胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及腎功能的影響

王　倩　孫立娟　呂　斌　李　濤　李艷華　趙　彤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林　長(zhǎng)春　130033)

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胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及腎功能的影響

王倩孫立娟呂斌李濤1李艷華趙彤2

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林長(zhǎng)春130033)

〔摘要〕目的探討胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑對(duì)早期糖尿病腎病(DN)患者腎功能的影響。方法選擇2013年9月1日至2015年3月1日門診和住院的DN患者48例，尿微量白蛋白(UMA)30～300 mg/24 h、腎小球?yàn)V過率(eGFR)>60 ml·min-1·1.73 m-2(CKD 1～2期)，應(yīng)用預(yù)混胰島素及口服降糖藥物血糖控制欠佳，收縮壓控制在140 mmHg以下且未使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物，給予艾塞那肽治療，于用藥前、用藥4、12、24 w后分別測(cè)定患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重、血壓、腎功能、24 h UMA，并用簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算eGFR。結(jié)果患者治療24 w后24 h UMA顯著下降(P<0.001)、eGFR無明顯減低(P>0.05)。結(jié)論對(duì)早期糖尿病腎病(DN)患者，GLP-1受體激動(dòng)劑除可顯著降低血糖、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓外，可有效地降低患者UMA、延緩eGRF的下降速度，同時(shí)具有良好的安全性。

〔關(guān)鍵詞〕胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；糖尿病腎??；腎小球?yàn)V過率；尿微量白蛋白

1吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院麻醉科2吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院超聲科

第一作者：王倩(1989-)，女，碩士，主要從事內(nèi)分泌與代謝疾病臨床工作及相關(guān)研究。

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尿微量白蛋白(UMA)是DM早期的檢測(cè)指標(biāo)。胱抑素C(CysC)也可作為早期DN的檢測(cè)指標(biāo)，雖然早期診斷、嚴(yán)格控制血糖和血壓、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)的應(yīng)用、脂代謝異常的調(diào)節(jié)和低蛋白飲食等，可相對(duì)延緩DN的進(jìn)程〔1，2〕，但大量研究表明DN患者腎小球?yàn)V過率仍以每年2.0～10 ml/min的速度下降〔3〕。胰高血糖素樣肽(GLP)-1除血糖收益外，腎臟也發(fā)揮獨(dú)特的作用，可有效改善DN的臨床表現(xiàn)及病理改變〔2，3〕。本研究旨在探討GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)降低DN患者尿蛋白及延緩eGFR的進(jìn)程的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2013年9月1日至2015年3月1日在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院門診及住院的2型DN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲，性別不限；(2)依據(jù)2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為2型糖尿病，并根據(jù)DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為DN：6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次以上尿白蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～11.0%、24 h UMA 30～300 mg/24 h、eGFR>60 ml·min-1·1.73 m-2(CKD 1～2期)；(3)收縮壓在140 mmHg以下且未應(yīng)用ARB及ACEI類藥物；(4)應(yīng)用預(yù)混胰島素聯(lián)合其他降糖藥物(磺脲類、二甲雙胍、阿卡波糖)血糖控制仍欠佳。所有患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病或其他特殊類型糖尿?。?2)懷孕、哺乳期、有妊娠計(jì)劃的婦女；(3)半年內(nèi)曾有減肥藥物應(yīng)用史；(4)肝腎功能檢查異常，甘油三酯>4.5 mmol/L或既往發(fā)作過急、慢性胰腺炎；(5)有腫瘤病史、其他腎病病史、心功能不全及其他嚴(yán)重疾病認(rèn)為不能入選者。

1.2研究方法

1.2.1藥物艾塞那肽5 μg 2次/d(早晚餐前60 min內(nèi))皮下注射，根據(jù)血糖調(diào)整為10 μg 2次/d皮下注射；原有降糖藥物(預(yù)混胰島素、磺脲類、二甲雙胍、阿卡波糖)根據(jù)血糖逐漸減量。

1.2.2研究設(shè)計(jì)本研究符合入選條件的患者均有專職人員指導(dǎo)飲食、運(yùn)動(dòng)、艾塞那肽注射技術(shù)、指尖血血糖監(jiān)測(cè)方法、低血糖及不良事件記錄處理等。試驗(yàn)期間維持原降壓、調(diào)脂治療方案，控制飲食，規(guī)律運(yùn)動(dòng)。入選患者原來降糖方案均不變，于每日早晚餐前注射艾塞那肽5 μg，根據(jù)血糖情況調(diào)整原有降糖藥物劑量，2 w后監(jiān)測(cè)空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(PPG)>11.1 mmol/L者增加用藥劑量，最大劑量為20 μg/d。

1.2.3觀察指標(biāo)每周至少1 d完整記錄三餐前、三餐后2 h、睡前共7個(gè)點(diǎn)的指血血糖。于用藥前和用藥4、12、24 w后分別測(cè)定患者FPG、PPG、HbA1c、體重、血壓、肌酐(Cr)、CysC、24 h UMA，并用簡(jiǎn)化的MDRD公式(eGFR=175×血肌酐值-1.234×年齡-0.179，女性上述公式乘以0.79)。記錄用藥期間的低血糖及其他不良反應(yīng)。主要觀察指標(biāo)的達(dá)標(biāo)范圍：FPG為5.0～7.0 mmol/L，PPG為7.8～11.1mmol/L，HbA1c為<7.0%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1一般資料最初共入選48例患者，1例于注射后第8天因不能耐受不良反應(yīng)而退出研究；1例于用藥12 w拒絕復(fù)查而中途退出研究。最后共有46例患者完成研究。男28例，女18例，其中原方案為預(yù)混胰島素聯(lián)合磺脲類降糖藥物者15例，預(yù)混胰島素聯(lián)合二甲雙胍者17例，預(yù)混胰島素聯(lián)合阿卡波糖者14例，年齡(46±8)歲，病程(5.2±1.4)年，預(yù)混胰島素用量(43.30±7.22)U/d；入選患者的病程、年齡、體重、BMI、HbA1c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，艾塞那肽最終用藥劑量為(16.6±4.6)μg/d。應(yīng)用艾塞那肽24 w后，29例患者其他降糖藥物均停用、6例患者保留少量預(yù)混胰島素(16.67±4.84)U/d、11例患者保留原有降糖口服藥物(二甲雙胍者5例、阿卡波糖6例)。

2.2用藥前后各階段24 h UMA定量的比較用藥后各時(shí)間段24 h UMA均較用藥前下降(P<0.001)。見表1。

2.3用藥前后各階段eGFR比較24 w后eGFR下降(-0.04±0.88)ml·min-1·1.73 m-2(P<0.05)，治療12 w和24 w時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.4對(duì)Cr和CysC的影響治療后Cr無明顯差異(P>0.05)，CysC較治療前降低(P<0.05)。見表1。

2.5治療24 w后對(duì)其他指標(biāo)的影響FPG水平下降(2.7±0.8)mmol/L；PPG水平下降(4.6±1.8)mmol/L；HbA1c水平下降(1.8±0.6)%；體重下降(6.3±2.6)kg；收縮壓下降(5.5±4.8)mmHg(P<0.01或P<0.05)。

表1　用藥前后各階段相關(guān)腎功能均值比較±s,n=46)

與用藥前比較：1)P<0.05，2)P<0.05

3討論

在動(dòng)物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑通過對(duì)GLP-1受體的激動(dòng)對(duì)腎臟起到保護(hù)作用，GLP-1的胰腺外作用及GLP-1的依賴性和非依賴性效應(yīng)在DN起到獨(dú)特作用，與降糖作用無關(guān)，可有效改善DN的臨床表現(xiàn)及病理改變〔3〕，與以下機(jī)制相關(guān)：①抑制糖基化終末產(chǎn)物(AGE)介導(dǎo)的效應(yīng)改善AGE引起腎臟損害：GLP-1受體激動(dòng)劑通過抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中ICAM-1的產(chǎn)生和直接抑制巨噬細(xì)胞活素的釋放，可以減輕巨噬細(xì)胞對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞所造成的炎性反應(yīng)，從而減輕了腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的改變；抑制氧自由基(ROS)和ADMA在管狀細(xì)胞中的產(chǎn)生，同時(shí)抑制AGE所導(dǎo)致的RAGE 和蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT)-1的基因表達(dá)，抑制ROS所產(chǎn)生的過氧化損傷，減輕AGE在內(nèi)皮細(xì)胞中引起的炎性反應(yīng)〔1，2〕。②腎臟血流動(dòng)力學(xué)影響：通過增加NO的合成并提高其生物利用率、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能而增強(qiáng)腎動(dòng)脈的血液灌注，降低收縮壓降低缺血再灌注損傷，從而保護(hù)腎功能〔4，5〕。③抗氧化應(yīng)激抑制炎癥反應(yīng)：通過腺苷酸環(huán)化酶及其產(chǎn)物cAMP介導(dǎo)，抑制腎臟系膜細(xì)胞中NADPH依賴的超氧化物合成，減少尿液中氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥苷水平和蛋白的排泄，降低體內(nèi)氧化應(yīng)激的水平，減輕腎小球肥大及系膜基質(zhì)增生，抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低ICAM-1、Ⅳ型膠原的蛋白水平，降低腎小球高濾過和UAER，減輕腎臟組織臟纖維化、腎小球硬化的病理改變，減緩DN的進(jìn)展。④抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)激活：通過抑制血管緊張素Ⅱ的信號(hào)通路對(duì)腎小球起到保護(hù)作用，防止腎小球內(nèi)皮功能的紊亂〔5〕。⑤對(duì)水電解質(zhì)：GLP-1下調(diào)近端小管上Na+/H+交換蛋白3活性，導(dǎo)致近端小管重吸收鈉減少，起到利水利尿的作用，刺激腎臟排鈉導(dǎo)致腎血流量和eGFR增加。⑥對(duì)于肥胖的DN患者，脂肪細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的減少和氧化應(yīng)激損傷減少能夠改善腎功能，減輕蛋白尿癥狀〔3，6〕。 本研究通過為期24 w的臨床研究證明，24 h尿微量白蛋白用藥24 w后明顯下降；eGRF較用藥前無明顯降低，明顯低于糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過率的下降速度。綜上所述，艾塞那肽除血糖、血壓、體重收益外，可有效地降低患者尿微量白蛋白、延緩eGRF的下降速度，延緩糖尿病腎病的進(jìn)程，同時(shí)具有良好的安全性。

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〔2015-11-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號(hào)〕R587.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)09-2148-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.045

通訊作者：孫立娟(1964-)，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事甲狀腺疾病、糖尿病及其并發(fā)癥的研究。