嵌合抗原受體T細(xì)胞治療原發(fā)性腫瘤的優(yōu)勢(shì)與研究進(jìn)展

張巍，閆丹丹，高莉，邵明亮，閆會(huì)敏△

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嵌合抗原受體T細(xì)胞治療原發(fā)性腫瘤的優(yōu)勢(shì)與研究進(jìn)展

張巍1，閆丹丹2，高莉2，邵明亮1，閆會(huì)敏1△

摘要：嵌合抗原受體（Car）T細(xì)胞因不僅具有較強(qiáng)特異性識(shí)別腫瘤抗原的特性，還具有殺傷性、親和力高等優(yōu)點(diǎn)，因而受到較多的關(guān)注。盡管其在抗腫瘤方面發(fā)揮了很多優(yōu)勢(shì)，但是仍存在不足之處，需要進(jìn)一步優(yōu)化來提高其臨床應(yīng)用的安全性。本研究對(duì)Car T細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其生物功能、治療流程、應(yīng)用進(jìn)展以及應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步在臨床開展Car T免疫治療提供參考。

關(guān)鍵詞：嵌合抗原受體T；細(xì)胞治療；腫瘤；綜述

△通訊作者E-mail：yanhm_2538@163.com

2013年《Science》雜志評(píng)選的“十大科技突破”中，腫瘤免疫治療被列為首位。免疫治療主要包括腫瘤非特異性小分子化合物免疫治療、過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptive cellular therapy, ACT)、腫瘤疫苗治療、腫瘤單克隆抗體的免疫治療、分子靶向治療和基因治療等。其中ACT應(yīng)用最為廣泛，是將體外培養(yǎng)的T細(xì)胞或自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，目的是利用這些體外培養(yǎng)、活化或者基因修飾的細(xì)胞所擁有的抗腫瘤、抗病毒活性來治療疾病[1]。這種治療技術(shù)能夠使具有抗腫瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)增、活化，并且僅有輕微的不良反應(yīng)。目前，腫瘤浸潤(rùn)淋巴（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）細(xì)胞、淋巴因子激活殺傷（lymphokine activated killer, LAK）細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（cytokine-induced killer, CIK）細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞等用于臨床ACT中，取得了一定的療效[2]。一直以來，研究者嘗試使用基因修飾的T淋巴細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，如使用白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-15或者T細(xì)胞受體（T cell receptor ,TCR）、嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，Car）等來修飾T淋巴細(xì)胞[3]。本文對(duì)Car T細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生物功能及其流程和使用范圍綜述如下。

1　Car T細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其生物功能

Car是一種能夠特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原的嵌合受體，利用基因工程技術(shù)將其與T細(xì)胞的活化基序結(jié)合，即將抗體對(duì)腫瘤抗原的高親和性與T淋巴細(xì)胞的殺傷機(jī)制相結(jié)合，使T細(xì)胞表達(dá)特異性的Car，從而具有特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。目前Car結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了3代進(jìn)化。第1代Car的基本結(jié)構(gòu)，胞內(nèi)信號(hào)域只嵌合TCR/CD3的ζ鏈或免疫球蛋白Fc受體（FcεRI）的γ鏈[4]；第2代Car胞內(nèi)段添加一個(gè)協(xié)同刺激分子；第3代Car胞內(nèi)段添加2個(gè)以上協(xié)同刺激分子[5]。

Car T細(xì)胞因不僅具有較強(qiáng)特異性識(shí)別腫瘤抗原的特性，還具有殺傷性、親和力高等優(yōu)點(diǎn)，因而受到較多關(guān)注[6]。Car T細(xì)胞能與特異性腫瘤抗原結(jié)合，產(chǎn)生主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)非限制性的活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[7]。Car T細(xì)胞抗腫瘤作用不依賴人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分子，而且可使T淋巴細(xì)胞尤其是CD8+T細(xì)胞繞過抗原提呈細(xì)胞，不受免疫逃逸的影響。Car T細(xì)胞能夠產(chǎn)生顆粒酶、穿孔素，直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，也可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-6等，間接影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[8]。Car T細(xì)胞還能上調(diào)表達(dá)MHC-Ⅱ、干擾素（interferon，IFN)-γ、CD86、IL-2、IL-15等，對(duì)抗腫瘤、抑制微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤的生長(zhǎng)[9]。另外，Car T細(xì)胞具有一定的增殖能力，在體外能夠迅速增殖到治療劑量，減少治療等待時(shí)間；在體內(nèi)維持治療劑量，保證治療效果，產(chǎn)生針對(duì)特定腫瘤抗原記憶型的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)Car T細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中的可行性[5]。Car T細(xì)胞與另一種采用TCR基因修飾的T細(xì)胞相比，TCR只能識(shí)別蛋白類抗原，而Car除可以識(shí)別蛋白類抗原外，還可以識(shí)別糖類以及糖脂類抗原，因而擴(kuò)大了靶點(diǎn)的選擇范圍[10]。與抗體藥物相比，Car T細(xì)胞成功地將抗體的靶向特異性與T細(xì)胞結(jié)合起來用于腫瘤治療，不僅具有靶向特異性，還具有歸巢和組織穿透的能力[11]。

2　Car T細(xì)胞治療試驗(yàn)流程

Car T技術(shù)應(yīng)用于臨床包括特異性抗腫瘤細(xì)胞的制備及回輸，具體流程分為以下步驟：（1）在細(xì)胞治療前，需進(jìn)行全面實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)的常規(guī)檢查。從癌癥患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中分離出細(xì)胞。（2）在1～2周的時(shí)間內(nèi)完成細(xì)胞的體外激活、擴(kuò)增和質(zhì)量檢測(cè)。利用基因工程將CD3-ζ鏈或FcεR Ⅰγ的胞內(nèi)部分在體外偶聯(lián)為一個(gè)嵌合蛋白，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法轉(zhuǎn)染患者的T細(xì)胞，使其表達(dá)Car?；颊叩腡細(xì)胞被“重編碼”后，生成大量腫瘤特異性的Car T細(xì)胞。（3）體外培養(yǎng)，大量擴(kuò)增細(xì)胞至治療所需劑量，一般需要單位體積1× 108～1×109/L以上。（4）進(jìn)行回輸之前清除患者體內(nèi)的免疫抑制細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，從而起到增強(qiáng)療效的作用。（5）回輸細(xì)胞，觀察療效并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，包括可能的發(fā)熱、B細(xì)胞抑制、細(xì)胞因子效應(yīng)等。（6）對(duì)接受細(xì)胞治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，關(guān)注患者原發(fā)疾病的狀態(tài)、患者免疫系統(tǒng)功能及各系統(tǒng)功能的情況。定期進(jìn)行CT掃描、骨髓免疫組化淋巴細(xì)胞持續(xù)增殖觀察，外周血淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志的流式細(xì)胞檢查等。

3　Car T治療腫瘤的應(yīng)用進(jìn)展

3.1血液腫瘤Car T細(xì)胞回輸后會(huì)在患者體內(nèi)大量擴(kuò)增，并清除白血病細(xì)胞,也是目前細(xì)胞治療應(yīng)用效果較好的領(lǐng)域。為了更好地活化T細(xì)胞，很多試驗(yàn)開始研究第3代Car，如CD23、免疫球蛋白κ鏈等，尋找最佳的信號(hào)組合。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤壞死因子CD134-4-1BB協(xié)同刺激可使Car T細(xì)胞持續(xù)穩(wěn)定增殖[12]。有研究顯示5例復(fù)發(fā)難治的成人急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患者接受抗CD19 Car修飾的T細(xì)胞治療后獲得了完全緩解[13]。有研究表明抗CD38、CD56的Car T對(duì)人多發(fā)性骨髓瘤（Multi?ple myeloma，MM）細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性[14]。

在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）第55屆年會(huì)上，3個(gè)課題組分別報(bào)道了抗CD19的Car T細(xì)胞在治療慢性、急性淋巴細(xì)胞性白血病以及B細(xì)胞淋巴瘤的早期臨床治療效果。研究者構(gòu)建了不同結(jié)構(gòu)的Car T細(xì)胞，如FAP特異性Car T細(xì)胞、抗PSMA-Car T細(xì)胞、FR-Car-T細(xì)胞、EGFRv-ICOS-Car-T細(xì)胞、GD2-Car-T細(xì)胞[15]。賓夕法尼亞大學(xué)Michael Kalos對(duì)6例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者、4例ALL兒童以及2例ALL成人患者行靶向CD19的Car T細(xì)胞治療，除1例淋巴細(xì)胞白血病兒童外，其余患者外周血或骨髓中均未發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞，獲得完全緩解。費(fèi)城大學(xué)Stephan Grupp對(duì)60多例復(fù)發(fā)急淋和慢淋患者行靶向CD19的Car T細(xì)胞治療，其緩解率達(dá)90%。James N. Kochenderfer對(duì)13位難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者行靶向CD19的Car T細(xì)胞治療，12例獲得部分或完全緩解[15]。

3.2原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC) HCC是一種常見的惡性腫瘤，肝癌患者體內(nèi)天然免疫、特異性免疫功能低下，根治性手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，放射、化學(xué)治療療效差，易發(fā)生肝內(nèi)播散及肝外轉(zhuǎn)移，因此急需尋找新的有效治療方法。

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染增加患者發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。HBV的共價(jià)閉環(huán)DNA（covalen?tiy closed circular DNA, cccDNA）是病毒復(fù)制的模板，構(gòu)建cccDNA特異性Car T細(xì)胞，并回輸至感染HBV小鼠模型中，結(jié)果顯示cccDNA特異性Car T細(xì)胞在HBV感染的小鼠中可存活和擴(kuò)增，并定位于病毒感染的肝臟部位，特異性識(shí)別并殺傷有HBV復(fù)制的肝癌細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[16]。另有研究成功構(gòu)建兩種靶向黏蛋白（mucin，MUC1）Car表達(dá)框的重組慢病毒Jurkat Car T細(xì)胞株，兩種Jurkat Car T細(xì)胞均能特異性識(shí)別MUC1分子，特異性殺傷MUC1高表達(dá)的肝癌細(xì)胞QGY-7701，但是對(duì)MUC1低表達(dá)的正常肝細(xì)胞基本不殺傷[17]。

3.3其他腫瘤研究顯示Car T細(xì)胞在治療肺癌、前列腺癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等其他腫瘤中發(fā)揮強(qiáng)烈的抗腫瘤效應(yīng)。有研究應(yīng)用針對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2）的Car T細(xì)胞治療11例兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，在8例可評(píng)價(jià)療效患者中4例患者出現(xiàn)腫瘤壞死與消退，其中1例患者為完全緩解，這11例患者隨訪2年均未見明顯不良反應(yīng)[18]。有研究對(duì)19例接受抗GD2 Car T細(xì)胞治療的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)GD2-CAR-T細(xì)胞具有抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤作用，這些Car T細(xì)胞可在患者體內(nèi)擴(kuò)增并持續(xù)存在，而Car T細(xì)胞的持續(xù)存在與患者的長(zhǎng)期生存相關(guān)[19]。另有研究應(yīng)用間皮素特異性mRNA Car T細(xì)胞治療間皮素高表達(dá)的晚期實(shí)體瘤，取得了較好的臨床療效[20]。

4　Car T細(xì)胞治療腫瘤的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)

Car T細(xì)胞治療腫瘤的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)包括：（1）Car T細(xì)胞用于臨床治療的首要問題就是脫靶效應(yīng)。Car T細(xì)胞定向的腫瘤抗原大多數(shù)為腫瘤相關(guān)抗原，這樣就會(huì)導(dǎo)致對(duì)其他組織的免疫攻擊，若這些抗原在重要的臟器上有表達(dá)，就會(huì)造成免疫系統(tǒng)的損傷。在臨床試驗(yàn)前，可應(yīng)用抗體封閉正常組織上的腫瘤相關(guān)性抗原(tumor associated antigen，TAA)，降低每次輸注的Car T細(xì)胞數(shù)量，構(gòu)建跨信號(hào)Car（Car結(jié)構(gòu)中T細(xì)胞活化信號(hào)1即CD3ζ與共刺激信號(hào)CD28分子不直接相連）或者通過引入自殺基因系統(tǒng)來預(yù)防及治療這種脫靶毒性。（2）Car T細(xì)胞大量殺傷腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IFN-γ、IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12等）的大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)，形成細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），引起患者急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory dis?tress synodrome, ARDS）和多器官衰竭（multiple organ dysfunc?tion synodrome, MODS）。例如結(jié)腸癌伴肝肺轉(zhuǎn)移患者在接受特異性Car T細(xì)胞回輸聯(lián)合環(huán)磷酰胺非清髓預(yù)處理，迅速出現(xiàn)ARDS導(dǎo)致死亡[21]。（3）插入T細(xì)胞中的外源DNA片段造成了T細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，從而有一定的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。（4）轉(zhuǎn)染方式的選擇也限制了其臨床應(yīng)用。電穿孔轉(zhuǎn)染效率低、失敗率高，造成時(shí)間的浪費(fèi)。目前，最具有臨床應(yīng)用前景的慢病毒法雖然轉(zhuǎn)染效率高，但是仍有基因毒性。（5）免疫逃逸也是Car T細(xì)胞免疫治療中遇到的問題。若腫瘤細(xì)胞下調(diào)表面抗原的表達(dá)，會(huì)影響Car T細(xì)胞的治療效果，并且腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性較高，即使是同種類型的腫瘤抗原也有可能表達(dá)不同細(xì)胞表面抗原，進(jìn)而使臨床治療效果不佳[22]。

美國(guó)重組DNA咨詢委員會(huì)在2010年針對(duì)Car T細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的問題提出了以下幾點(diǎn)建議[23]：（1）引入自殺基因的人工調(diào)控開關(guān)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)染自殺基因并識(shí)別靶抗原的T細(xì)胞凋亡來減輕相關(guān)的毒性反應(yīng)。（2）臨床上嚴(yán)格按照Ⅰ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行治療，采用劑量爬坡的適量方法，把細(xì)胞劑量由小到大分幾次回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，防止速發(fā)的細(xì)胞毒性。（3）在T細(xì)胞中同時(shí)轉(zhuǎn)入抑制性的Car，構(gòu)建雙靶抗原Car T細(xì)胞。抑制性的Car將與效應(yīng)T細(xì)胞的激活產(chǎn)生拮抗作用。（4）臨床上在使用第2代或者第3代Car T細(xì)胞治療時(shí)，不用或者謹(jǐn)慎使用IL-2，進(jìn)而降低潛在的細(xì)胞毒性。（5）采用低劑量、多次輸注Car T細(xì)胞的方法，建立免疫記憶的潛能、增加Car T細(xì)胞的抗腫瘤特異性，減少對(duì)健康組織的損傷。

5　小結(jié)

隨著細(xì)胞免疫治療HCC技術(shù)的不斷進(jìn)步，Car T細(xì)胞免疫治療越來越受到人們的關(guān)注。盡管其在抗腫瘤方面發(fā)揮了很多優(yōu)勢(shì)，但是仍存在不足之處，需要進(jìn)一步優(yōu)化來提高其臨床應(yīng)用的安全性。如何在提高Car T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)避免各種風(fēng)險(xiǎn)是目前迫切需要解決的問題。但是，筆者認(rèn)為，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，Car T細(xì)胞免疫治療應(yīng)用于原發(fā)性腫瘤將會(huì)成為細(xì)胞免疫治療的中堅(jiān)力量。

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（2015-05-14收稿2015-09-23修回）

（本文編輯陳麗潔）

miRNA-7對(duì)食管癌細(xì)胞TE-1化療耐藥的影響

Fig. 4 The EGFR distribution of transfection control group and transfection group (Confocal microscope ,×400)圖4　轉(zhuǎn)染對(duì)照組和轉(zhuǎn)染組EGFR分布(共聚焦顯微鏡，×400)

亞低溫聯(lián)合載神經(jīng)干細(xì)胞的纖維蛋白支架對(duì)顱腦創(chuàng)傷的
修復(fù)作用

Fig. 2 The mixed fibrin scaffold’s nestin immunofluorescence staining圖2　共培養(yǎng)支架Nestin染色

Fig. 3 BrdU labeled NSCs was differented into neurons圖3　BrdU標(biāo)記的神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元

補(bǔ)腎和脈方治療動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的效果及機(jī)制探討

Fig.1 HE staining of thoracic aorta lesions of three groups (×40)圖1　3組小鼠胸主動(dòng)脈斑塊HE染色(×40)

Fig. 2 Immunohistochemical staining of CD68 in thoracic aorta lesions of three groups (SP，×40)圖2　3組小鼠胸主動(dòng)脈斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞（CD68）的免疫組化染色(SP，×40)

Fig. 3 Immunohistochemistry staining of TNF-α，IL-1β，IL-8 in thoracic aorta lesions of three groups（SP，×40）圖3　3組小鼠胸主動(dòng)脈斑塊內(nèi)TNF-α、IL-1β和IL-8的免疫組化染色（SP，×40）

槲皮素對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的治療作用及腎功能的影響

Fig. 2 Morphological examination of kidney with HE staining(×10)圖2　病理組織形態(tài)學(xué)結(jié)果（HE，×10）

辛二酰苯胺異羥肟酸對(duì)人卵巢癌細(xì)胞惡性表型的抑制作用

Fig.1 Effects of SAHA on the cell cycle of ovarian carcinoma cells圖1　不同濃度SAHA對(duì)3組細(xì)胞周期的影響

作者單位：1石家莊市第五醫(yī)院研究所（郵編050021）；2河北師范大學(xué)

The advantages and research progress of T cells of the chimeric antigen receptor in the treatment of primary tumors

ZHANG Wei1, YAN Dandan2, GAO Li2, SHAO Mingliang1, YAN Huimin1△
1 Institute of Liver Diseases, Shijiazhuang Fifth Hospital, Shijiazhuang 050021, China; 2 Hebei Normal University
△Corresponding Author E-mail: yanhm_2538@163.com

Abstract:Chimeric antigen receptor (Car) T cells, not only have the characteristics of strong specific recognition of tu?mor antigens, but also have destruction and high affinity advantages, thus receiving more attention. Although it has played a lot of advantages in anti-tumor, it still has some shortcomings, which needs to be further optimized to improve the safety of its clinical application. In this study, The cell structure and biological function, treatment process, application development and application risk of Car T cells are reviewed, which provide references for further clinical immunotherapy of Car T.

Key words:Car T; cell therapy; neoplasms; review

中圖分類號(hào)：R73-36+2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI:10.11958/58917

基金項(xiàng)目：河北省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目（ZD20140735）

作者簡(jiǎn)介：張?。?976），女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤早期干預(yù)研究