期全組病例中位生存期為10.2個月，1年及2年生存率分別為57.1%和10.7%。

2.4毒副反應(yīng)大多數(shù)患者無明顯的不良反應(yīng)，少數(shù)患者合并惡心嘔吐，有2例患者出現(xiàn)了Ⅲ度骨髓抑制，有3例出現(xiàn)了腹瀉、口腔潰瘍，主要為Ⅰ～Ⅱ度，肝功能異常多為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高。上述毒副反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能消失或好轉(zhuǎn)。全組未見Ⅳ度毒副反應(yīng)，未有治療相關(guān)性死亡。動脈藥盒植入處皮膚破損1例，行再次植入，無藥盒植入相關(guān)性感染病例發(fā)生。見表1。

表1　毒副反應(yīng)(n)

3討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，手術(shù)切除率僅為21%。對于失去手術(shù)機會的原發(fā)性肝癌全身化療不敏感，經(jīng)皮肝動脈栓塞化療術(shù)(TACE)是不宜手術(shù)切除中晚期肝癌的常用治療方法，但難以按腫瘤細胞代謝特點及藥代動力學(xué)給藥。而且，當腫瘤體積占肝實質(zhì)的70%以上，肝功能嚴重損害，全身情況差時不宜行肝動脈栓塞化療術(shù)。因此，探討如何提高中晚期原發(fā)性肝癌的療效顯得極為重要。

局部灌注化療治療腫瘤具有局部療效好、全身副作用相對減輕的優(yōu)點。傳統(tǒng)的每月1次的動脈內(nèi)大劑量化療較全身靜脈化療提高了有效率，但因化療藥與腫瘤作用時間短，用藥時間不規(guī)則，臟器局部反應(yīng)重而影響其療效的提高。近年來，在動脈插管化療的基礎(chǔ)上，通過PCS對腫瘤局部區(qū)域進行可重復(fù)的動脈灌注化療，是提高療效的重要手段。Okuda等〔3〕回顧性分析31例經(jīng)肝動脈PCS長時間低劑量灌注順鉑和氟脲嘧啶，并以21例以傳統(tǒng)肝動脈碘油化療栓塞治療的類似HCC患者作對照。結(jié)果顯示，采用較長時間小劑量肝動脈灌注DDP+氟脲嘧啶，有助于延長多灶性復(fù)發(fā)性肝癌患者的生存時間。李運福等〔4〕報道了姑息切除聯(lián)合肝動脈置管埋泵化療治療中晚期肝癌的效果，提示癌腫姑息切除聯(lián)合肝動脈置管埋泵化療有助于提高中晚期肝癌患者的生存時間和生命質(zhì)量。

FUDR主要作用于S期的周期特異性藥物，在血漿中消除極為迅速，其細胞毒作用不僅依賴于癌灶局部藥物濃度，更重要的依賴于藥物的灌注時間，具有時間依賴性的特點。歐美國家通過動脈輸注用于各種類型肝癌的姑息性治療，并取得了較好的療效。與5-FU相比，F(xiàn)UDR的化療指數(shù)更高〔5〕。與其他抗癌藥物相比，F(xiàn)UDR具有極高的肝提取率(肝動脈輸注時為94%～99%)，是一個理想的可用于肝動脈輸注(HAI)的藥物，F(xiàn)UDR HAI給藥后肝靜脈藥物濃度是全身給藥后的4倍。由于具有極高的肝提取率，因此FUDR是行肝動脈灌注化療最理想的藥物。

本研究顯示PCS肝動脈持續(xù)灌注FUDR治療晚期原發(fā)性肝癌，具有較好的疾病控制率，而且生活質(zhì)量得到了明顯提高，不良反應(yīng)較少。

研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，AFP濃度與病灶退縮有明顯的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，AFP的下降不僅和有效率相關(guān)，而且和生存期延長有明顯的相關(guān)性。 AFP除了作為篩查及診斷原發(fā)性肝癌的腫瘤標志物，目前多項研究還顯示其具有預(yù)后價值〔7～10〕，而且，AFP應(yīng)答組中WHO應(yīng)答率顯著高于AFP不應(yīng)答組，并與預(yù)后相關(guān)〔10，11〕，這和本研究觀察到的現(xiàn)象相類似。因此，我們認為AFP的良好應(yīng)答可以作為原發(fā)性肝癌的反應(yīng)率、疾病控制率、總生存時間的獨立預(yù)后因素。

PCS肝動脈持續(xù)性灌注FUDR是治療晚期原發(fā)性肝癌的一有效方法，能夠較好地控制病情，可改善患者地生存質(zhì)量，延長生存期。另外早期AFP的良好應(yīng)答可以作為判斷原發(fā)性肝癌的反應(yīng)率、疾病控制率及生存期的指標。但本研究病例數(shù)較少，有待進一步大樣本的隨機臨床研究來證實。

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〔2014-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

基金項目：中山市科學(xué)技術(shù)局項目(20113A132)

〔中圖分類號〕R735.7

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2173-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.057

1南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院放射介入科

第一作者：邢世江(1964-)，男，主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究。