紫杉醇同期化療聯(lián)合后程超分割調強放療在ⅢB期宮頸癌治療中的臨床研究

●鄧利

紫杉醇同期化療聯(lián)合后程超分割調強放療在ⅢB期宮頸癌治療中的臨床研究

●鄧利

目的：探討后程超分割調強放療在ⅢB期宮頸癌的可行性及療效。方法：將2011年4月至2013年3月我科收治的79例ⅢB期宮頸鱗癌患者分為傳統(tǒng)外照射結合二維后裝治療組（A組，49例），前程常規(guī)調強放療+后程超分割調強放療組（B組，30例）。兩組患者每周均應用“紫杉醇”同期化療。對兩組患者的療效和不良反應進行比較。結果：A、B兩組的腫瘤消退率為65．3%、90%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。3年生存率分別為60．9%、69．3%（P＞0.05），差異無統(tǒng)計學意義。近期反應：A、B組腸道反應發(fā)生率為77．6%、46．7%（P＜0.05），膀胱反應發(fā)生率為36.7%、6．7%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。遠期反應：A、B組中重度放射性直腸炎發(fā)生率為34.7% 、13.3%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。 結論：前程常規(guī)調強放療+后程超分割調強放療治療ⅢB期宮頸癌療效不劣于傳統(tǒng)治療方法，但不良反應輕，是該期患者的一種治療選擇。

宮頸癌；超分割調強放療；同期化療

目前，傳統(tǒng)外照射結合二維后裝放療仍為宮頸癌的主要治療方法。但二維后裝放療劑量分布適形度差，在治療偏心性腫瘤時常常出現劑量欠缺區(qū)，導致腫瘤的殘留和治療失敗。三維適形調強放療（IMRT）通過CT逐層掃描及計劃靶區(qū)優(yōu)化，使放療高劑量區(qū)與腫瘤高度適形并最大限度減少正常組織的照射，從而提高療效和減輕正常組織的不良反應。放射生物學和臨床資料顯示宮頸癌放療后有腫瘤加速再增殖的現象。加速再增殖主要發(fā)生在放療中、后期。因此，在療程后段采用加速超分割放療，極有可能使療效提高。本研究將2011年4月至2016年3月我科收治的79例ⅢB期宮頸鱗癌患者分為傳統(tǒng)外照射結合二維后裝治療組（A組，49例），前程常規(guī)調強放療+后程超分割調強放療組（B組，30例）。對兩組的療效和不良反應進行比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2011年4月至2013年3月我科收治的宮頸鱗癌患者79例，經組織病理學證實，按國際婦產科聯(lián)盟(FIGO)2009年臨床分期標準診斷ⅢB期，按就診先后順序和意愿分為傳統(tǒng)外照射結合二維后裝治療組（A組，49例），前程常規(guī)調強放療+后程超分割調強放療組（B組，30例）。兩組患者各項臨床特征差異無統(tǒng)計學意義，資料具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者的臨床特點

1.2 治療方法

（1）A組 采用傳統(tǒng)外照射，8 MV－X線全盆腔前后對穿野照射2 Gy／次，每周4～5次，劑量達32－36 Gy后改為四野垂直照射，劑量總量達50～60 Gy／6～8周，腔內后裝放療于每周進行1次(當天停外照射)，劑量A點6 Gy，共6次，總量36 Gy。

（2）B組采用前程常規(guī)調強放療+后程超分割調強放療

體位固定及CT掃描：用開塞露塞肛讓患者排清大小便后喝水1000毫升，膀胱儲尿2小時后按要求體位臥于立體定位架內，用熱塑成型體膜固定位，在患者體表及體膜上做好標記，帶定位裝置進行薄層CT掃描(平掃+增強)，層間距3 mm。掃描CT影像數據通過網絡傳輸到IMRT計劃系統(tǒng)工作站上。

靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)包括臨床和影像學檢查發(fā)現的宮頸腫物直接侵犯病灶，包括全宮頸、受侵宮體和陰道、宮旁腫瘤病灶（GTV）及盆腔、腹股溝腫大淋巴結（GTVnd）。高危預防區(qū)（CTV1）包括子宮、全宮頸、陰道（要包括受侵陰道下至少3cm）、及宮頸旁、宮體旁、陰道旁區(qū)域。低危預防區(qū)（CTV2）在CTV1基礎上還包括兩側髂內淋巴結、閉孔淋巴結、髂外淋巴結、髂總淋巴結、骶前淋巴結，如腹股溝淋巴結轉移或陰道下段受侵還包部份腹股溝淋巴結引流區(qū)。

放療方法：采用IMRT 7－9野設計，分兩程進行。第一程CTV1+ GTVnd 55Gy/25次，CTV2 45 Gy／25次，放療20次時重新進行CT掃描并勾畫靶區(qū)。第一程放療結束后開始第二程超分割調強放療。殘留GTV推量19.2Gy/12次, 殘留GTVnd推量15.6～18Gy/12次,每天2次，中間間隔時間大于6小時。外照射結束時進行婦科檢查及復查MRI或CT，如考慮宮頸局部腫瘤殘留加二維后裝放療2至3次，每次6Gy。

同期化療方案：A、B兩組患者放療期間均應用 “紫杉醇60mg/m2”同期化療，每周一次，共5至6程。

1.3 觀察指標

(1)放療前、結束和放療后3個月，進行盆腔加強CT或MRI檢查，記錄腫瘤大小、侵犯范圍，記錄病灶消退情況。(2)放療后3年生存率。(3)放療近期(放療過程及放療后3個月內)直腸、膀胱反應。(4)遠期反應：放療半年以后直腸、膀胱反應及腹壁、盆腔纖維化情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料采用c2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的差異采用Log-rank法進行檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

全程放療結束后3個月病灶全消率A組為65．3%(32／49)，B組有5例患者加局部二維后裝放療2次，3個月病灶全消率為90%(27／30)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 放療后3年生存情況

兩組患者放療結束后每月隨訪一次，其間有8人失訪（A組6人，B組2人），隨訪率達89.9%。3年生存率A組60．9%，B組69．3%，B組生存期有改善趨勢，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。（見圖1）

2.3 近期反應

腸道反應主要表現為大便次數增多，個別病例伴有腹痛。根據大便次數分為輕度(＜5次／天)、中度(5～10次／天)、重度(＞10次／天)。A組輕度反應14例，中度反應18例，重度反應6例，總的反應率為77．6% (38／49)，B組輕度反應10例，中度反應3例，重度反應1例，總的反應率為46．7%(14／30)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。膀胱反應A組發(fā)生率為36.7%(18／49)，B組的發(fā)生率為6．7%(2／30)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。

圖1 A、B兩組患者3年生存曲線

2.4 遠期反應

遠期反應主要表現為放射性直腸炎。根據腸鏡檢查結合臨床分為3度：(1)輕度，腸壁黏膜充血、水腫，無明顯臨床癥狀。(2)中度，直腸壁有散在糜爛灶、出血點或小潰瘍。間有血便但量少不引起患者貧血或僅輕度貧血容易糾正。(3)重度，有較大的深在潰瘍或腸管明顯狹窄、梗阻或穿孔等。患者長期便血并引起中重貧血難以糾正。A組發(fā)生率為46．9%(23／49)，其中輕度6例，中度12例，重度5例。B組發(fā)生率為33.3%(10／30)，其中輕度6例，中度3例，重度1例。兩組反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05) ，但中重度放射性直腸炎發(fā)生率（34.7% VS 13.3%）差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。

3 討論

局部晚期宮頸癌以放射治療為主。目前，國內三維后裝放療尚未普及，多數單位仍采用傳統(tǒng)盆腔外照射加二維后裝放療。由于盆腔前后對穿野或四野照射劑量分布適形度差，膀胱、直腸、小腸受到較高劑量的外照射。同時，近距離二維腔內后裝放療劑量分布模式固定，高劑量區(qū)以陰道、宮腔管內施源器為中心呈對稱性分布且遵守劑量與距離的平方成反比規(guī)律。臨床上又常存在陰道或宮頸管粘連，施源器放置不理想等情況，從而導致對于偏心性腫瘤如IIIB期宮頸癌宮旁、盆壁區(qū)域腫瘤常因距離放射源較遠往往受量不足，反而施源器周圍正常組織如直腸等受到過量照射問題[1]。因此，對于局部晚期宮頸癌，腫瘤控制率低及較高的放射后遺癥仍是傳統(tǒng)放療方法無法克服的難題。文獻[2]報道，在宮頸癌放射治療失敗的患者中，70%盆腔內復發(fā)，30%遠處轉移，在盆腔內復發(fā)者中60%宮旁復發(fā)，近40%局部復發(fā)。提高宮頸癌放療技術關鍵是提高腫瘤照射劑量，降低周圍正常組織如膀胱、直腸等的受照射體積及劑量。

IMRT通過CT模擬定位，在三維計劃系統(tǒng)設計下進行精確放療，使得放療高劑量區(qū)在三維立體空間上與腫瘤高度適形從而解決腫瘤的偏心性生長問題，同時可最大限度減少正常組織的照射，起到提高療效和減輕正常組織的不良反應。國外Van de Bunt L[3]等開展宮頸癌三維適形放療（3DCRT）、調強放療(IMRT)與傳統(tǒng)放療(CRT)療效比較，得出結論IMRT靶區(qū)體積照射劑量明顯提高，腫瘤消退率提高，小腸、直腸、膀胱受照射體積及劑量明顯降低。IMRT優(yōu)于3DCRT，3DCRT優(yōu)于CRT。

時間劑量因子的研究是宮頸癌放射治療的重要課題，一直倍受學者的關注。放射生物學研究提示腫瘤加速再增殖主要發(fā)生在放療中、后期，因此，在療程前半段采用常規(guī)分割放療，后段加速超分割放療。極有可能使療效提高。Kavanagh BD等[4]使用該方法對20例III期宮頸癌進行前瞻性臨床研究，5周內分25次全盆外照射，1.8Gy/次，總劑量45Gy。在后3周的周一、三、五全盆外照射后6小時小野加量1.6Gy/次，共9次，劑量14.4Gy，此小野包括宮旁組織和宮頸原發(fā)病灶，并常規(guī)結合腔內后裝放療，結果顯示出該治療方法能改善局部控制率，不增加并發(fā)癥。Matsuura K等[10]通過對7例拒絕常規(guī)腔內后裝放療患者在三維適形下單純進行加速超分割治療，劑量60-70.8Gy，結果顯示療效肯定，這為不適宜后裝放療患者治療提供了新思路。

本研究通過三維適形調強放療使得高劑量區(qū)與腫瘤空間分布高度一致，避免二維后裝由于IIIB期宮頸癌宮旁、盆壁區(qū)域腫瘤因距離放射源較遠引起局部劑量的偏低從而導致腫瘤的殘留，同時也避免了周圍正常組織如直腸等受到過高照射問題。并且，結合腫瘤放療中、后期有加速再增殖特性，采用后程超分割放療以提高放療的總劑量，縮短療程以提高療效。并且還應用“紫杉醇”同期增敏化療。結果顯示，放療結束時3個月時B組較A組有較高的腫瘤緩解率，差異有統(tǒng)計學意義。直腸、膀胱的急性反應B組較A組發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學意義。遠期放射性直腸炎兩組的總發(fā)生率差異雖然沒有統(tǒng)計學意義，但中重度放射性直腸炎B組是遠低于A組且有統(tǒng)計學意義。3年生存率B組較A組顯示有生存的優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學意義，本人考慮可能的原因有：第一，入組的樣本量不夠，導致統(tǒng)計檢測的效能低，無法得出有意義的統(tǒng)計學差異。下一步可以繼續(xù)擴大樣本量進行研究。第二，IIIB期宮頸癌常伴宮旁組織浸潤和淋巴結轉移，容易進一步繼發(fā)遠處轉移，最終導致雖然腫瘤局控率高但患者還是死于遠處器官的轉移。但總的來說，對于目前還沒有開展三維后裝放療的單位，在治療IIIB期宮頸癌的時候，相對于傳統(tǒng)放療方法，前程常規(guī)調強放療+后程超分割調強放療這種模式也是一種較好的選擇。

（作者單位：湖南師范大學附屬第一醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院）

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