介入治療在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用

辛晟梁

[摘要] 原發(fā)性肝癌在我國屬于高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤，由于其早期癥狀不突出且無特異性，因此一旦發(fā)病，預(yù)后很差。原發(fā)性肝癌具有特殊的血供方式，1978年日本Yamada教授首次提出了經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療肝臟腫瘤的設(shè)想并實(shí)踐成功，至此介入治療成為原發(fā)性肝癌的又一種治療方法。隨著新思想、新技術(shù)、新材料的不斷涌現(xiàn)，介入治療的優(yōu)勢(shì)越來越明顯，逐漸成為治療原發(fā)性肝癌的主要方法，甚至是常規(guī)方法之一。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌；介入治療；經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）01（b）-0010-05

Application of interventional therapy in primary hepatocellular carcinoma

XIN Sheng-liang

The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Primary hepatocellular carcinoma（PHC） is the tumor with high incidence and mortality in our country.For absence of characteristic and differential manifestations in early stage，the prognoses always indicate pessimistic outcomes unexpected once patients feel sick.Primary hepatocellular carcinoma has a special blood supply，in 1978，Japanese professor Yamada first initiated one idea called transcatheter arterial chemoembolization（TACE） which is based on the spcial perfusion of PHC and performed it successfully.From then on，TACE becomes another effective choice to patients with PHC.With new thoughts，new technologies，new materials arising，interventional therapy plays significant roles in such field increasingly.Now，interventional therapy has been a principal treatment to PHC，even employed regularly.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Interventional therapy；Transcatheter arterial chemoembolization

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是世界上最常見的六大惡性腫瘤之一，同時(shí)其致死率高居惡性腫瘤的第三位[1]。世界上每年大約有70萬人死于原發(fā)性肝癌，男性發(fā)病率往往會(huì)更高，男女患者比例可達(dá)2∶1，甚至是4∶1[2]。我國原發(fā)性肝癌患者及死亡人數(shù)均占全球的50%以上[3]。目前為止，外科手術(shù)依然是原發(fā)性肝癌的首選治療方法[2]。然而，我國的原發(fā)性肝癌有其自身特點(diǎn)，即起病隱匿、發(fā)展迅速，且多數(shù)具有肝炎-肝硬化背景，患者一旦出現(xiàn)較為明顯的臨床癥狀則往往提示病情已經(jīng)進(jìn)展至中、晚期，失去了寶貴的手術(shù)機(jī)會(huì)。

介入放射學(xué)（interventional radiology）是在影像設(shè)備的引導(dǎo)下，利用經(jīng)皮穿刺或體表自然孔道路徑，引入導(dǎo)管、導(dǎo)絲、球囊導(dǎo)管、支架等相關(guān)器材對(duì)疾病進(jìn)行微創(chuàng)診斷與治療的新型亞學(xué)科，其中經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是介入治療的突出代表，原發(fā)性肝癌則是各種介入治療手段應(yīng)用最廣、技術(shù)最成熟且療效最確切的惡性腫瘤[4]。我國的介入放射學(xué)起步較晚，但發(fā)展迅猛，近年來不斷涌現(xiàn)出來的新觀念、新技術(shù)、新材料使介入治療在原發(fā)性肝癌領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。

1 TACE技術(shù)原理

肝癌的血供絕大多數(shù)源自肝動(dòng)脈，而正常肝組織血供有70%～75%來自門靜脈，僅有25%～30%來自肝動(dòng)脈?；熕幬锖退ㄈ麆┑氖褂檬侵委熽P(guān)鍵，趨向性將化療藥物注入腫瘤的供養(yǎng)血管或新生血管，可以針對(duì)性提高局部藥物濃度，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，且可降低全身藥物毒副反應(yīng)。常用化療藥物有氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑、卡鉑、表柔比星等。栓塞劑的應(yīng)用有以下兩方面意義：①可以直接阻斷腫瘤的血液供給。②可以使化療藥物緩慢釋放，持久作用于腫瘤，促使其缺血、缺氧、壞死及發(fā)生凋亡，常用的栓塞劑有碘化油、明膠海綿等。目前，新材料如藥物洗脫微球（drug-eluting beads）、放療微球的應(yīng)用也成為熱點(diǎn)。段峰等[5]對(duì)無手術(shù)切除指征的4位肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行了裝載阿霉素的DC-Beads經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞治療，結(jié)果顯示，DCB-TACE的治療效果不亞于經(jīng)典的碘油-抗腫瘤藥物混合乳劑化療栓塞，可以用于行常規(guī)TACE治療效果不佳的患者。蔡恒毅等[6]選取180例患者，將其分成微球栓塞組、聯(lián)合栓塞組、碘油栓塞組，并給予相應(yīng)的TACE治療，旨在探討三丙烯微球的應(yīng)用價(jià)值，研究結(jié)果顯示，三丙烯微球在TACE中的應(yīng)用是安全的，可以延長患者疾病進(jìn)展前的治療間期。Scartozzi等[7]的研究卻得出了相反的結(jié)論，故而藥物洗脫微球治療方法是否真正可靠有效，還需大量的探索研究。

2 TACE的應(yīng)用與效果

盡管手術(shù)治療是原發(fā)性肝癌的理想辦法，但是很多患者并不具備良好的手術(shù)條件，難以切盡、復(fù)發(fā)率高都限制了外科手術(shù)的實(shí)際應(yīng)用，故介入治療仍然是原發(fā)性肝癌的主要治療方法。在TACE的推動(dòng)下，原發(fā)性肝癌患者的生存期得以顯著延長[8]。Dai等[9]對(duì)287例患者分別給予TACE療法和良好的傳統(tǒng)療法，結(jié)果顯示，6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月TACE組的生存率為61.7%、18.5%、2.3%，而傳統(tǒng)治療組的生存率為22.7%、12.1%、0%，這提示介入治療優(yōu)勢(shì)明顯。介入治療最突出的特點(diǎn)為最大直接化，當(dāng)介入技術(shù)與外科操作、放射粒子、化學(xué)藥物、生物制劑相互聯(lián)合時(shí)，能集合優(yōu)勢(shì)，提升各種治療方法的效果，被稱為TACE綜合治療方法，最為常見的是放射治療與TACE的組合療法。1901年P(guān)ierre Curie首先提出了近距離治療術(shù)語（brachytherapy），即把具有包殼的放射性核素埋入組織間進(jìn)行放射治療。Grossman于1982年首次報(bào)道了100例前列腺癌125I粒子組織間插植治療效果，5年全組的生存率為83%，9年生存率為52%?；谏鲜龅睦碚摶A(chǔ)、實(shí)踐操作及新材料的不斷出現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)又提出了放射治療式栓塞術(shù)（radioemboliszation）[10]的概念，此術(shù)式可以作為TACE的備選治療方案之一，將填充有釔-90的玻璃微球選擇性注入靶向肝動(dòng)脈，可以提高局部組織的放射劑量，從而達(dá)到更好的治療效果。本術(shù)式還適用于合并有局部血栓或具有血栓形成傾向的患者[11]。玻璃微球的質(zhì)量一般只有20～30 μg，且不會(huì)明顯栓堵肝動(dòng)脈血管床，這與傳統(tǒng)的材料如明膠海綿、聚乙烯醇等是不同的?？聜鲬c等[12]還探討了TACE與γ刀在不同時(shí)序上對(duì)治療原發(fā)性肝癌的療效差別，將53例原發(fā)性肝癌患者分為A、B兩組，A組先行TACE術(shù)后再進(jìn)行γ刀治療，B組先行γ刀治療后再進(jìn)行TACE術(shù)，兩組的有效率分別為77.4%和77.3%，隨訪6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月，其生存率分別為96.8%、80.6%、77.4%和63.6%、45.5%、18.2%，復(fù)發(fā)率分別為0.0%、16.1%、35.5%和18.2%、40.9%、77.3%。研究顯示，先行TACE然后行γ刀治療在生存期和復(fù)發(fā)時(shí)間方面更具有優(yōu)勢(shì)。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）是一種較為新近的理念，是指局部晚期腫瘤手術(shù)或放射治療前給予化學(xué)治療，其最根本的目的就是縮小腫瘤、降低分期、利于手術(shù)切除。術(shù)前給予TACE治療，可以更好地詮釋新輔助化療的理念，營造良好的手術(shù)機(jī)體環(huán)境。Frenette等[13]提出了需要肝移植的肝癌患者在等待肝源期間進(jìn)行多重TACE治療的積極意義。接受肝移植后的肝癌患者若是再度復(fù)發(fā)，TACE依舊是不錯(cuò)的選擇。Yamagami等[14]回顧了8例肝移植癌癥復(fù)發(fā)的患者，對(duì)其采取了經(jīng)CT引導(dǎo)下TACE，結(jié)果顯示，患者均未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，且平均生存期延長了12.9個(gè)月，一年生存率達(dá)到42.9%，另外同時(shí)考慮應(yīng)用不同介入技術(shù)治療原發(fā)性肝癌也未嘗不可，這基于介入技術(shù)對(duì)于肝癌的大小、血運(yùn)是有選擇性的?；颊叩牟≡钋闆r可能較復(fù)雜，單一使用某種介入技術(shù)只能解決一部分問題。相比較TACE，經(jīng)皮腫瘤消融術(shù)（percutaneous tumor ablation）則適用于單發(fā)腫瘤，最大徑≤5 cm或腫瘤≤3個(gè)且最大徑≤3 cm[15]。陳嵐芬等[16]探討了超聲引導(dǎo)單極冷循環(huán)射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）聯(lián)合TACE治療肝癌的臨床價(jià)值，將273例肝癌患者隨機(jī)分為3組：單純TACE組、單純RFA組、TACE聯(lián)合RFA組，研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合RFA對(duì)肝癌的療效明顯高于其他兩組。對(duì)于>5.0 cm及血供豐富的較大腫瘤應(yīng)先行TACE后再行RFA治療。TACE同樣可以與分子藥物靶向治療相結(jié)合，例如對(duì)于有合并較大靜脈血栓，尤其是肝功能屬于Child-Pugh A的肝癌患者，Pan等[15]認(rèn)為應(yīng)積極采用TACE聯(lián)合索拉菲尼的治療方法。

3 TACE的適應(yīng)證與禁忌證

我國原發(fā)性肝癌治療指南[15]指出的適應(yīng)證如下。①不能切除的中晚期原發(fā)性肝癌（主要指肝細(xì)胞癌），無肝腎功能嚴(yán)重障礙，包括巨塊型肝癌（腫瘤占全肝比例<70%）、多發(fā)結(jié)節(jié)性肝癌、門靜脈主干未完全阻塞或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成、外科手術(shù)失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)、肝功能Child-Pugh A或B級(jí)且ECOG評(píng)分為0～2分者、肝癌破裂出血及肝動(dòng)脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血者；②肝切除術(shù)前應(yīng)用TACE，可使腫瘤縮小，利于二期切除，并明確病灶數(shù)目；③小肝癌，但不宜或不愿接受手術(shù)及局部消融者；④控制局部疼痛、出血以及栓堵動(dòng)靜脈瘺；⑤肝癌切除術(shù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)。

禁忌證為：肝功能Child-Pugh C級(jí)；凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；合并活動(dòng)性感染且不能同時(shí)治療；遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期<3個(gè)月者；惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者；腫瘤占全肝比例≥70%的癌灶，若肝功能基本正常，可用少量碘油分次栓塞；白細(xì)胞<3.0×109/L（非絕對(duì)禁忌，如脾亢者與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板<60×109/L。

4 TACE的并發(fā)癥

栓塞后綜合征（postembolization syndrome）是TACE的常見并發(fā)癥[17]，是指腫瘤和器官動(dòng)脈栓塞后，因組織缺血壞死引起的惡心、嘔吐、局部疼痛、發(fā)熱、反射性腸郁張或麻痹性腸梗阻、食欲下降等癥狀的綜合征。張大海等[18]將102例TACE病例的17項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)與治療后發(fā)熱時(shí)間作多元相關(guān)回歸分析，結(jié)果顯示碘油用量是決定TACE治療后發(fā)熱的首要因素。由于技術(shù)不甚純熟，誤栓也時(shí)有發(fā)生，如誤栓膽囊動(dòng)脈會(huì)造成膽囊缺血損傷而誘發(fā)膽囊炎?；颊叩奶厥饣蜃儺惤馄式Y(jié)構(gòu)也要重視，當(dāng)患者出現(xiàn)肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺時(shí)，栓塞劑會(huì)經(jīng)此而流入右心，引發(fā)肺栓塞、腦栓塞等急危重癥。部分患者還有異常的肝-胃動(dòng)脈，栓塞后可出現(xiàn)食管、胃底出血等情況。張帥等[19]對(duì)678例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了1379次TACE術(shù)，其中8例患者在術(shù)后出現(xiàn)肝癌破裂出血，該并發(fā)癥雖然少見，但預(yù)后極差。另外，也要注意感染和化療藥物致敏的出現(xiàn)。近年的諸多實(shí)驗(yàn)研究顯示，TACE治療乙型肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后會(huì)出現(xiàn)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）反彈[20]，這可能與介入治療術(shù)后機(jī)體免疫功能改變有關(guān)[21]，也與TACE術(shù)的肝損傷相關(guān)[22]。大多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已到中晚期，多有肝硬化病史，且多為巨塊型肝癌，肝臟血管此時(shí)常受壓、變形，很難精準(zhǔn)地栓塞載瘤血管，從而造成正常肝組織損傷，繼而降低了肝臟的免疫功能。

5 治療原發(fā)性肝癌的次序性

掌握TACE的適用時(shí)機(jī)非常重要，因?yàn)閷?duì)于各種分期的原發(fā)性肝癌來講，以TACE為主的治療方法并不是全部都適用。國外主流醫(yī)學(xué)教材對(duì)于原發(fā)性肝癌的治療更加強(qiáng)調(diào)次序性，即根據(jù)病情發(fā)展的不同階段，依次給予患者不同的以某種治療方法為主的治療策略[2]。對(duì)于早期肝癌患者，如果其肝臟的生理功能沒有明顯受到損害，就應(yīng)該積極選擇外科部分的肝臟切除術(shù)，其療效確切[23]；如果患者的肝臟病灶并不樂觀，但滿足Milan標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm或者有2～3個(gè)腫瘤，每個(gè)腫瘤直徑≤3 cm，同時(shí)不伴有肝臟外轉(zhuǎn)移及血管侵害），可以考慮進(jìn)行肝臟移植術(shù)，肝移植往往能夠給患者帶來更為長久的生存預(yù)期；如果患者已經(jīng)不具備接受肝臟轉(zhuǎn)移術(shù)的條件，則可以考慮進(jìn)行局部消融術(shù)（local ablation），此術(shù)尤為適合3～4 cm的小腫瘤，可以經(jīng)皮靶向注射無水乙醇或者采用射頻消融的方法，減滅病灶；對(duì)于有肝硬化背景的患者，經(jīng)過肝臟部分切除或局部消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率會(huì)很高，3年內(nèi)可以高達(dá)50%。總的來說，對(duì)于早期肝癌，外科手術(shù)發(fā)揮的效能更大。為了驗(yàn)證此觀點(diǎn)，Yi等[24]將2895例滿足Milan標(biāo)準(zhǔn)的早期原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分成兩組，分別給予外科手術(shù)治療和經(jīng)皮局部消融術(shù)，比較兩組5年內(nèi)的總生存期及復(fù)發(fā)率，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，外科手術(shù)的優(yōu)勢(shì)十分明顯，但實(shí)際情況為出現(xiàn)癥狀而被確診為原發(fā)性肝癌的患者，僅30%～40%有外科手術(shù)的機(jī)會(huì)[25]。對(duì)于中期肝癌患者，當(dāng)其不符合外科手術(shù)、肝臟移植、局部消融的條件時(shí)，應(yīng)建議行TACE。大量的隨機(jī)試驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析顯示，TACE可以有效延長中期肝癌患者的生存期。當(dāng)肝癌進(jìn)展至晚期時(shí)，并不主張全身系統(tǒng)性化療，這樣會(huì)使肝臟原發(fā)疾病的病情更為復(fù)雜，同時(shí)還會(huì)顯著增加肝臟的負(fù)擔(dān)，造成肝臟嚴(yán)重受損及全身的毒性反應(yīng)。晚期肝癌患者可以適當(dāng)采用一些化療，現(xiàn)在推薦聯(lián)合使用索拉菲尼與阿霉素，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用索拉菲尼。為了提高病灶局部藥物濃度，對(duì)晚期肝癌患者行TACE也是可行的，但實(shí)際效果會(huì)受到肝外轉(zhuǎn)移的影響。Yoo等[26]選取170例有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者、205例無肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者作為研究對(duì)象，患者的平均年齡為54.5歲，病情都為晚期，TACE術(shù)后觀察兩者的生存期，結(jié)果顯示，無肝外轉(zhuǎn)移者可以達(dá)到19.1個(gè)月，而有肝外轉(zhuǎn)移者僅為8.3個(gè)月。

以TACE為代表的介入技術(shù)在我國原發(fā)性肝癌治療領(lǐng)域中起步較晚，但是發(fā)展迅猛，操作簡單、創(chuàng)傷微小、療效確切是其優(yōu)勢(shì)。介入技術(shù)可以貫穿于治療的全過程，包括姑息性緩解因腫瘤而導(dǎo)致的一些并發(fā)癥（如壓迫性癥狀、出血等）。能夠及時(shí)動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)TACE的治療效果和分析預(yù)后是當(dāng)前的努力方向。Glasgow預(yù)后評(píng)分（Glasgow prognostic score， GPS）是經(jīng)典的用來評(píng)價(jià)癌癥患者預(yù)后的指標(biāo)[27]，但不適合測(cè)評(píng)TACE的預(yù)后。Pinato等[28]提出用IB指數(shù)（inflammation-based index）來動(dòng)態(tài)觀察TACE術(shù)后的機(jī)體反應(yīng)，這是基于TACE會(huì)導(dǎo)致病灶比較明顯的炎癥和壞死，通過測(cè)評(píng)炎癥因子的濃度和變化率，可以在一定程度上反映治療的經(jīng)過，但對(duì)預(yù)后意義不大。Kinoshita等[29]的研究顯示，血清C-反應(yīng)蛋白與清蛋白的濃度比值是測(cè)評(píng)肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立因子，但是其對(duì)TACE的借鑒意義不得而知。另外，腫瘤具有血管形成的生物學(xué)行為，這會(huì)使腫瘤形成側(cè)支循環(huán)而導(dǎo)致療效下降甚至失敗[30]。相信隨著研究的不斷深入，更多的問題將被解決，介入治療在癌癥領(lǐng)域的應(yīng)用也將越來越廣泛。

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（收稿日期：2014-12-03 本文編輯：祁海文）