糖尿病腎臟疾病治療的研究進(jìn)展

伊 蒙 綜述 謝紅浪 審校

·醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育·

糖尿病腎臟疾病治療的研究進(jìn)展

伊 蒙 綜述 謝紅浪 審校

糖尿病腎臟疾病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因之一。現(xiàn)有糖尿病腎病治療藥物較單一，療效不盡人意，亟需基于其發(fā)病機(jī)制的嶄新治療方法來延緩疾病進(jìn)展乃至改善病情，因此本文綜述糖尿病腎病治療的研究進(jìn)展。

糖尿病腎病 治療 研究進(jìn)展

2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)與美國腎臟病基金會(huì)(NKF)達(dá)成共識(shí)，將糖尿病腎臟疾病(DKD)定義為由糖尿病引起的慢性腎病，且腎小球?yàn)V過率(GFR)<60 ml/(min·1.73m2)和(或)尿白蛋白/肌酐比值(ACR)>30 mg/g，持續(xù)3個(gè)月以上。DKD既包括糖尿病小血管病變引起的腎小球病，也包括糖尿病基礎(chǔ)上的血栓性腎臟病、缺血性腎臟病和腎間質(zhì)纖維化[1]。近年來我國DKD的患病率呈快速增長趨勢，2009年～2012年我國社區(qū)2型糖尿病患者DKD患病率為30%～50%，在住院患者中為40%左右[2]。目前DKD已成為發(fā)達(dá)國家終末期腎病(ESRD)的首要病因及我國ESRD的第二大病因。然而在過去30年中DKD主要的治療仍以對癥控制血糖、血壓，及阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)為主[3]。本文擬就DKD的最新治療靶點(diǎn)和治療方法做一簡述。

內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑

ET具有與RAS相似的縮血管作用。ET-1主要通過與ET-A受體結(jié)合，不僅促進(jìn)細(xì)胞增生、肥大，刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成并抑制其降解，還可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。既往認(rèn)為ET-1使血管收縮導(dǎo)致腎臟供血不足、促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生及釋放，引起腎臟損傷，目前研究顯示ET-1還可直接作用于足細(xì)胞的細(xì)胞骨架，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿及腎臟損傷[4]。研究發(fā)現(xiàn)DKD，甚至糖耐量減低的患者腎臟ET-1蛋白水平增加，隨著DKD代謝因素及血管損傷的加重，其分泌進(jìn)一步增加[5]。

3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ET受體拮抗劑(ERA)Avosentan雖然可減少DN患者尿蛋白，但液體潴留顯著，試驗(yàn)最終以充血性心力衰竭發(fā)生率高于對照組3倍而被迫終止[6]，可能與大劑量Avosentan激活ET-B有關(guān)[7]。

高度特異性ET-A受體拮抗劑阿曲生坦更受關(guān)注，一項(xiàng)2a期臨床試驗(yàn)中，89例DKD患者分為0.25 mg/d、0.75 mg/d、1.75 mg/d及空白對照四組，ACR改變分別為無變化、-42%、-35%和+11%；伴隨著ACR減低，血壓也下降，繼而腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力下降，但eGFR無變化，可能與阿曲生坦影響腎小球毛細(xì)血管袢通透性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)該藥僅導(dǎo)致輕～中度水鈉潴留[8]。2b期臨床試驗(yàn)(RADAR)進(jìn)一步顯示，在撤藥1月后血壓和尿蛋白肌酐比恢復(fù)到基線水平，提示阿曲生坦主要影響血流動(dòng)力學(xué)，因水鈉潴留使用利尿劑的比例與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)阿曲生坦有利于控制血脂，在為期12周的試驗(yàn)中總膽固醇、 低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油均有下降，其機(jī)制尚未明確。試驗(yàn)組體重增加可以早期預(yù)測ERA相關(guān)的容量超負(fù)荷，避免充血性心衰等嚴(yán)重并發(fā)癥[9]。進(jìn)一步研究聯(lián)合應(yīng)用RAS阻滯劑及ERA對于腎臟終點(diǎn)事件影響的大型臨床試驗(yàn)(SONAR)正在進(jìn)行中。

代謝控制

圖1 SGLT2作用示意圖SGLT2:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑的作用不依賴胰島素，通過抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收使葡萄糖從尿液排出(圖1)[10]，從而降低血糖，且能降低體重，有助于控制血壓[11]，目前已有達(dá)格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)、埃格列凈(empagliflozin)等藥物上市。該類藥物具有直接腎臟保護(hù)作用：(1)減少鈉離子重吸收，通過管球反饋緩解腎小球高濾過；(2)近端腎小管鈉吸收減少,導(dǎo)致致密斑的鈉吸收增多，抑制腎內(nèi)的RAS激活，從而減輕由此引起的腎臟損傷；(3)降低腎小管上皮細(xì)胞葡萄糖重吸收引起的腎小管毒性及繼發(fā)的炎癥反應(yīng)[12]。該類藥物主要不良反應(yīng)是女性患者生殖道霉菌感染及下尿路感染發(fā)生率增加，可能與尿糖增高有關(guān)；酮癥酸中毒發(fā)生率≤0.1%，建議SGLT2抑制劑治療的患者有不適感覺時(shí)應(yīng)檢測酮體水平，如果酮體升高，患者應(yīng)增加液體和碳水化合物攝入量，保證足夠胰島素劑量，直至酮癥消失。

二肽基肽激酶4(DPP-4)抑制劑和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑 正常人體進(jìn)食后胃腸道可分泌腸促胰素,如GLP-1和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)，并以GLP-1為主。GLP-1可血糖依賴性地促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌，并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，且能延緩胃排空，從而減少餐后血糖波動(dòng)和減輕體重；作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可抑制食欲、增加飽腹感，從而達(dá)到減少攝食的目的；在心血管系統(tǒng)，具有降低收縮壓、改善心肌缺血等作用。

GLP-1受體激動(dòng)劑通過模擬GLP的作用降低血糖。一項(xiàng)1型糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GLP-1激動(dòng)劑具有減輕腎臟炎癥及腎小球結(jié)構(gòu)改變，減少蛋白尿的作用[13]。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明它可抑制炎癥介質(zhì)核因子κB(NF-κB),減少單核趨化蛋白1(MCP-1)和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)[14]。

DPP-4是天然的GLP-1降解酶。DPP-4抑制劑可使內(nèi)源性GLP-1水平升高3～4倍，從而有效發(fā)揮GLP-1的作用。近期研究表明DPP-4抑制劑還具有腎臟保護(hù)作用，糖尿病腎病鼠應(yīng)用利格利汀4周后觀察到腎臟纖維化減輕，通過進(jìn)一步對體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)這一作用可能是通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)介導(dǎo)microRNA 29引起的內(nèi)皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化產(chǎn)生的[15]。

大黃酸 大黃酸是來自中藥大黃的一種蒽醌提取物，具有腎臟保護(hù)、抗炎、抗癌、抗氧化等作用。其腎臟保護(hù)作用機(jī)制與抑制系膜細(xì)胞己糖胺通路的關(guān)鍵性限速酶:谷氨酰胺-6-磷酸果糖乙酰轉(zhuǎn)移酶(GFAT)活性有關(guān)，并能抑制由TGFβ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUTl)的表達(dá)和細(xì)胞糖攝入，逆轉(zhuǎn)由細(xì)胞糖代謝異常所致細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生；同時(shí)還可通過影響細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，對內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用。賈忠輝等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸聯(lián)合苯那普利對糖尿病db/db小鼠腎臟損傷具有保護(hù)作用,大黃酸組在治療8周時(shí)體重、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、24h尿白蛋白排泄較糖尿病對照組均有明顯下降，治療12周時(shí)腎小球肥大、基質(zhì)增生較糖尿病對照組明顯改善，腎小球中TGF-β和纖維連接蛋白表達(dá)下調(diào);大黃酸聯(lián)合苯那普利組治療第4周就能明顯降低膽固醇、減少尿白蛋白排泄，腎小球肥大及基質(zhì)增生改善更為明顯，TGF-β及纖維連接蛋白表達(dá)下調(diào)更為顯著。黃燕飛等[17]實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，大黃酸明顯降低db/db糖尿病小鼠血糖，減輕腎臟組織學(xué)異常，其作用和胰島素增敏劑羅格列酮類似，而大黃酸改善脂代謝紊亂和治療DKD的作用明顯優(yōu)于羅格列酮。進(jìn)一步研究顯示，大黃酸通過減少小鼠系膜細(xì)胞TGF-β1和P21的表達(dá)從而減輕細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[18]。近期同樣在db/db糖尿病小鼠的研究中證實(shí)了大黃酸的降血糖作用，可通過抑制氧化應(yīng)激及增加Drp1 的表達(dá)減少高血糖引起的胰島β細(xì)胞線粒體損傷及細(xì)胞凋亡[19]。

司維拉姆 人體內(nèi)終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)主要來源于食物攝取(尤其是高溫加熱的食物)和自身產(chǎn)生。由于長期高血糖，糖尿病患者除糖酵解途徑之外的葡萄糖轉(zhuǎn)化增加，體內(nèi)的AGEs較非糖尿病患者要高約50%[20]，研究顯示AGEs可增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物同時(shí)損傷機(jī)體抗氧化機(jī)制，其下游分子包括活性氧、 TGF-β1、 CTGF等。AGEs還可直接損傷胰島β細(xì)胞并產(chǎn)生胰島素抵抗[21]，造成惡性循環(huán)，與此同時(shí)AGEs沉積于組織也促進(jìn)了糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生，而腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)重吸收在AGEs的代謝中起重要作用[22]。食物中約10%的AGEs被吸收而其中僅1/3從腎臟排泄，因此食物中6%的AGEs進(jìn)入體內(nèi)AGEs池。實(shí)驗(yàn)表明，隨著腎臟病的進(jìn)展，尿液AGEs的排泄減少，在晚期腎臟病時(shí)，尿液AGEs的排泄不足正常人的5%。而高AGEs飲食可明顯增加血清AGEs的濃度[23]。因此減少食物中AGEs攝取顯得尤為重要。

司維拉姆是新一代不含任何金屬成分的聚分子化合物磷結(jié)合劑，在三餐時(shí)服用，以類似樹脂交換離子方式吸附腸道中的無機(jī)磷酸鹽，從糞便排出體外。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照研究(RCT)中，慢性腎臟病(CKD)2～4期的DKD患者隨機(jī)分為司維拉姆組與碳酸鈣組以排除血磷降低帶來的獲益，試驗(yàn)結(jié)果顯示司維拉姆通過螯合腸道中的AGEs減少其吸收，顯著降低炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，增加抗氧化水平，但是未能明顯減少蛋白尿或改善eGFR。司維拉姆的作用需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，有可能成為DKD的早期治療有效藥物[24]。

拮抗炎癥反應(yīng)

活性維生素D 美國全國健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查(NHANES)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，CKD 1～3 期和4～5期患者血清25(OH)D3缺乏(<15 μg/L)的發(fā)生率分別為9%～14%和27%。維生素D受體(VDR)廣泛分布于全身組織，其作用也不僅限于調(diào)節(jié)鈣磷代謝[25]，Pérez-Gómez等[26]發(fā)現(xiàn)VDR激活劑具有抗炎作用和腎臟保護(hù)作用。研究顯示維生素D3具有減低DKD患者蛋白尿的效果，而具體機(jī)制未明[27]。Donate-Correa等[28]研究了8例eGFR水平在15～44 ml/(min·1.73 m2)、iPTH>110 pg/ml的繼發(fā)性甲旁亢患者，給予口服帕立骨化醇1 μg/48h，結(jié)果顯示治療5個(gè)月后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)都有所下降，包括超敏C反應(yīng)蛋白，腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細(xì)胞介素6(IL-6)，外周血單核細(xì)胞TNF-α和IL-6 mRNA的表達(dá)分別下降30.8%和35.4%(P均<0.05)，由此可見特異性VDR激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)CKD中的炎癥效應(yīng)。此外，VDR激動(dòng)劑的腎臟保護(hù)作用表現(xiàn)在下調(diào)RAS以降低血壓，及激活足細(xì)胞上的VDR起到腎臟保護(hù)作用，但對于調(diào)節(jié)胰島素抵抗及糖代謝無影響[29]。VITAL試驗(yàn)?zāi)壳耙苍诰推鋵π哪X血管的益處做大規(guī)模隨訪研究。

吡非尼酮 CKD尤其是DKD，ECM增多、纖維化在病程進(jìn)展中起到了重要的作用。最早在特發(fā)性肺纖維化模型中證實(shí)吡非尼酮具有廣泛抗炎、抗氧化及抗纖維化的作用，同期發(fā)現(xiàn)對于腎臟、心臟、腹膜、多發(fā)性硬化等疾病也具有類似作用。Miric等[30]在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用吡非尼酮4周后腎臟和血清纖維連接蛋白濃度降低。2009年RamachandraRao等[31]在db/db糖尿病小鼠模型中再次證實(shí)吡非尼酮治療4周明顯減輕系膜區(qū)細(xì)胞基質(zhì)沉積和系膜基質(zhì)蛋白基因的表達(dá)，但不能降低蛋白尿水平。早期對于局灶節(jié)段性腎小球硬化患者應(yīng)用吡非尼酮的臨床試驗(yàn)表明其可延緩eGFR的下降速率[32]。2011年Sharma等[33]開展的一項(xiàng)雙盲RCT研究中，77例DKD患者[eGFR 20～75 ml/(min·1.73 m2)]，隨機(jī)分為對照組、吡非尼酮1 200 mg/d組和2 400 mg/d組。1 200 mg/d組eGFR平均增加3.3±8.5 ml/(min·1.73m2)，對照組eGFR平均減低2.2±4.8 ml/(min·1.73 m2)(P=0.026 )，2 400 mg/d 組由于不良反應(yīng)退組率高(11/25)。基線血清炎癥及纖維化生物標(biāo)志物濃度與患者基線eGFR相關(guān)，但是不能預(yù)測對吡非尼酮的反應(yīng)。吡非尼酮抗纖維化的機(jī)制目前并不明確，部分研究表明可能與抑制TGF-β基因的轉(zhuǎn)錄及活性有關(guān)。2014年對博來霉素誘導(dǎo)的鼠肺纖維化的研究提示吡非尼酮可以抑制骨髓來源的成纖維細(xì)胞遷移[34]。吡非尼酮是頗具前景的治療DKD腎臟纖維化的藥物。

雷公藤多苷 1977年南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科首次用雷公藤多苷(TW)治療腎小球疾病蛋白尿，深入研究發(fā)現(xiàn)TW具有抑制IL-2、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡及抗炎等作用。2010年一項(xiàng)對12個(gè)RCT研究的Meta分析顯示TW可降低DKD 患者尿蛋白水平，而對血清肌酐水平、內(nèi)生肌酐清除率無明顯影響，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[35]。2008年鄭春霞等[36]在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)雷公藤甲素可穩(wěn)定足細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu),拮抗嘌呤霉素(PAN) 對足細(xì)胞的損傷,且在足細(xì)胞損傷發(fā)生后,雷公藤甲素可逆轉(zhuǎn)足細(xì)胞的損傷,恢復(fù)足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和相關(guān)分子的表達(dá),認(rèn)為雷公藤甲素對足細(xì)胞的影響可能是其減少腎小球腎炎患者尿蛋白的重要機(jī)制。2013年葛永純等[37]隨機(jī)將65例DN患者分為TW治療組(n=34)和ARB對照組(n=31),分別予 TW 120 mg/d治療3月后減量至60 mg/d維持治療3月,對照組予纈沙坦膠囊160 mg/d治療,觀察6月，結(jié)果表明TW組尿蛋白較基線明顯下降且起效迅速，ARB對照組血清肌酐的升高幅度明顯高于TW組，而不良反應(yīng)兩組間無明顯差異。實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明TW具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)足細(xì)胞的作用，但需要大樣本多中心RCT研究進(jìn)一步證實(shí)TW治療DKD的有效性和安全性。

小結(jié):DKD極大地影響患者了的生活質(zhì)量及長期預(yù)后，對于DKD的相應(yīng)藥物的研究不斷深入(表1)，并觸及嶄新的思路如干細(xì)胞移植、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、自噬等，然而也需要更多的RCT研究驗(yàn)證其療效和安全性。

表1 DKD治療研究進(jìn)展

DKD：糖尿病腎臟疾??；IL-1β：白細(xì)胞介素1β

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(本文編輯 子 慕 凡 心)

Recent advances in management of diabetic kidney disease

YIMeng,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Diabetic kidney disease (DKD) is one of the most severe complication of diabetes mellitus and the incidence and prevalence of it continue to grow dramatically. DKD is the second cause of end-stage renal disease recently. However no current single treatment has been able to reverse or at least slow down DKD progression. Here we review several emerging strategies which are based on new investigations and pathogenetic mechanisms.

diabetic kidney disease treatment research progress

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.013

南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(伊 蒙)國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-12-28