青出于藍(lán)而勝于藍(lán)

蔣華良

2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，頒發(fā)給中國的屠呦呦，以及愛爾蘭的坎貝爾和日本的大村智。屠呦呦因“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”分享一半獎(jiǎng)金，另兩位科學(xué)家因“有關(guān)旋盤尾線蟲感染新療法的發(fā)現(xiàn)”獲得另一半獎(jiǎng)金。他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)一些最具毀滅性的寄生蟲疾病的治療做出了革命性貢獻(xiàn)，為拯救人類生命，為改善人類健康、減輕病痛帶來的功德不可估量。

中國的屠呦呦、愛爾蘭的坎貝爾（William C.Campbell）和日本的大村智（Satoshi Omura）三人共享2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?？藏悹柡痛蟠逯堑呢暙I(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了一種治療由旋盤尾線蟲和淋巴絲蟲寄生引發(fā)的感染的新藥物——阿維菌素，屠呦呦則是發(fā)現(xiàn)了一種治療瘧疾的新藥物——青蒿素。他們的發(fā)現(xiàn)使得每年因此從中受益的患者可達(dá)數(shù)以百萬計(jì)。

很多寄生蟲會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有1/3的人不同程度地受到寄生蟲的感染。其中在撒哈拉以南非洲，南亞以及中南美洲情況尤為嚴(yán)重。盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病是兩種由寄生蟲感染導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病。盤尾絲蟲病也稱“河盲癥”，患者出現(xiàn)持續(xù)的角膜炎癥并最終導(dǎo)致失明：淋巴絲蟲病感染超過l億人，患者出現(xiàn)全身腫脹癥狀，其引發(fā)的臨床癥狀令人難堪且會(huì)導(dǎo)致患者失去生活自理能力，如象皮病和陰囊淋巴積液等。瘧疾是一種主要通過蚊蟲叮咬而傳播的疾病，病原體侵襲紅細(xì)胞，引發(fā)患者發(fā)熱，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致大腦損傷甚至死亡，寄生于人體的瘧原蟲會(huì)出現(xiàn)周期性規(guī)律發(fā)作，不同瘧原蟲產(chǎn)生的問題還有差異，可多次、反復(fù)發(fā)作。全世界有超過34億人面臨感染瘧疾的風(fēng)險(xiǎn)，每年有超過45萬人被瘧疾奪去生命，其中很大一部分是兒童。長期以來，人類對(duì)抗這些疾病的藥物并沒有出現(xiàn)較大的突破，但是這三位獲獎(jiǎng)?wù)叩墓ぷ鲝母旧细淖兞诉@種狀況。

作為微生物學(xué)家的大村智擅長從微生物中分離藥物，他從土壤樣品中分離出鏈霉菌菌株，并在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)，最終提取到一系列抗菌物質(zhì)。坎貝爾是寄生蟲生物學(xué)家，他在大村智提取的抗菌物質(zhì)中，經(jīng)深度挖掘、提煉，發(fā)現(xiàn)其中一種成分可有效殺死家畜和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的寄生蟲。該物質(zhì)被命名為阿維菌素，其衍生物是效果更佳的藥物——伊維菌素。屠呦呦則從青蒿中提取出青蒿素，有非常好的抗瘧原蟲效果，可在瘧原蟲發(fā)育早期就快速殺滅它們。

坎貝爾1930年出生于愛爾蘭，1952年獲都柏林大學(xué)三一學(xué)院學(xué)士學(xué)位，1957年獲美國威斯康星大學(xué)博士學(xué)位，1957-1990年，在默克研究所從事治療性藥物研究。現(xiàn)在是新澤西州德魯（Drew）大學(xué)麥迪遜分校的名譽(yù)研究員。大村智1935年出生于日本，1968年獲日本東京大學(xué)博士學(xué)位，1970年獲東京理科大學(xué)化學(xué)博士學(xué)位。1965-1971年，大村智在日本北里（Kitasato）研究所任研究人員，1975-2007年在日本北里大學(xué)任教授，現(xiàn)在是北里大學(xué)的名譽(yù)教授。

諾貝爾獎(jiǎng)與抗感染性疾病藥物

人類社會(huì)發(fā)展的歷史也是一部與感染性疾病斗爭(zhēng)的歷史，藥物是人類與感染性疾病斗爭(zhēng)、維護(hù)生命和健康的重要武器。由致病微生物（寄生蟲、病毒、細(xì)菌或真菌）引起的疾病稱為感染性疾病，可直接或間接地在人與人之間傳播。歷史上，由于沒有有效藥物的治療，感染性疾病的致死率很高。例如，1940年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物，當(dāng)時(shí)若有人患了肺結(jié)核，就意味著此人不久就會(huì)離開人世，有人也會(huì)因咽喉、口腔和消化道感染鏈球菌而死亡。

至今，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共有三次獎(jiǎng)勵(lì)抗感染性疾病藥物的工作。第一次是德國病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)家多馬克（G.J.P.Domagk），他因發(fā)現(xiàn)一種人工合成的染料百浪多息（一種磺胺類化合物）具有抗菌作用，獲1939年度的諾貝爾獎(jiǎng)。第二次是英國微生物學(xué)家和生物化學(xué)家弗萊明（A.Fleming），他發(fā)現(xiàn)了青霉素，后經(jīng)德籍英國生物化學(xué)家錢恩爵士（Sir E.B.Chain）和澳大利亞病理學(xué)家弗洛里（H.W.Florey）分離純化和工業(yè)化生產(chǎn)，有效控制了肺結(jié)核等細(xì)菌感染疾病，三人分享1945年度的諾貝爾獎(jiǎng)。2015年度的獎(jiǎng)是第三次授予抗感染性疾病藥物的發(fā)現(xiàn)。

縱觀諾貝爾獎(jiǎng)的歷史，諾貝爾獎(jiǎng)很多次授予促進(jìn)藥物研發(fā)的基礎(chǔ)研究和技術(shù)發(fā)明，但僅6次（共13人）直接授予藥物發(fā)明者。

在歷史長河中，瘧疾曾列為蹂躪人類時(shí)間最長的疾病，古印度人將這種傳染性和致死率極高的病稱作“疾病之王”。早在公元前二三世紀(jì)，古羅馬的文學(xué)作品中已將瘧疾描述為周期性疾病。我國最早詳細(xì)記載瘧疾的是先秦時(shí)期成書的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，當(dāng)時(shí)人們對(duì)這種傳染病束手無策，甚至認(rèn)為是神降于人類的災(zāi)難。蘇美爾人就認(rèn)為瘧疾是由瘟疫之神涅伽爾（Nergal）帶來的。直到1980年代，戰(zhàn)勝瘧疾一直是醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的重要課題。英國醫(yī)生、微生物學(xué)家羅斯爵士（Sir R.Ross）長期從事熱帶病防治，曾以軍醫(yī)身份參加第三次緬甸戰(zhàn)爭(zhēng)。1897年，羅斯爵士發(fā)現(xiàn)蚊子是傳播瘧疾的媒介，因此獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。從1901年開始頒發(fā)的諾貝爾獎(jiǎng)，第二年就頒發(fā)給了瘧疾相關(guān)研究，可見其危害性和相關(guān)研究的重要性。1884年，拉韋朗（A.Laveran）確認(rèn)瘧疾是由原生動(dòng)物瘧原蟲引起的，而非之前所認(rèn)為的細(xì)菌，獲得1907年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。奧地利醫(yī)生瓦格納一堯雷格（J.W.R.von Wagner-Jauregg），曾通過引發(fā)高燒來治療精神疾病。1887年他利用丹毒與結(jié)核菌治療精神疾病，但效果不好，1917年轉(zhuǎn)而采用瘧原蟲接種來治療麻痹性癡呆，取得非常好的效果。堯雷格因此項(xiàng)研究獲得1927年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

青蒿素研究歷程

屠呦呦1930年12月出生于浙江寧波.1951年考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系，1955年畢業(yè)分配在衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥所工作，之后接受了兩年半的中醫(yī)培訓(xùn)，后一直工作于中國中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)科學(xué)院），任中藥研究所研究員。她的獲獎(jiǎng)實(shí)現(xiàn)了中國人在科學(xué)類諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)的一大突破。正如李克強(qiáng)總理在賀信中所說的，此次獲獎(jiǎng)是中國科技繁榮進(jìn)步的體現(xiàn)，是中醫(yī)藥對(duì)人類健康事業(yè)做出巨大貢獻(xiàn)的體現(xiàn)，充分展現(xiàn)了我國綜合國力和國際影響力的不斷提升。青出于藍(lán)而勝于藍(lán)。為什么這么說，首先，藥物研發(fā)的歷史與染料化學(xué)和植物化學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)，染料靛青色是從另一種染料蓼藍(lán)中提取的，但顏色更深；其次，青蒿素是中草藥黃花蒿的提取物，但療效超過植物藥本身；第三，青蒿素的研發(fā)過程就是現(xiàn)代科技和傳統(tǒng)中醫(yī)藥的結(jié)合，必將取得更大突破；第四，科學(xué)研究的過程中必定是長江后浪推前浪，一輩新人在成長，希望作為冷門學(xué)科的中醫(yī)藥研究、植物藥研究，還有植物化學(xué)領(lǐng)域的研究，藉此契機(jī)得以被關(guān)注，青出于藍(lán)而勝于藍(lán)。

研究立項(xiàng)背景

1960年代中期，在越南抗美戰(zhàn)爭(zhēng)不斷升級(jí)的關(guān)鍵時(shí)刻，應(yīng)當(dāng)時(shí)越南領(lǐng)導(dǎo)人的要求，毛澤東主席、周恩來總理指示有關(guān)部門把解決熱帶地區(qū)部隊(duì)遭受瘧疾侵害，嚴(yán)重影響部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力、軍事行動(dòng)等問題，作為一項(xiàng)緊急援外、戰(zhàn)備的重要任務(wù)立項(xiàng)。由軍隊(duì)和地方的60多家科研院所和企業(yè)共同組成了500多人的大協(xié)作科研隊(duì)伍，青蒿素的研究成果就是在這一歷史背景下，通過分工協(xié)同的組織模式誕生的。1967年5月23日在北京飯店召開了瘧疾防治藥物研究工作的協(xié)作會(huì)議，這就是“523”瘧疾防治藥物研究項(xiàng)目的由來?！?23”項(xiàng)目持續(xù)了十多年，直到1978年在揚(yáng)州召開青蒿素鑒定會(huì)，正式宣告中國的抗瘧新藥——青蒿素誕生?！?23”項(xiàng)目研究期間，成立了包括化學(xué)合成藥、中醫(yī)中藥、驅(qū)避劑、現(xiàn)場(chǎng)防治四個(gè)專業(yè)協(xié)作組。從已有化合物、合成的新化合物，以及天然產(chǎn)物的中藥中篩選抗瘧藥物。

屠呦呦于1969年加入國家衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所的523項(xiàng)目組，并擔(dān)任組長，組員有余亞綱、倪慕云、鐘裕蓉等。中藥研究所的強(qiáng)項(xiàng)是中藥，所以它是研制抗瘧藥物的主要單位。1969年4月，中醫(yī)研究院革委會(huì)業(yè)務(wù)組編寫了有640余方的《瘧疾單秘驗(yàn)方集》，屠呦呦等從中篩選出對(duì)鼠瘧效果較好的胡椒提取物參加海南現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，但臨床效果并不好?；乇本┖螅鄟喚V再次查閱中醫(yī)藥文獻(xiàn)，搜集了808味可能抗瘧的中藥，提出“重點(diǎn)篩選藥為烏梅、烏頭、鱉甲、青蒿等”。鱉甲、青蒿在高郵等地區(qū)的民間被用作抗瘧藥物。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院進(jìn)行抗鼠瘧藥物篩選中，青蒿的乙醇提取物曾出現(xiàn)約70%左右的抑制率。但在1971年下半年，屠呦呦復(fù)篩以前試驗(yàn)中表現(xiàn)出較高效價(jià)的中藥，發(fā)現(xiàn)青蒿95%乙醇提取物的鼠瘧抑制率僅為40%。屠呦呦汲取東晉葛洪（公元284-364年）的《肘后備急方》中青蒿截瘧的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為青蒿抗瘧的有效物質(zhì)可能存在于親脂組分中，且忌高溫。于是改用乙醚低溫提取，結(jié)果效價(jià)顯著提高，鼠瘧抑制率達(dá)99%100%，但毒性大。在去除提取物中的酸性組分、保留中性組分之后，毒性降低。又經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，終于1971年10月4日，在經(jīng)歷了190次失敗后，獲得的191號(hào)青蒿中性提取物樣品，展現(xiàn)出對(duì)鼠瘧lOO%的抑制率。1972年3月，屠呦呦在南京的523中草藥專業(yè)會(huì)議上報(bào)告了這一成果，得到廣泛關(guān)注。

1972年8-10月，屠呦呦等赴海南進(jìn)行中性提取物“醚中干”的20余例臨床試驗(yàn)，取得很好效果。同時(shí)，在北京的組員對(duì)中性提取物進(jìn)一步純化。11月8日，鐘裕蓉由氧化鋁柱層析改用硅膠柱層析，分得三種結(jié)晶，并通過鼠瘧篩選證實(shí)其中結(jié)晶II是唯一有效的單體，并命名為“青蒿素II”。1973年9-10月使用青蒿素II進(jìn)行臨床試驗(yàn)，對(duì)間日瘧有效，但未證實(shí)對(duì)惡性瘧的效果。

受北京中藥所青蒿素中性提取物的啟示，云南省藥物所羅澤淵在云南大學(xué)校園內(nèi)發(fā)現(xiàn)很多苦蒿，便特意采集一些帶回研究所，并于1973年4月用乙醚提取物分離，直接得到有效的結(jié)晶單體。經(jīng)中科院昆明植物所吳征鎰鑒定，這種苦蒿是黃花蒿的變型，即大頭黃花蒿，于是將這一結(jié)晶稱為“黃蒿素”。同年6月，由于當(dāng)?shù)刭Y源少，云南省藥物所又從四川省酉陽地區(qū)（今重慶酉陽）購來一批黃花蒿，發(fā)現(xiàn)其中黃蒿素的含量比云南的大頭黃花蒿高出10倍。他們發(fā)現(xiàn)的優(yōu)質(zhì)黃花蒿和后來改進(jìn)的“溶劑汽油法”提取工藝，為青蒿素大規(guī)模生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。1973年11月，山東中醫(yī)藥所魏振興等也提取出有效單體，并命名為“黃花蒿素”。云南和山東提取的有效單體在臨床上應(yīng)用良好，并最終確認(rèn)與北京中藥所的青蒿素II是同一種物質(zhì)，遂統(tǒng)一命名為“青蒿素”。

黃花蒿（Artemisia annua L.）是一年生菊科植物。各地青蒿藥材中的青蒿素含量大不相同，北方和長江下游地區(qū)及國外的青蒿中，青蒿素含量很低，只有云南、貴州、四川一帶的青蒿中青蒿素含量較高，且青蒿素在青蒿開花前含量最高，開花后含量迅速降低，這可能就是此前篩選中抗瘧效果忽高忽低的原因。廣州中醫(yī)學(xué)院李國橋等進(jìn)行了大規(guī)模臨床試驗(yàn)，青蒿素治療瘧疾大獲成功。

青蒿素結(jié)構(gòu)改造

在了解到青蒿素是抗瘧藥物的核心物質(zhì)后，就要知道其結(jié)構(gòu)，否則對(duì)后續(xù)藥物研發(fā)都是一個(gè)障礙。1973年屠呦呦來到中科院上海有機(jī)化學(xué)所，討論合作測(cè)定青蒿素的結(jié)構(gòu)。1975年4月在成都召開的全國523中草藥專業(yè)會(huì)議上，中國醫(yī)科院北京藥物所科研人員曾報(bào)告天然產(chǎn)物鷹爪素含有過氧橋結(jié)構(gòu)，對(duì)青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定工作起到了啟示作用。中科院上海有機(jī)化學(xué)所周維善、吳毓林、吳照華等與中藥研究所倪慕云、樊菊芬和劉晶明等合作，確定青蒿素是含有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯。同年底，中科院生物物理所李鵬飛等用反常X射線晶體衍射法測(cè)定出青蒿素的絕對(duì)構(gòu)型。

早期臨床研究中，數(shù)百名腦型和重癥瘧疾患者在應(yīng)用青蒿素后迅速康復(fù)。但是，青蒿素在水中和油中的溶解度很差，無法制成用于治療昏迷或嘔吐患者的合適劑型，另一缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高。1976年2月，全國523項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)小組決定進(jìn)行青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，以尋找抗瘧效果更好、溶解度更大的青蒿素衍生物。

中科院上海藥物所組織合成化學(xué)、植物化學(xué)和藥理學(xué)方面的研究人員，圍繞青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行衍生物合成和構(gòu)效關(guān)系研究。他們的研究思路是：

根據(jù)這一思路研究出來的化合物油溶性好，克服了青蒿素溶解度低的問題。通過毒性實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性、溶解度及生產(chǎn)成本等因素的綜合考量，最終選定代號(hào)為SM224（青蒿素甲醚衍生物，活性是青蒿素的6倍）的衍生物作為候選藥。并對(duì)SM224的藥理毒性及藥物吸收、分布、排泄、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、胚胎毒性、致畸性，及其在體內(nèi)的化學(xué)轉(zhuǎn)化等方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究。上海第十制藥廠負(fù)責(zé)油針劑的制備，定量分析方法由上海市藥品檢驗(yàn)所王仲山等人研究提供。1978年夏天，SM224臨床前各項(xiàng)研究工作順利完成。時(shí)任中科院上海藥物所副所長嵇汝運(yùn)將SM224命名為“蒿甲醚”（artemether）。

1978年，全國523辦公室把經(jīng)過審批的蒿甲醚首次臨床試驗(yàn)放在海南現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行，由廣州中醫(yī)學(xué)院523臨床研究小組承擔(dān)。試驗(yàn)非常成功。中科院上海藥物所陳仲良、殷夢(mèng)龍研究成功蒿甲醚的制備方法——用鉀硼氫替代鈉硼氫的一步反應(yīng)法。之后，523辦公室組織昆明制藥廠承擔(dān)蒿甲醚的規(guī)模制備任務(wù)。1980年初夏，中科院上海藥物所朱大元和殷夢(mèng)龍到昆明制藥廠擴(kuò)大中試，該廠王典五主持蒿甲醚及其油針劑的試產(chǎn)任務(wù)。

在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，蒿甲醚共治療829例惡性瘧病人，近期治愈率100%，追蹤治愈病人354例，一個(gè)月復(fù)發(fā)率僅為7%，遠(yuǎn)低于青蒿素治療的復(fù)發(fā)率。

1977年6月，桂林制藥廠劉旭等受中科院上海藥物所青蒿素衍生物研究報(bào)告的啟發(fā)，也開展了青蒿素類似物的研究，獲得青蒿素琥珀酸酯衍生物（代號(hào)804）。經(jīng)試驗(yàn)證明具有較好療效，最后做成鈉鹽粉針劑進(jìn)行臨床研究，獲得成功。青蒿琥酯水溶性較好，可制成片劑使用。

到1990年代，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院又研制出苯芴醇及蒿甲醚一苯芴醇復(fù)方藥物。這些復(fù)方藥物在非洲等國家和地區(qū)拯救了數(shù)百萬人的生命，擴(kuò)大了青蒿素的國際影響。

青蒿素后續(xù)研究

青蒿素類化合物在免疫學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用拓展。中科院上海藥物所開發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的具新結(jié)構(gòu)的水溶性青蒿素衍生物-SM934.用以治療自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡，效果很好，其作用的靶向細(xì)胞是IL-17+T細(xì)胞，作用機(jī)制明確，是治療狼瘡的1.1類化學(xué)新藥，已進(jìn)入臨床研究。

青蒿素全合成的產(chǎn)業(yè)化研究。全球?qū)η噍锼仡惪汞懰幮枨罅亢艽?。但青蒿中青蒿素含量很低，原料來源又較稀缺，全球80%原料青蒿來自重慶酉陽。1噸黃花蒿只能提取6-8公斤青蒿素，成本4000-6000元/公斤。生產(chǎn)過程又產(chǎn)生大量廢料，既浪費(fèi)原料，又嚴(yán)重污染環(huán)境。當(dāng)時(shí)不知道植物基因組，所以也不能通過生物合成途徑生產(chǎn)青蒿素。上海交大張萬斌帶領(lǐng)手性合成與催化團(tuán)隊(duì)，從2005年開始，經(jīng)過7年探索，實(shí)現(xiàn)“青蒿素”高效人工合成，將其生產(chǎn)成本大幅降低，其研發(fā)的特定催化劑可將青蒿酸還原后得到的二氫青蒿素經(jīng)過一個(gè)無需光照的常規(guī)合成途徑，即可方便高效地得到過氧化二氫青蒿酸，再經(jīng)氧化重排，可高收率地得到青蒿素，該工藝適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2013年美國的基斯林（J.Keasling）應(yīng)用合成生物技術(shù)成功地在轉(zhuǎn)基因酵母中生產(chǎn)出青蒿素合成前體——青蒿酸，使得利用酵母生產(chǎn)青蒿素取得突破性和革命性進(jìn)展。青蒿素的生物活性與過氧鍵密不可分，但催化青蒿酸形成青蒿素的環(huán)內(nèi)過氧鍵合酶卻一直沒有找到。2015年11月中科院微生物所張立新團(tuán)隊(duì)證明，催化這類反應(yīng)的環(huán)內(nèi)過氧鍵合酶元件可能來源于與黃花蒿共生的真菌。他們從幾株曲霉和青霉菌種中分離出具有抗感染等多種生物活性的含過氧橋鍵萜類吲哚生物堿真菌毒素，證明該化合物中的過氧橋鍵是由一個(gè)依賴α-酮戊二酸的單核非血紅素酶——FtmOxl催化合成。

現(xiàn)代藥物研究與天然產(chǎn)物

現(xiàn)代藥物研究與天然產(chǎn)物密不可分，天然產(chǎn)物是新藥研究的重要源泉。迄今從天然產(chǎn)物資源中得到了大量的活性有效成分，臨床曾使用的1萬多種藥物，60%的藥物或其先導(dǎo)化合物來自天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物來源有植物、微生物、動(dòng)物。青霉素和阿維菌素是微生物的次生代謝產(chǎn)物。植物來源的藥物，著名的有阿司匹林，它是由水楊樹中提取的水楊甘水解后再乙酰化得到的；治療瘧疾的第一種藥物是從金雞納樹樹皮中提取的金雞納堿（奎寧）。青蒿素類藥物問世前，它是治療瘧疾的主打藥物。

我國原創(chuàng)的源于天然產(chǎn)物的藥物有麻黃素（解痙攣）、延胡索酸（止痛）、葛根素（保護(hù)心血管）、天麻素（鎮(zhèn)定催眠）等。我國在國際上有較大影響的新藥研究成果，大部分以中藥和天然藥物為基礎(chǔ)研發(fā)成功。如青蒿素類抗瘧新藥研究、三氧化二砷治療白血病研究、抗早老性癡呆藥物石杉?jí)A甲研究、抗肝炎新藥聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇研究、治療缺血性腦卒中藥物丁苯肽研究等。所以，實(shí)現(xiàn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主到創(chuàng)新為主的轉(zhuǎn)變，必須走一條符合我國實(shí)際的自主創(chuàng)新道路。我國植物種類居世界第三位，天然藥物和中醫(yī)藥資源都有很好的優(yōu)勢(shì)。從歷史來看，我國天然藥物研究具有堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和豐富的積累。幾千年來，傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用中藥治療疾病，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，為發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥提供了寶貴的線索和基礎(chǔ)。許多老一輩科學(xué)家在十分困難的條件下，開拓中藥的現(xiàn)代研究，比如延胡索堿、麻黃堿等中藥研究，取得了世界藥學(xué)、生理學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展史上具里程碑意義的成就。

深思這次獲獎(jiǎng)給我們的啟示，正如屠呦呦的獲獎(jiǎng)感言：“青蒿素的發(fā)現(xiàn)是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎(jiǎng)是中國科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)。青蒿素是中醫(yī)藥送給世界人民的一個(gè)禮物?！敝Z貝爾獎(jiǎng)的競(jìng)爭(zhēng)是國際科技最高水平的競(jìng)爭(zhēng)，獲獎(jiǎng)似乎有一定的偶然性。但偶然性里也包含著必然性。中醫(yī)藥學(xué)是中華文明的寶庫，已積累了豐富的探索經(jīng)驗(yàn)，包含著深邃的哲學(xué)智慧，經(jīng)受了上千年的實(shí)踐檢驗(yàn)。它為當(dāng)今生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新發(fā)展提供了深厚的基礎(chǔ)和取之不盡的源泉。