甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)慢性腎臟病5期患者血漿成纖維細(xì)胞生長因子23及心率變異性的影響

張麗娜 江瑤 程晨 申志祥 沈沖 楊光 曾鳴 孫彬 俞香寶 張波 毛慧娟 邢昌贏 查小明 王寧寧

甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)慢性腎臟病5期患者血漿成纖維細(xì)胞生長因子23及心率變異性的影響

張麗娜1江瑤1程晨1申志祥2沈沖3楊光1曾鳴1孫彬1俞香寶1張波1毛慧娟1邢昌贏1查小明4王寧寧1

目的:本研究旨在評(píng)估慢性腎臟病(CKD)5期患者血漿成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)水平與心率變異性(HRV)的關(guān)系，并分析甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)對(duì)嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患者上述指標(biāo)的影響。

慢性腎臟病心率變異性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子23甲狀旁腺切除術(shù)

心血管并發(fā)癥是慢性腎臟病(CKD)患者的首位死亡原因，據(jù)2014年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)報(bào)告，66歲以上的CKD患者心血管疾病(CVD)的發(fā)生率高達(dá)69.8%［1］。CKD患者左心室肥厚、血管鈣化、內(nèi)皮功能紊亂等心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致了CVD的高發(fā)。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是終末期腎臟病(ESRD)患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。SHPT與維持性血液透析患者的心血管事件發(fā)生率增加顯著相關(guān)。甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)是目前嚴(yán)重SHPT的主要治療方式之一。

正常情況下，人體不同時(shí)間的心率有一定的變化幅度。心率變異性(HRV)反映神經(jīng)體液因素對(duì)心血管系統(tǒng)的精細(xì)調(diào)控，是評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)調(diào)控的有效、無創(chuàng)的檢測(cè)手段。研究發(fā)現(xiàn)，ESRD患者HRV指標(biāo)普遍降低［2］，對(duì)多種CVD的發(fā)生均具有良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。已有研究證實(shí)PTX可逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重SHPT患者異常的HRV指標(biāo)［3］，但具體機(jī)制仍不清楚。

血漿成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)是調(diào)節(jié)體內(nèi)磷及維生素D代謝的激素［4］。CKD患者血漿FGF-23水平較正常人顯著增高［5］。盡管早期升高的血漿FGF-23有助于維持正常的血磷水平，但血漿FGF-23水平過高也被認(rèn)為與心血管事件(包括心肌梗死、猝死及心力衰竭等)的發(fā)生率增加相關(guān)［6］。

目前尚無研究分析ESRD患者中血漿FGF-23水平與HRV的關(guān)系，本研究旨在探索CKD 5期患者血漿FGF-23水平的臨床變化特點(diǎn)及其與HRV指標(biāo)的相關(guān)性，并觀察嚴(yán)重SHPT患者行PTX前后兩者縱向變化的關(guān)系。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選取2011年4月至2014年9月就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科的CKD 5期患者共164例。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～75歲;腎小球?yàn)V過率(GFR)＜15 ml/(min·1.73 m2)未接受或已行規(guī)律透析治療(血液透析/腹膜透析)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):近期有急性冠脈綜合征、中風(fēng)和大手術(shù)史;有惡性腫瘤或嚴(yán)重精神疾病;先天性心臟疾病、房顫、房撲及高度房室傳導(dǎo)阻滯病史，有永久起搏器植入史，有慢性阻塞性肺疾病;有影響自主神經(jīng)功能的神經(jīng)系統(tǒng)病變;有明顯感染和發(fā)熱的患者，妊娠及哺乳期婦女，使用影響自主神經(jīng)功能的藥物;空腹血糖＞11.1 mmol/L的患者。

招募性別、年齡與CKD 5期病例匹配的100例正常人作為對(duì)照組。

對(duì)伴嚴(yán)重SHPT的患者行甲狀旁腺全切+自體前臂移植術(shù)治療，手術(shù)指征需滿足以下四條:(1)血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)＞800 pg/ml，伴高鈣和(或)高磷血癥;(2)有嚴(yán)重骨痛、皮膚瘙癢、骨外鈣化及畸形等;(3)內(nèi)科治療失敗;(4)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)至少1個(gè)增大的甲狀旁腺。成功的PTX定義為術(shù)后血清鈣、磷及堿性磷酸酶水平控制在正常范圍內(nèi)，血清iPTH＜300 pg/ml。由于部分患者存在異位/超數(shù)目(＞4枚)的甲狀旁腺，PTX手術(shù)未能切除全部甲狀旁腺，導(dǎo)致SHPT持續(xù)存在，定義為術(shù)后一周內(nèi)血清iPTH＞300 pg/ml［7］。

研究方法晨7時(shí)空腹抽取靜脈全血，檢測(cè)血常規(guī)、血生化、血清iPTH;采用人血漿C末端FGF-23 (cFGF-23)定量ELISA試劑盒(美國Immutopics公司)檢測(cè)血漿cFGF-23水平。在血液學(xué)檢查一周內(nèi)行24h Holter檢查。血液透析患者于透析前采集血標(biāo)本并于兩次透析間期行24h Holter檢查。隨訪人群重復(fù)24h Holter檢查并采集空腹血檢測(cè)上述指標(biāo)。

動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)及分析方法參考本中心以往的研究［3］，指標(biāo)包括:平均心率(MHR)、全部竇性心搏間期的均數(shù)(Mean NN)、全部竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、每5min時(shí)段NN間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、全程相鄰NN間期之差的平方根(rMSSD)、24h內(nèi)相差大于50 ms的相鄰竇性心搏間期占竇性心搏間期總數(shù)百分比(pNN50%)、低頻(LF)、高頻(HF)、極低頻(VLF)、LF/HF。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。分類資料表示為數(shù)量和比例，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換表示。組間比較連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)或確切概率法檢驗(yàn)。運(yùn)用單變量回歸找出有意義變量(P＜0.2)，并據(jù)此建立多元逐步回歸模型進(jìn)行分析。PTX前后各指標(biāo)的差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié)果

一般資料CKD 5期患者164例，男86例，女78例，平均年齡49.9歲(23～76歲)。健康對(duì)照100例，男49例，女51例，平均年齡48.8歲(24～75歲)。兩組年齡及性別構(gòu)成無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

CKD 5期患者及健康對(duì)照組的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查基線結(jié)果見表1。與對(duì)照組比，CKD 5期患者的血壓、血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)較高，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血紅蛋白(Hb)、血糖(Glu)、總膽固醇(TC)及血清白蛋白(Alb)較低。骨代謝指標(biāo)異常，尤其是血清磷、堿性磷酸酶、iPTH及血漿cFGF-23的升高在CKD 5期患者中更為常見(表1)。

表1CKD 5期患者和健康對(duì)照組臨床特征及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

多元逐步回歸分析顯示，CKD 5期患者血漿cFGF-23水平與透析齡(P＜0.001)、血清鈣(P＜0.001)、磷(P＜0.001)、堿性磷酸酶(P＜0.001)及iPTH水平(P=0.040)呈正相關(guān)。

HRV的基線值CKD 5期患者的HRV指標(biāo)除LF/HF外均顯著低于正常對(duì)照組(表2)。校正年齡、性別、透析齡、糖尿病及高血壓等因素后，分析服用鈣離子拮抗劑、ACEI或ARB、β受體阻滯劑三類藥物對(duì)患者HRV指標(biāo)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑及ACEI或ARB類藥物對(duì)HRV指標(biāo)無顯著影響，而服β受體阻滯劑患者較未服用者SDNN(80.9±30.8 ms vs 68.7±23.0 ms，P=0.010)及SDANN低(72.0±29.0 ms vs 58.0±18.3 ms，P=0.002)。校正β受體阻滯劑用藥史后重新比較CKD 5期患者與正常對(duì)照人群HRV指標(biāo)，結(jié)果顯示SDNN及SDANN在CKD 5期患者組仍然低于對(duì)照人群(P＜0.001)。

表2 研究人群心率變異性基線數(shù)值

校正年齡、性別、透析齡、糖尿病及高血壓等因素后分析不同透析方式對(duì)HRV的影響，結(jié)果顯示三組患者間MHR(P=0.008)、Mean NN(P=0.018)、SDNN (P=0.011)、SDANN(P=0.020)、rMSSD(P=0.029)、pNN50(P=0.027)和VLF(P=0.020)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。進(jìn)一步將不同透析方式CKD 5期患者分別與正常對(duì)照相比，未透析組SDNN(P＜0.001)、SDANN(P＜0.001)、rMSSD(P=0.011)、pNN50(P=0.026)、VLF (P=0.001)、LF(P=0.005)和HF(P=0.046)均低于正常對(duì)照;腹膜透析組SDNN(P＜0.001)、SDANN(P＜0.004)、rMSSD(P=0.048)、pNN50(P=0.023)、VLF (P＜0.001)和LF(P=0.047)均低于正常對(duì)照;血液透析組除LF/HF外均顯著低于正常對(duì)照。

校正年齡、性別、透析齡、糖尿病及高血壓等因素后，比較PTX組與非PTX組，結(jié)果顯示PTX組心率變異性指標(biāo)MHR高于非PTX組，Mean NN、SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50、LF低于非PTX組。

HRV的影響因素建立多元逐步回歸模型，分析本研究中CKD 5期患者HRV的影響因素。結(jié)果顯示，血清iPTH與Mean NN、SDNN、MHR及VLF獨(dú)立相關(guān)，血漿cFGF23與SDANN及MHR獨(dú)立相關(guān)，血清堿性磷酸酶與rMSSD獨(dú)立相關(guān)(表3)。

表3 多元逐步回歸分析影響CKD 5期患者心率變異性的因素(n=164)

PTX成功組的隨訪研究PTX成功組(n=39)與未隨訪組(n=10)術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們以隨訪時(shí)間間隔為自變量，以手術(shù)前后血清骨代謝指標(biāo)的變化值做為因變量，分別建立線性回歸模型，結(jié)果顯示不同的隨訪時(shí)間間隔不會(huì)對(duì)血清骨代謝指標(biāo)產(chǎn)生縱向影響。

嚴(yán)重的SHPT患者在接受成功的PTX術(shù)后，血清iPTH、鈣、磷、堿性磷酸酶及血漿cFGF-23水平均明顯下降(P＜0.001)，血清Alb、Hb、Hct水平顯著升高(P＜0.001)，HRV指標(biāo)顯著改善(表4)。

表4 兩個(gè)亞組手術(shù)前后心率變異性指標(biāo)比較

SHPT持續(xù)存在組的隨訪研究SHPT持續(xù)存在患者手術(shù)前后血清鈣、磷、堿性磷酸酶及iPTH的變化無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血漿cFGF-23水平由術(shù)前的47 373.2 RU/ml(11 914.8～337 008.0 RU/ml)降至1 590.0 RU/ml(1 025.8～55 126.2 RU/ml) (P=0.068)，取自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后血漿cFGF-23水平術(shù)前后變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.021)。4例SHPT持續(xù)存在的患者中，未見手術(shù)前后HRV指標(biāo)的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但SHPT持續(xù)存在組HRV指標(biāo)的變化趨勢(shì)與PTX成功組相似(表4)。

討論

研究證實(shí)HRV可作為預(yù)測(cè)ESRD合并心血管并發(fā)癥患者生存率的指標(biāo)［8］。HRV反映自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性及平衡協(xié)調(diào)狀況。HRV降低，反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心血管系統(tǒng)調(diào)控受損，表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)及副交感神經(jīng)活性下降，進(jìn)而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。本研究證實(shí)，與年齡性別匹配的正常對(duì)照相比，CKD 5期患者的HRV指標(biāo)顯著降低，提示心臟自主神經(jīng)調(diào)控功能異常。

β受體阻滯劑由于其降壓及心臟保護(hù)效應(yīng)在CKD患者中應(yīng)用廣泛。本研究發(fā)現(xiàn)服β受體阻滯劑患者SDNN及SDANN較未服用者低。校正后我們發(fā)現(xiàn)CKD 5期患者SDNN及SDANN仍顯著低于正常，說明CKD 5期患者心臟的自主神經(jīng)調(diào)控受損，其中交感神經(jīng)活性增強(qiáng)尤為顯著。我們未發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑、ACEI及ARB類藥物對(duì)HRV指標(biāo)有影響。另外，分析不同透析方式患者HRV指標(biāo)發(fā)現(xiàn)血液透析患者心臟自主神經(jīng)調(diào)控受損更為嚴(yán)重。本研究血液透析患者中嚴(yán)重SHPT的患者比例高，礦物質(zhì)及骨代謝紊亂可能是此類患者HRV明顯異常的影響因素之一。

CKD-MBD為CKD患者的主要并發(fā)癥之一，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率上升。血清iPTH引起左心室肥厚及主動(dòng)脈鈣化［9］。升高的血清iPTH也與自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控紊亂有關(guān)［10］。本研究證實(shí)CKD患者血清iPTH水平與HRV相關(guān)。血漿FGF-23水平在CKD患者早期即進(jìn)行性升高［11］。研究證實(shí)血漿FGF-23水平與CKD患者心力衰竭［6］、左心室肥厚［12］及動(dòng)脈鈣化［13］等的發(fā)生相關(guān)。本研究中我們首次發(fā)現(xiàn)CKD患者血漿cFGF-23濃度與HRV指標(biāo)的相關(guān)性，證明升高的血FGF-23水平與CKD患者的心臟自主神經(jīng)調(diào)控異常有關(guān)。

成功的PTX能夠帶來SHPT患者心血管系統(tǒng)獲益。我們發(fā)現(xiàn)PTX能使SHPT患者血漿FGF-23水平顯著下降，另外，本研究中4例SHPT持續(xù)存在患者術(shù)后血漿cFGF-23水平也較術(shù)前降低，這與術(shù)后患者的SHPT狀態(tài)得到部分改善有關(guān)，還有待將來更大樣本的數(shù)據(jù)。本研究對(duì)39例PTX成功患者進(jìn)行隨訪(中位隨訪時(shí)間4.5月)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后HRV指標(biāo)顯著改善，SHPT持續(xù)存在組也有相似的變化趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與SHPT持續(xù)存在組病例數(shù)過少有關(guān)。成功的PTX如何改善異常的HRV指標(biāo)仍未可知，骨礦物質(zhì)代謝紊亂和Alb水平的糾正可能是重要原因。本研究推測(cè)SHPT患者PTX術(shù)后血漿FGF-23水平的下降及HRV指標(biāo)的逆轉(zhuǎn)是患者生存率提高的重要機(jī)制。

小結(jié):CKD 5期患者HRV顯著低于健康對(duì)照，心臟自主神經(jīng)調(diào)控受到損害。CKD 5期患者血漿FGF-23水平異常與HRV的降低密切相關(guān)。成功的PTX可逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重的SHPT患者升高的血漿FGF-23水平及降低的HRV，從而減少CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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Impact of parathyroidectomy on plasma fibroblast growth factor 23 levels and heart rate variability in chronic kidney disease patients

ZHANG Lina1，JIANG Yao1，CHENG Chen1，SHEN Zhixiang2，SHEN Chong3，YANG Guang1，ZENG Ming1，SUN Bin1，YU Xiangbao1，ZHANG Bo1，MAO Huijuan1，XING Changying1，ZHA Xiaoming4，WANG Ningning11Department of Nephrology，F(xiàn)irst Af liated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China2Department of Nephrology，Jiangsu Province Geriatric Hospital，Nanjing 210024，China3Department of Epidemiology and Biostatistics，School of Public Health，Nanjing Medical University，Nanjing 211166，China4Department of General Surgery，F(xiàn)irst Af liated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

WANG Ningning(E-mail:wangnn@njmu．edu．cn)

Objective:To study the relationship between plasma fibroblast growth factor 23(FGF23)and heart rate variability(HRV)，and to further evaluate the impact of parathyroidectomy(PTX)on plasma FGF23 and HRV in patients with severe secondary hyperparathyroidism(SHPT)in patients with stage 5 chronic kidney disease(CKD)．Methodology: We conducted a cross-sectional study by recruiting 164 stage 5 CKD patients and 100 healthy controls，together with a prospective follow-up study in two PTX subgroups classified as successful PTX(n=39)and persistent SHPT(n=4)．C-terminal FGF23(cFGF23)levels was measured by ELISA and HRV indices were monitored by 24h Holter．Results:The level of plasma cFGF23 was higher and HRV indices were lower in CKD 5 patients than that in healthy controls．Multivariate stepwise regression analysis revealed that dialysis vintage，levels of serum calcium，phosphorus，alkaline phosphatase (ALP)，and intact parathyroid hormone(iPTH)were correlated with levels of plasma cFGF23．The levels of serum iPTH were correlated with mean normal-to-normal R-R intervals(mean NN)，standard deviation of the normal-to-normal R-R intervals(SDNN)(P＜0-001)，mean heart rate(MHR)，and very low frequency(VLF)．The levels of plasma FGF23 werecorrelated with standard deviation of 5-min average of normal R-R intervals(SDANN)，and MHR．Serum ALP was related with root-mean square of differences between adjacent normal R-R intervals(rMSSD)．The Plasma FGF23 levels were decreased significantly in both successful PTX group［lncFGF23 from(10.7±1.6)to(8.3±1.3)］and persistent SHPT group［lncFGF23 from(10.8±1.7)to(8.2±2.0)］．Most HRV indices were increased obviously in SHPT patients after successful PTX，however，no significant changes in persistent SHPT，even though HRV changes were numerically similar in two subgrups．Conclusion:Compared with healthy controls，CKD patients had higher levels of plasma cFGF23，especially in severe SHPT patients．Mineral and bone disorders were related to lower HRV indices in stage 5 CKD patients，indicating that sympathetic hyperactivity may play an important role in increased risk of CVD because of SHPT．Successful parathyroidectomy could reverse these disorders and have beneficial effects on the cardiovascular system．

chronic kidney diseaseheart rate variabilitysecondary hyperparathyroidismfibroblast growth factor 23parathyroidectomy

2015-10-08

(本文編輯書實(shí)凡心)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．008

國家自然科學(xué)基金(81270408，81570666)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研專項(xiàng)基金首屆腎臟病青年研究基金(13030300415)，江蘇省“醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才”(RC201162)(BL2014080)(2013-wsn-058)資助

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(南京，210029);2江蘇省老年醫(yī)院腎內(nèi)科;3南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系;4南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科

王寧寧(E-mail:wangnn@njmu．edu．cn)

2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有

方法:對(duì)164例CKD患者和100例健康對(duì)照行橫斷面研究，并對(duì)其中PTX成功組(n=39)和SHPT持續(xù)存在組(n= 4)進(jìn)行隨訪。ELISA檢測(cè)血漿c末端FGF-23(cFGF-23)水平，24h Holter檢測(cè)HRV相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果:與健康對(duì)照相比，CKD患者血漿cFGF-23顯著升高、HRV降低。血清全段甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶及血漿cFGF-23水平與HRV獨(dú)立相關(guān)。兩亞組手術(shù)后血漿cFGF-23均顯著下降。PTX成功組術(shù)后HRV明顯改善，SHPT持續(xù)存在組術(shù)后HRV無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:CKD患者血漿cFGF-23升高、礦物質(zhì)骨代謝紊亂是導(dǎo)致HRV下降、自主神經(jīng)調(diào)控失衡的重要因素，成功的PTX可逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重SHPT的上述病理變化，對(duì)減少心血管并發(fā)癥有重要意義。