銀屑病關(guān)節(jié)炎與MAPK信號通路

賀旭峰，丁佩軍，張慧敏（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203）

?

銀屑病關(guān)節(jié)炎與MAPK信號通路

賀旭峰，丁佩軍，張慧敏
（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203）

摘要：銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）是與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，其臨床表現(xiàn)多為骨關(guān)節(jié)及皮損癥狀。雖然對其皮損多有研究，但相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀的治療及探討較少。近年研究顯示MAPK信號通路既可調(diào)控PsA皮損表現(xiàn)，也與骨關(guān)節(jié)癥狀密切相關(guān)。這為治療PsA提供了新的依據(jù)，也為研究工作開拓了新的思路。文章擬進(jìn)行相關(guān)綜述，以為參考。

關(guān)鍵詞：銀屑病關(guān)節(jié)炎，銀屑病，MAPK信號通路

銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一種常見的與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，銀屑病患者約5%～7%發(fā)生關(guān)節(jié)炎［1］，文獻(xiàn)報道我國PsA發(fā)病率約為1.23‰［2］。PsA目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，預(yù)后也不如其他關(guān)節(jié)疾病明確［3］，治療比較棘手，進(jìn)一步認(rèn)識及防治銀屑病關(guān)節(jié)炎有著重要的意義。

銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)主要是皮損及骨關(guān)節(jié)癥狀，兩者可能先后出現(xiàn)，也有可能同時出現(xiàn)。關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎皮損及骨關(guān)節(jié)癥狀的機(jī)制目前尚不明確，有諸多通路細(xì)胞因子分別作用于皮膚及骨關(guān)節(jié)［4-5］。近年的研究顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎中，絲裂原活化蛋白激酶信號通路（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）有著重要作用，該通路不僅對皮損作用，同時對骨關(guān)節(jié)炎癥及局部骨代謝也有重要的調(diào)控作用，現(xiàn)對其綜述如下。

1　MAPK信號通路是調(diào)控細(xì)胞代謝的重要途徑

MAPK是近年發(fā)現(xiàn)的一種重要的生長信號調(diào)節(jié)蛋白，是一種能夠接受來自于受體傳遞的信號并將其帶入核內(nèi)的重要分子。MAPK信號通路是真核細(xì)胞將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)引起細(xì)胞反應(yīng)的一類重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，各種外界刺激包括機(jī)械刺激、細(xì)胞因子、生長因子、激素、細(xì)胞應(yīng)激等均能引起MAPK信號通路的反應(yīng)，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激、炎癥以及免疫反應(yīng)等多種生理和病理過程發(fā)揮著極其重要的作用［6］。

哺乳動物MAPK通路由4個亞族信號通路組成，整個通路通過保守的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)（MAPKKK-MAPKK-MAPK）激活轉(zhuǎn)錄因子。目前研究較為廣泛的通路為p38MAPK、ERK和JNK這3條通路見圖1。

圖1　MAPK信號通路圖

2　MAPK信號通路與PsA及骨關(guān)節(jié)代謝

骨并不是一種靜止的器官，而是通過成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的相互作用在不斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。兩者由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來，成骨細(xì)胞分泌堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨保護(hù)素等蛋白因子促進(jìn)成骨［7-8］，而破骨細(xì)胞影響著骨質(zhì)溶解及破壞，兩者互相作用協(xié)調(diào)控制著骨的重建和吸收。當(dāng)成骨細(xì)胞分化及活性受到抑制時，兩者協(xié)調(diào)失衡便會出現(xiàn)病理性的骨質(zhì)缺損［9］。

MAPK信號通路在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化過程中，調(diào)控發(fā)揮著重要作用，尤其對于PsA患者的骨破壞與骨重建異常有著密切的關(guān)系。

2.1p38信號通路多種局部細(xì)胞因子或激素可通過p38信號通路影響成骨細(xì)胞的功能活性。研究表明應(yīng)用p38抑制劑可以抑制異銀杏雙黃酮介導(dǎo)的ALP活性［10］；而p38基因缺失的6個月小鼠脛骨估量比正常小鼠低62%，并且Ⅰ型膠原以及ALP表達(dá)量均降低。這表明p38在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能以及成熟后骨量方面起重要作用［11］。Lories等［12］研究表明MAPK信號通路參與了PsA患者受累及關(guān)節(jié)滑液的炎癥破壞，激活的p38能在關(guān)節(jié)滑膜組織炎癥浸潤部位找到。Frey等［13］則認(rèn)為PsA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-6及IL-8的產(chǎn)生與MAPK通路有關(guān)，其著作顯示，滑液中的成纖維細(xì)胞經(jīng)p38/NFkB激活，生成了更多的IL-6及IL-8，而且IL-36α的水平也會上升。

2.2ERK信號通路眾多細(xì)胞刺激因素激活ERK信號通路，對成骨作用產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)百里香醌可上調(diào)ERK的磷酸化水平，參與促成骨作用［14］。另有實(shí)驗(yàn)以成骨細(xì)胞株為研究對象，發(fā)現(xiàn)機(jī)械力能激活ERK并且促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，同時ERK抑制劑能夠抑制這種機(jī)械力帶來的促進(jìn)作用，因此證明ERK通路在促進(jìn)成骨細(xì)胞有重要作用［15］。在PsA患者參與的研究顯示，患者關(guān)節(jié)滑膜的被覆面單核細(xì)胞浸潤處出現(xiàn)激活的ERK，并認(rèn)為關(guān)節(jié)處的炎癥很有可能與其相關(guān)［16］。

2.3JNK信號通路既往研究顯示如果抑制了JNK的活化，也就抑制了以基質(zhì)礦化為代表的成骨終末反應(yīng)，而使JNK過表達(dá)的細(xì)胞表現(xiàn)出了增加的礦化基質(zhì)狀況，提示JNK活性與成骨細(xì)胞分化的晚期過程密切相關(guān)［16］。通過對PsA患者關(guān)節(jié)的研究顯示在關(guān)節(jié)滑膜的內(nèi)面同樣可以找到激活的JNK［12］，這提示了MAPK通路對骨關(guān)節(jié)的直接影響。與此相呼應(yīng)，敲除了JNK底物（c-Jun及JunB）蛋白的小鼠最終表現(xiàn)出了銀屑病及PsA樣的癥狀［17］。

3　MAPK信號通路與銀屑病及PsA的皮損

銀屑病關(guān)節(jié)炎既有骨重建異常，骨代謝紊亂的癥狀，通常又有尋常銀屑病皮損的表現(xiàn)。MAPK信號通路與銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮損息息相關(guān)。銀屑病的病程發(fā)展中有許多免疫細(xì)胞因子比如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-8等參與，MAPK信號傳導(dǎo)通路與這些免疫因子有相互調(diào)節(jié)的作用。Kim等［18］發(fā)現(xiàn)通過ERK途徑可誘導(dǎo)IL-8、VEGFmRNA的表達(dá)升高。角質(zhì)形成細(xì)胞能通過JNK的底物c-Jun、JunB轉(zhuǎn)錄因子刺激成纖維細(xì)胞分泌角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（KGF），KGF又可以通過旁分泌刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化［19］。而p38通路可促進(jìn)TNFα等炎癥反應(yīng)蛋白的翻譯，阻斷p38MAPK可強(qiáng)烈抑制TNF蛋白的產(chǎn)生［20］，從而影響銀屑病的炎癥進(jìn)程。

Zhang等［21］的研究表明銀屑病患者皮損中MAPK活性明顯增高，而非皮損區(qū)表皮與正常人表皮MAPK活性無明顯差異。磷酸化的ERK在銀屑病皮損基底層和棘層細(xì)胞核內(nèi)高表達(dá)，磷酸化的JNK在受累皮膚較非受累皮膚表達(dá)也出現(xiàn)升高［22］，而正常人皮膚和銀屑病患者未受累皮膚只表達(dá)于基底層。

綜上所述，現(xiàn)有研究表明MAPK信號通路的相關(guān)蛋白在銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮損和骨關(guān)節(jié)中均有發(fā)現(xiàn)，并且蛋白活性與癥狀明顯相關(guān)。目前針對銀屑病皮損，應(yīng)用MAPK信號通路抑制劑進(jìn)行治療已有初步報道［23］，但對于銀屑病關(guān)節(jié)炎的相關(guān)嘗試還不多。基于兩者有著同樣的機(jī)制，這為進(jìn)一步治療PsA提供了思路。

參考文獻(xiàn)：

［1］Shbeeb M，Uramoto KM，Gibson LE，et a1. The epidemio1ogy of psoriatic arthritis in O1msted County，Minnesota，USA，1982-1991 ［J］. J Rheumato1，2000，27：1247-1250.

［2］中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.銀屑病關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（9）：631-633.

［3］Stafford L，Kane D，Murphy E，et a1. Psoriasis predicts a poor shorttermoutcomeinpatientswithspondy1arthropathy［J］. ArthritisRheum，2001，45：485-493.

［4］Co1ucci S，Brunetti G，Cantatore FP，et a1. Lymphocytes and synovia1 f1uid fibrob1asts support osteoc1astogenesis through RANKL，TNFα，and IL-7 in an in vitro mode1 derived from human psoriatic arthritis ［J］. J Patho1，2007，212：47-55.

［5］Xue Y，Jiang L，Cheng Q，et a1. Adipokines in psoriatic arthritis patients：the corre1ations with osteoc1ast precursors and bone erosions［J］. PLoS One，2012，7：e46740.

［6］Johnson GL，Lapadat R. Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK，JNK，and p38 protein kinases［J］. Science，2002，298：1911-1912.

［7］Pagani F，F(xiàn)rancucci CM，Moro L. Markers of bone turnover：biochemica1 and c1inica1 perspectives［J］. J Endocrino1 Invest，2005，28：8-13.

［8］Achi1efu S，Jimenez HN，Dorshow RB，et a1. Synthesis，in vitro receptor binding，and in vivo eva1uation of f1uorescein and carbocyanine peptide-based optica1 contrast agents［J］. J Med Chem，2002，45：2003-2015.

［9］Robinson H，Ke11y S，Pitza1is C. Basic synovia1 bio1ogy and immunopatho1ogy in psoriatic arthritis［J］. J Rheumato1 Supp1，2009，83：14-16.

［10］Chiou WF，Lee CH，Liao JF，et a1. 8-Preny1kaempfero1 acce1erates osteob1ast maturation through bone morphogenetic protein-2/p38 pathwaytoactivateRunx2transcription［J］.LifeSci，2011，88：335-342.

［11］Thouverey C，Caverzasio J. The p38a1pha MAPK positive1y regu1ates osteob1ast function and postnata1 bone acquisition［J］. Ce11 Mo1 Life Sci，2012，69：3115-3125.

［12］Lories RJ，Derese I，Luyten FP，et a1. Activation of nuc1ear factor kappa B and mitogen activated protein kinases in psoriatic arthritis before and after etanercept treatment［J］. C1in Exp Rheumato1，2008，26：96-102.

［13］Frey S，Derer A，Messbacher ME，et a1. The nove1 cytokine inter1eukin-36α is expressed in psoriatic and rheumatoid arthritissynovium［J］. Ann Rheum Dis，2013，72：1569-1574.

［14］Wirries A，Schubert AK，Zimmermann R，et a1. Thymoquinone acce1-erates osteob1ast differentiation and activates bone morphogenetic protein-2 and ERK pathway［J］. Int Immunopharmaco1，2013，15：381-386.

［15］Yan YX，Gong YW，Guo Y，et a1. Mechanica1 strain regu1ates osteob1ast pro1iferation through integrin-mediated ERK activation［J］. PLoS One，2012，7：e35709.

［16］Matsuguchi T，Chiba N，Bandow K，et a1. JNK activity is essentia1 for Atf4 expression and 1ate-stage osteob1ast differentiation［J］. J Bone Miner Res，2009，24：398-410.

［17］Danning CL，I11ei GG，Hitchon G，et a1. Macrophage -derived cytokineand nuc1ear factor kappa B p65 expression in synovia1 membrane and skin of patients with psoriatic arthritis［J］. Arthritis Rheum，2000，43：1244-1256.

［18］Kim HJ，Kim TY. Regu1ation of vascu1ar endothe1ia1 growth factor expression by insu1in-1ike growth factor-Ⅱin human keratinocytes， differentia1 invo1vement of mitogen activated protein kinases and feedback inhibition of protein kinas C［J］. Br J Dermato1，2005，152：418-425 .

［19］Werner S，Smo1a H. Paracrine regu1ation of keratinocyte pro1iferation and differentiation［J］. Trends Ce11 Bio1，2001，11：143-146

［20］Kumar S，Boehm J，Lee JC. p38 MAP kinases：key signa11ing mo1ecu1es as therapeutic targets for inf1ammatory diseases［J］. Nat Rev Drug Discov，2003，2：717-726.

［21］Zhang X，Yang D，Ma S，et a1. Up -regu1ation of activities of mitogen-activated protein kinase in psoriatic 1esions［J］. J Dermato1 Sci，2005，37：118-119

［22］Takahashi H，Ibe M，Nakamura S，et a1. Extrace11u1ar regu1ated kinase and c -Jun N -termina1 kinase are activated in psoriatic invo1ved epidermis［J］. J Dermato1 Sci，2002，30：94 - 99.

［23］Jackson PF，Bu11ington JL. Pyridiny1imidazo1e based p38 MAP kinase inhibitors［J］. Curr Top Med Chem，2002，2：1011-1020.

收稿日期：（2015-11-01）

中圖分類號：R758.63

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-0709（2016）02-0128-03