先天性并指畸形Ⅰ型一家系報(bào)告

陳登奕,崔曦，齊常平，周欣，齊碩，師秀艷

(1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)專升本2013級1班，遼寧沈陽110034；2．附屬中心醫(yī)院手外科；3.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)2013級1班；4.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室)

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先天性并指畸形Ⅰ型一家系報(bào)告

陳登奕1,崔曦1，齊常平2，周欣3，齊碩3，師秀艷4*

(1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)專升本2013級1班，遼寧沈陽110034；2．附屬中心醫(yī)院手外科；3.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)2013級1班；4.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室)

[摘要]目的：探討先天性并指畸形Ⅰ型的遺傳和臨床特征。方法：回顧分析1例先天性并指畸形Ⅰ型患者的臨床資料，并調(diào)查該家系發(fā)病情況，繪制家族發(fā)病系譜。結(jié)果：調(diào)查發(fā)現(xiàn)該家系4代20人中現(xiàn)存先天性并指(趾)畸形者8例，其中7人均患手足并指，1人僅足部分并趾，其余12人手足均正常。結(jié)論：先天性并指畸形Ⅰ型符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]并指(趾)畸形；遺傳性疾?。换?；基因定位

先天性并指(趾)畸形(syndactyly)是一種以手指、腳趾發(fā)育異常為主要癥狀的先天性疾病，Temtamy和Mckusic將并指(趾)畸形至少分為5型，本文主要討論Ⅰ型。

先天性并指(趾)畸形Ⅰ型在任何血統(tǒng)、任何染色體顯性遺傳都有均一的并指類型，是有區(qū)別于有(或沒有)遺傳基礎(chǔ)證據(jù)的先天性羊膜索帶綜合征而致先天性并指畸形(OMIM 185900)。這種最常見的并指，有時(shí)也叫單純性并指(趾)畸形(Zygodactyly)。本文收集一中國漢族并指(趾)畸形家系，特征性表現(xiàn)為3、4并指及2、3并趾。家系患者中無多指(趾)，無指(趾)骨性融合亦無掌骨和跖骨融合表現(xiàn)。本文針對此并指(趾)畸形家系進(jìn)行家系分析，探討并指畸形Ⅰ型的遺傳和臨床特征。

1家系調(diào)查及樣本采集

先證者由沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院手外科提供，為一中國漢族先天性單純性并指家系。通過直接檢查或家系成員口述對家系中可能追溯到的家庭成員進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，了解患者的臨床表現(xiàn)及其遺傳學(xué)特征，繪制系譜圖。對家系中部分患者進(jìn)行體格檢查及手足外觀拍照，并拍攝部分患者手足X線片。調(diào)查遵循知情同意原則。

2結(jié)果

2.1系譜圖該病已在家系中傳遞了4代，先證者Ⅳ3?，F(xiàn)存家系成員20人，其中患者8人(其中7人均患手足并指，1人僅足部分并趾)，其余12人手足均正常。系譜圖見圖1。其遺傳關(guān)系經(jīng)先證者母親Ⅲ6確證。

2.2主要臨床表現(xiàn)先證者Ⅳ3，男，雙手3、4并指，雙腳2、3并趾。家系中現(xiàn)存患者8人，其中家庭成員Ⅱ4、Ⅱ6、Ⅱ8、Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ6、Ⅳ3均患有雙手3、4并指，雙腳2、3并趾；Ⅱ2手正常，右足部分并趾。對家系中Ⅲ6和Ⅳ3進(jìn)行體格檢查及手足外觀拍照，并對患者Ⅳ3手足拍攝X線片，見圖2。

■患病男性；□正常男性；●患病女性；○正常女性；箭頭代表先證者(Ⅳ3)圖1　單純性并指畸形系圖譜

圖2　單純性并指畸形患者Ⅳ3手、足X線片

2.3其他特征家系中4代連續(xù)發(fā)病，無隔代遺傳現(xiàn)象，男女患者均有受累，Ⅲ6雙親之一是患者；患者同胞中約1/2發(fā)病。因此，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，外顯率完全。通過本患者家族表型調(diào)查和X線片檢查，發(fā)現(xiàn)所有患者畸形僅限于手足。患者除手足外無其它發(fā)育異常，手腕、腳踝活動未見異常，肘/膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、頸部活動正常，聽力和視力正常，面容身高正常。

該家系特征性表現(xiàn)為3、4指和2、3趾并指(趾)，這與并指(趾)特征性表型一致。

3討論

我們收集到的這一中國漢族并指(趾)家系已經(jīng)穩(wěn)定遺傳了至少4代，每一代中均有患者，共有8例存活患者。該家系符合常染色體顯性遺傳模式，呈連續(xù)傳遞現(xiàn)象，且男女均有發(fā)病。所有患者畸形僅限于手足，不同患者間以及同一患者不同手、足間表型差異不顯著。本例家系患者間表型一致。該中國漢族并指(趾)家系患者臨床特征主要表現(xiàn)3、4指和2、3趾并指(趾)，與并指(趾)的典型表現(xiàn)相符。

臨床并指畸形是已知醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中最具異質(zhì)性的一種發(fā)育畸形。又是最常見的遺傳性四肢畸形。該病的發(fā)生發(fā)展過程相當(dāng)復(fù)雜，影響因素也很多。其主要發(fā)病機(jī)制是，在胚胎發(fā)育過程中，手指指蹼間的分開是多種因子交互作用的結(jié)果，而頂端外胚層嵴(apical ectodermal ridge，AER)對這些因子的功能起著調(diào)控作用，AER對于指蹼的形成和分化起決定性作用[1]。AER信號缺陷，會導(dǎo)致AER細(xì)胞死亡增加或細(xì)胞增殖減少，從而使中部AER的活性不能維持，造成四肢遠(yuǎn)端發(fā)育的缺陷。因此，任何原因?qū)е翧ER退化中斷、指間組織識別錯(cuò)誤或細(xì)胞凋亡異常，均可出現(xiàn)并指畸形[2]。

雖然AER的異?？蓪?dǎo)致并指畸形，但其畸形表型卻又大相近庭。最經(jīng)典的分類就是Temtamy-Mckusic系統(tǒng)，該分型系統(tǒng)是1978年Temtamy和Mckusic根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和自己的經(jīng)驗(yàn)得出結(jié)論,把并指畸形分為5型(此文僅簡述Ⅰ型)，包括患手伴或不伴患腳，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型并指(趾)畸形分別定位于2q34-q36、2q31-q3和6q21-23.2。Ⅰ型是最常見類型,為孤立型完全或部分(蹼)指3和指4的并指畸形，偶爾有遠(yuǎn)端指骨融合。有時(shí)也涉及其他手指?；寄_通常為孤立型完全或部分(蹼)趾2和趾3的并趾畸形，也可同時(shí)累及其他趾，單純性并指(趾)畸形可只累及手或只累及足。

2005年Malik等[3]把并指畸形Ⅰ型細(xì)分為4個(gè)亞型，但4個(gè)亞型的遺傳特性均為常染色體顯性遺傳[4]。其中亞型A(OMIM 609815)為單純2、3并趾不伴有手部畸形，最初被命名為Weidenreich型，是最溫和、最常見的亞型，Malik將其稱為單純性并指(Zygodactyly)，據(jù)估計(jì)該亞型患病率為4/10 000，占所有非綜合型畸形的70%，基因定位于染色體3p21-p31(最高LOD值為3.38，D3S2409和兩側(cè)的D3S4919、D3S4940包括約0.2 Mb，然而致病基因并不明確)；亞型B(OMIM 185900)為累及皮膚和(或)指骨的雙向性3、4指和2、3趾并指(趾)，Lueken首次報(bào)道該型顯性表型，又被稱為Lueken型，基因定位于染色體2q34-q36[5];亞型C為累及皮膚和(或)骨的雙向性3、4并指不伴有腳部畸形，是一種罕見的常染色體顯性遺傳型，被稱為Montagu型[6]，基因定位于2q31-q32和HOXD13基因[7]；亞型D為4、5并蹼狀趾，稱Castilla型，該亞型已成為第2常見的孤立性并指畸形，目前該亞型遺傳方式和外顯率不明[6]。

并指遺傳特性及基因定位的研究近年逐漸有報(bào)道。1980年Castilla報(bào)道其發(fā)病率為174/599 109(3/10 000)，其中133例患者唯一診斷為并指，最常見的類型為腳孤立性2、3并趾(70例)，男性多于女性，其次為手孤立性3、4并指(18例)和腳孤立性4、5并趾(13例)。2001年Ghadami等[8]在對一伊朗家系6代人33位家庭成員中15例患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)并證實(shí)該病與染色體2q34-q36有關(guān)(最大評分為6.92，標(biāo)記為D2S2179)。該病非均質(zhì)性提出于2005年，Malik等[9]在利用全基因連鎖分析討論一個(gè)巴基斯坦的大家庭的臨床和分子數(shù)據(jù)中映射出新的基因位點(diǎn)3p21.31，同年又在不相關(guān)的一德國家系研究中發(fā)現(xiàn)單純性并指家系與2q35-q36和3p21.31均無關(guān)聯(lián)。2008年Jain等[10]通過全基因組連鎖分析，在2個(gè)分別患有顱縫早閉和并指Ⅰ型的家系，均有IHH上游基因微復(fù)制，并發(fā)現(xiàn)在此兩家系中染色體2q35-q36.3(參數(shù)LOD：2.40；多點(diǎn)非參數(shù)LOD：8.50)跨越D2S2361到D2S2297兩家系的微復(fù)制序列重疊，從而提出兩病可能由同一基因引起；2011年Klopocki等[11]完成了比較基因組序列測序在染色體2q35 IHH(OMIM 600726)基因的一段59 Kb的微復(fù)制序列，包括其整個(gè)IHH(OMIM 600726)基因的上游+49 Kb的起始位點(diǎn)均與該病有關(guān)。

雖然并指的最新研究進(jìn)展令人欣喜，但還是有許多問題有待發(fā)掘。例如，該病的潛在遺傳因素的發(fā)掘及潛在因素是如何與遺傳因素結(jié)合起來而致病的；又或者在大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查中性別、生育年齡等諸多因素的影響，其患病率是否精準(zhǔn)；并指的動物模型與人的生理功能、基因之間的差異等。這些都是研究的熱點(diǎn)話題。

近年來隨著工業(yè)原料和化學(xué)污染的增多也影響著并指患兒的發(fā)病率。研究表明，避免與污染原料和輻射接觸，減少孕婦在胎兒發(fā)育時(shí)期的藥物使用及輻射刺激，可以有效降低環(huán)境因素導(dǎo)致并指的發(fā)病率。

參考文獻(xiàn)：

[1]Satoh A，Makanae A，Wada N.The apical ectodermal ridge (AER) can be re-induced by wounding,wnt-2b,and fgf-10 in the chicken limb bud[J].Dev Biol,2010,342(2):167-168.

[2]陳韻穎，唐少華.手足裂畸形致病基因定位的研究進(jìn)展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2014,22(7):153-155.

[3]Malik S，Schott J，Ali SW，et al.Evidence for clinical and genetic heterogeneity of syndactyly type I:the phenotype of second and third toe syndactyly maps to chromosome 3p21.31[J].Eur J Hum Genet,2005,13(12):1268-1274.

[4]Deng H，Tan T.Advances in the molecular genetics of non-syndromic syndactyly[J].Curr Genomics,2015,16(3):183-193.

[5]Bosse K，Betz RC，Lee YA，et al.Localization of a gene for syndactyly type 1 to chromosome 2q34-q36[J].Am J Hum Genet,2000,67(2):492-497.

[6]Malik S.Syndactyly:phenotypes,genetics and current classification[J].Eur J Hum Genet,2012,20(8):817-824.

[7]Dai L，Liu D，Song M，et al.Mutations in the homeodomain of HOXD13 cause syndactyly type 1-c in two Chinese families[J].PLoS One,2014,9(5):e104309.

[8]Ghadami M,Majidzadeh-AK,Haerian BS,et al.Confirmation of genetic homogeneity of syndactyly type 1 in an Iranian family[J].Am J Med Genet,2001,104(2):147-151.

[9]Malik S,Ahmad W,Grzeschik KH,et al.A simple method for characterising syndactyly in clinical practice[J].Genet Couns,2005,16(3):229-238.

[10]Jain M,Wallis D,Robin N,et al.Locus homogeneity between syndactyly type 1A and craniosynostosis Philadelphia type?[J].Am J Med Genet A,2008,146A(17):2308-2311.

[11]Klopocki E,Lohan S,Brancati F,et al.Copy-number variations involving the IHH locus are associated with syndactyly and craniosynostosis[J].Am J Hum Genet,2011,88(1):70-75.

(文敏編輯)

Case Report of Syndactyly Type Ⅰ in Chinese Kindred

CHEN Dengyi1,CUI Xi1，QI Changping2，ZHOU Xin3，QI Shuo3，SHI Xiuyan4*

(1.Class 1 Grade 2013,Shenyang Medical College，Shenyang 110034,China; 2.Department of Hand Surgery,The Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College;3.Class 1 Grade 2013,Shenyang Medical College;4.Department of Biochemistry,Shenyang Medical College)

[Abstract]Objective:To investigate the genetic and clinical features of Syndactyly typeⅠ.Methods:Retrospective analysis of one case of Chinese kindred suffered from Syndactyly typeⅠ was done and a pedigree was drawn.Results:The pedigree showed a four-generation Han Chinese family.There were 20 members in the family.And 8 of them suffered from syndactyly typeⅠ(7 of them showed syndactyly in hands and feet,1 of them only showed syndactyly in feet),the remaining 12 were normal.Conclusion:Congenital syndactyly typeⅠis consistent with autosomal dominant inheritance.

[Key words]syndactyly; hereditary diseases; gene; gene mapping

[收稿日期]2015-10-23

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.019

[中圖分類號]R682.15

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-2344(2016)02-0112-03

[通訊作者]師秀艷(1972—)，女(漢),副教授,研究方向：遺傳病致病基因突變分析．E-mail:xiuyanshi@symc.edu.cn

[基金項(xiàng)目]遼寧省科技廳課題(No.2015020389)；遼寧省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃(乙類)(No.1164)；遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.390)