血清LDL-C水平與老年射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者預(yù)后的關(guān)系

田甜　徐予　夏長偉　張新雨

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 心內(nèi)科　河南 鄭州　450003)

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血清LDL-C水平與老年射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者預(yù)后的關(guān)系

田甜徐予夏長偉張新雨

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 心內(nèi)科河南 鄭州450003)

【摘要】目的研究血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平對老年住院射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)患者長期預(yù)后的影響。方法本研究為單中心回顧性研究。選取2007年8月至2012年2月于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院住院治療的不同病因的340例老年HFrEF患者，依據(jù)血清LDL-C水平分為3組：低水平LDL-C組(LDL-C≤2.266 7 mmol/L)，中等水平LDL-C組(LDL-C≤2.873 3 mmol/L)，高水平LDL-C組(LDL-C>2.873 3 mmol/L)，分析各組全因死亡率差異，采用多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析不同水平LDL-C對全因死亡率的影響。結(jié)果340例患者中共116例發(fā)生全因死亡。其中高水平LDL-C組全因死亡率為23.89%，低于中等水平LDL-C組36.09%及低水平LDL-C組43.36%(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲線顯示高水平LDL-C組全因死亡低于其余2組(Log Rank=12.595，P=0.002)。根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險模型，低水平LDL-C組患者全因死亡率是高水平LDL-C組患者的2.135倍(95%CI：1.311～3.477，P=0.002)。結(jié)論高水平的LDL-C與老年住院HFrEF患者長期全因死亡率降低有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】低密度脂蛋白膽固醇；心力衰竭；預(yù)后

心力衰竭為各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高、預(yù)后差，是心血管疾病最主要的死因。近幾年的流行病學(xué)資料顯示，我國心衰的發(fā)病率已顯著增加至 2%～3%，現(xiàn)患者約1000萬[1]。高脂血癥是冠心病發(fā)生與發(fā)展的一個重要危險因素，而在我國冠心病仍是導(dǎo)致心衰發(fā)生的重要原因，使用他汀類藥物降低血脂水平可以降低人群心血管事件的發(fā)生率和病死率[2]，而血脂水平對于缺血或非缺血老年住院射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(HFrEF)患者長期預(yù)后的影響仍不明確。Framingham一項針對無冠心病的健康人群的血脂水平與心衰發(fā)病率關(guān)系的26年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高水平的非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)和低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可以增加人群心衰的發(fā)病率[3]。Horwich等[4]研究表明低水平的膽固醇(TC)可增加急性失代償性心衰患者的住院死亡率。另一些研究表明低的血清總膽固醇是心衰患者長期預(yù)后不良的預(yù)測因子[5-6]，Silva等[7]研究發(fā)現(xiàn)自身總膽固醇水平較低的心衰患者5年內(nèi)發(fā)生死亡風(fēng)險為藥物導(dǎo)致的低水平總膽固醇心衰患者的2倍，而Mklima等[8]研究則表明低水平的總膽固醇并不是心衰預(yù)后不良的預(yù)測因子，它僅僅是反應(yīng)患者心衰嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究旨在探討不同血清LDL-C水平與住院老年HFrEF患者院外長期生存率之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1臨床資料連續(xù)收集2007年8月至2012年2月于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院住院且診斷為老年慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者340例，年齡60～95歲，平均(70.6±6.7)歲，其中男202例(59.4%)，199例(58.5%)為缺血性心肌病，141例(41.2%)為擴張型心肌病，平均LVEF 37.4%，平均心功能分級為2.8級。心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征、有明顯肝臟或腎臟原發(fā)疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等患者。

1.2研究方法記錄患者一般資料、生化指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C、電解質(zhì)、血肌酐及血紅蛋白)、高血壓史、糖尿病史、吸煙史，心臟超聲測得射血分?jǐn)?shù)(EF)、左心室舒張末期內(nèi)徑。按照LDL-C水平將患者分為3組：低水平LDL-C組(LDL-C≤2.266 7 mmol/L)，中等水平LDL-C組(LDL-C≤2.873 3 mmol/L)，高水平LDL-C組(LDL-C>2.873 3 mmol/L)，研究終點為全因死亡。于2012年9月至10月期間采用門診和電話隨訪方式，了解患者預(yù)后及他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑和β受體阻滯劑使用情況。

2結(jié)果

共340例患者入選，且全部完成隨訪，在中位隨訪時間28個月內(nèi)，116例患者發(fā)生死亡。

2.1基本資料除高水平LDL-C組血紅蛋白、TC、TG、HDL-C水平較高外，其余指標(biāo)如年齡、基線收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)、心功能分級、血肌酐水平、血鈉水平、既往病史、隨訪期患者用藥情況等3組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2全因死亡率高、中、低水平LDL-C組死亡事件發(fā)生率分別為23.89%(27/113)、35.09%(40/114)、43.36%(49/113)。高水平LDL-C組全因死亡率低于低水平LDL-C組、中等水平LDL-C組(χ2=9.571，P=0.008<0.05)。

表1　研究人群的基線資料及隨訪期用藥比較

2.3全因死亡率的生存曲線3組Kaplan-Meier生存率的估計結(jié)果，高水平LDL-C組的生存率高于低水平LDL-C組、中等水平LDL-C組，經(jīng)Log Rank檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rank=12.595，P=0.002)。見圖1。

2.4多因素Cox回歸模型單因素Cox回歸分析表明年齡、血鈉水平、TC、HDL-C、LDL-C、左室舒末內(nèi)經(jīng)、射血分?jǐn)?shù)、心功能分級與心衰患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)入多因素Cox回歸模型。多因素Cox回歸分析結(jié)果表明低水平的LDL-C組患者全因死亡率是高水平LDL-C組患者的2.135倍(95%CI：1.311～3.477，P=0.002)，中等水平LDL-C組與高水平LDL-C組間患者全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.126)。見表2。

圖1　3組患者全因死亡的Kaplan-Meier生存曲線分析

變量BSEWalddfSigExp(B)95%CI用于Exp(B)下限上限血清LDL分組9.46220.009血清LDL分組(1)0.7580.2499.29010.0022.1351.3113.477血清LDL分組(2)0.4050.2642.34310.1261.4990.8932.517年齡-0.0650.01616.93610.0001.0671.0351.101LVEF-0.0320.0145.02610.0250.9690.9430.996NYHA-0.3930.1506.87410.0091.4811.1041.986血鈉0.0080.0150.28910.5911.0080.9791.038TC0.1410.0992.04310.1530.8680.7151.054HDL-C0.0200.2500.00610.9371.0200.6251.665左室舒末內(nèi)徑-0.0050.0100.23710.6260.9950.9771.014

注：血清LDL分組(1)為低水平LDL-C組患者全因死亡率與高水平LDL-C組比較；血清LDL分組(2)為中等水平LDL-C組患者全因死亡率與高水平LDL-C組比較。

3討論

高脂血癥作為傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素被我們所認(rèn)同，降低血脂水平是預(yù)防冠脈疾病發(fā)生與發(fā)展的主要措施，但對于心衰患者似乎存在一種相反的流行病學(xué)，即血脂矛盾現(xiàn)象：低水平的血脂與心衰患者的預(yù)后不良相關(guān)。Rauchhaus等[9]發(fā)現(xiàn)血清膽固醇每降低1 mmol/L，病死的相關(guān)危險大約增加36%，每增加1 mmol/L，生存率可提高25%。Horwich等[5]研究發(fā)現(xiàn)總膽固醇低于3.35 mmol/L的1/5患者中5年存活率低于25%，相反，在總膽固醇高于4.94 mmol/L的2/5患者中5年存活率超過50%。本研究結(jié)果顯示，高水平LDL-C組的全因死亡率最低，在全因死亡率的生存曲線中，其表現(xiàn)出良好的生存趨勢(P<0.05)。在調(diào)整了多種已知的影響心衰患者預(yù)后的因子后，低水平LDL-C組患者全因死亡率仍為高水平組的2.135倍，提示低血清LDL-C水平是心衰患者預(yù)后不良的獨立影響因素。

血脂矛盾現(xiàn)象的具體機制目前尚不十分清楚，主要的假說包括慢性疾病狀態(tài)時持續(xù)的營養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)。心衰患者長期處于高分解代謝狀態(tài)，且由于右心衰竭，肝臟和胃腸道淤血致營養(yǎng)吸收較差，同時肝功能受損影響血脂代謝。既往很多研究認(rèn)為血脂水平可反應(yīng)心衰患者疾病的嚴(yán)重程度，血脂水平較低的心衰患者體質(zhì)量指數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白等反映營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)水平相對較低[5,6，8]。一項研究托伐譜坦對于心衰患者預(yù)后影響的試驗發(fā)現(xiàn)，低水平血清總膽固醇組心衰患者的血壓、血鈉水平、清蛋白水平、射血分?jǐn)?shù)、紐約心功能分級較高水平血清總膽固醇組患者低，其糖尿病、腎功能不全、冠脈血管重建患者較高膽固醇組多，低水平的血清總膽固醇和甘油三酯提示心衰患者病情嚴(yán)重且增加患者死亡率及心衰再住院率[6]。本研究中3組患者的體質(zhì)量指數(shù)未見明顯差異，血紅蛋白水平僅有微小差異，提示血清LDL-C可能并非僅僅是一個反映患者營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，這與Charach等[10]研究相似。

心衰患者由于缺氧和容量負(fù)荷的加重導(dǎo)致腸道淤血和細(xì)菌易位，使其脂多糖水平明顯增加，可檢測到心功能Ⅳ級的患者血清中脂多糖水平最高，脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分和特異抗原，能夠促進(jìn)循環(huán)中促炎細(xì)胞因子的激活，增強炎癥反應(yīng)和促使疾病進(jìn)展。心力衰竭時血清TNF水平升高，且隨著心衰加重TNF量逐漸升高，TNF通過其促凋亡和負(fù)性收縮作用加重心衰進(jìn)程。血漿中的脂蛋白可以與內(nèi)毒素結(jié)合，一方面可以降低脂多糖的生物活性以下調(diào)炎癥反應(yīng)，降低TNF等炎癥因子對心肌造成的損傷，另一方面可對抗脂多糖對內(nèi)皮細(xì)胞的速發(fā)性毒性作用。

本研究結(jié)果顯示，在老年住院HFrEF患者中，高血清水平LDL-C患者顯示出更好的心血管預(yù)后，雖然其具體機制仍需進(jìn)一步探索與證實，但仍可提示高水平血清LDL-C是這類人群預(yù)后良好的獨立預(yù)測因子。

參考文獻(xiàn)

[1]黃峻.中國心力衰竭流行病學(xué)特點和防治策略[J].中華心臟與心律電子雜志,2015,3(2):81-82.

[2]Ford I,Murray H,Packard CJ,et al.West of scotland coronary prevention study group. Long-term follow-up of the west of scotland coronary prevention study[J].N Engl J Med,2007,357:1477-1486.

[3]Velagaleti R S,MassaroJ,Vasan R S,et al.Relations of lipid concentrations to heart failure incidence: the Framingham Heart Study[J].Circulation,2009,120(23):2345-2351.

[4]Horwich T B,Hernandez A F,Dai D,et al.Cholesterol levels and in-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure[J].Am Heart J,2008,156(6):1170-1176.

[5]Horwich T B,Hamilton M A,Maclellan W R,et al.Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure[J].J Card Fail,2002,8(4):216-224.

[6]Greene S J,Vaduganathan M,Lupi L,et al.Prognostic significance of serum total cholesterol and triglyceride levels in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction (from the EVEREST Trial)[J].Am J Cardiol,2013,111(4):574-581.

[7]Silva S,Louren?o P,Paulo C,et al.Statin-induced low cholesterol is not associated with poor outcome in chronic heart failure[J].J CardiovascPharmacol Ther,2012,17(3):284-290.

[8]Mklima C.Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Eur Heart J,2006,27(6):691-699.

[9]Rauchhaus M,Clark A L,Doehner W,et al.The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2004,42(11):1933-1940.

[10]Charach G,Rabinovich A,Ori A,et al.Low levels of low-density lipoprotein cholesterol:anegative predictor of survival in elderly patients with advanced heart failure[J]. Cardiology,2014,127:45-50.

Prognostic significance of serum low-density lipoprotein cholesterol levels in elderly patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction

Tian Tian，Xu Yu，Xia Changwei，Zhang Xinyu

(DeparmentofVasculocardiology，People’sHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450003，China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the long-term relationship between levels of low-density lipoprotein cholesterol and post-discharge mortality among elderly patients hospitalized for

heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). MethodsThis study was a single-center retrospective study. A total of 340 elderly HFrEF patients were included from August of 2007 to February of 2012. The cohort was divided into tertiles according to LDL-C levels: the low LDL-C level group (LDL-C≤2.2667 mmol/L), the moderate LDL-C level group (LDL-C≤2.873 3 mmol/L) and the high LDL-C level group (LDL-C>2.873 3 mmol/L). All-cause mortalities were compared. The impact of the different levels of LDL-C on all-cause mortality was analyzed by using multiariable Cox proportional hazards regression model. ResultsThere were 116 all-cause deaths. All-cause mortality in the high LDL-C level group (23.89%) was significantly lower than the moderate LDL-C level group (36.09%) and the low LDL-C level group (43.36%). Kaplan-Meier curves showed the all-cause mortality was lower in the high LDL-C level group than in the other two groups. According to the Cox proportional hazards regression model, the patients in the low LDL-C level group had a hazard ratio of all-cause death of 2.135 (95%CI:1.311～3.477，P=0.002) compared to those with high LDL-C level.ConclusionThe high LDL-C levels were associated with a reduced post-discharge mortality among elderly patients hospitalized for HFrEF.

【Key words】low-density lipoprotein cholesterol；heart failure；prognostic

(收稿日期：2015-12-25)

【中圖分類號】R 541

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.009

通訊作者：徐予，E-mail：xyu66@sina.com。