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    用于多發(fā)性骨髓瘤的首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑Ixazomib

    2015-12-08 22:46:26湯森路透
    藥學(xué)進(jìn)展 2015年10期
    關(guān)鍵詞:蛋白酶體骨髓瘤多發(fā)性

    湯森 路透

    用于多發(fā)性骨髓瘤的首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑Ixazomib

    湯森 路透

    自武田(Takeda)公司產(chǎn)品硼替佐米(bortezomib,Velcade)于2003年獲準(zhǔn)上市以來(lái),蛋白酶體抑制劑已成為多發(fā)性骨髓瘤治療的主要用藥。武田公司日前又在美國(guó)和歐洲遞交了同類(lèi)新藥ixazomib的上市申請(qǐng),使其上市進(jìn)程更近一步,而該藥物可能成為此類(lèi)藥物中的首個(gè)口服治療藥物。雖然武田公司非常希望能在2017年5月Velcade專(zhuān)利到期前大力推動(dòng)ixazomib替代Velcade的進(jìn)程,以維護(hù)其在多發(fā)性骨髓瘤治療市場(chǎng)的地位,但要讓醫(yī)生接受這一新型口服藥物,還需要更多臨床數(shù)據(jù),尤其是一線(xiàn)治療數(shù)據(jù)的支持。主要介紹ixazomib用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤以及作為多發(fā)性骨髓瘤一線(xiàn)治療藥物的若干臨床研究,解析并展望多發(fā)性骨髓瘤治療市場(chǎng)。

    ixazomib;蛋白酶體抑制劑;多發(fā)性骨髓瘤;口服給藥

    1 多發(fā)性骨髓瘤及其治療現(xiàn)狀

    多發(fā)性骨髓瘤(MM)是第3大常見(jiàn)血液腫瘤,其每年全球確診新發(fā)患者約114 000例。雖然對(duì)MM的治療取得一定進(jìn)展,但該例腫瘤患者初次診斷后的5年生存率仍?xún)H為約44%。約有70%的活動(dòng)性MM患者,由于年齡或合并癥等原因,不適用干細(xì)胞移植而得依賴(lài)藥物治療。

    對(duì)于不宜接受移植的MM患者,當(dāng)前常用的一線(xiàn)治療方案包括武田公司產(chǎn)品Velcade、Celgene公司產(chǎn)品來(lái)那度胺(lenalidomide,Revlimid)和沙利度胺,并加用地塞米松或美法侖/強(qiáng)的松。而且,Velcade和Revlimid都可用于治療復(fù)發(fā)性/難治型MM患者,而卡非佐米(carfilzomib,Kyprolis)則多被用于搶救治療。

    2 Ixazomib治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

    Ixazomib的新藥申請(qǐng)(NDA)于2015年7月提交,是基于一項(xiàng)名為T(mén)OURMALINE-MM1的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù),其受試者為先前已接受過(guò)1~3種療法治療的復(fù)發(fā)性/難治型MM患者。這項(xiàng)涉及722例受試患者的試驗(yàn)評(píng)價(jià)并比較了在接受Revlimid和地塞米松治療的基礎(chǔ)上分別加用ixazomib(4 mg,每周1次)和安慰劑的安全性與療效,結(jié)果,首個(gè)預(yù)定的中期分析即達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)——無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的預(yù)期,但完整的臨床數(shù)據(jù)尚未披露。Ixazomib的長(zhǎng)期治療效果評(píng)估也正在進(jìn)行中。

    一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究的初步數(shù)據(jù)表明,ixazomib用于平均接受過(guò)4種療法(包括Velcade和Revlimid)但無(wú)效的復(fù)發(fā)性/難治型MM患者,可產(chǎn)生一定療效。在此試驗(yàn)中,55例反應(yīng)可評(píng)估的受試患者中部分緩解率達(dá)15%,病情穩(wěn)定或更好的受試患者總占比為76%;但有88%的受試患者出現(xiàn)與ixazomib相關(guān)的不良反應(yīng),且有12%的受試患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的1/2級(jí)周?chē)窠?jīng)病變。

    針對(duì)33例復(fù)發(fā)性/難治型MM患者開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,在整個(gè)試驗(yàn)中,接受ixazomib加用或不加用地塞米松治療的患者中達(dá)到部分緩解或更好療效的占比為34%,其中達(dá)到完全緩解和嚴(yán)格意義上完全緩解的受試者各1例;此外,受試者無(wú)事件生存期平均為11.5個(gè)月,6個(gè)月總存活率為93%;有59%和19%的受試者分別出現(xiàn)藥物相關(guān)的3和4級(jí)不良反應(yīng),并有8和5例受試者分別出現(xiàn)1和2級(jí)周?chē)窠?jīng)病變,但無(wú)受試者死亡。

    3 Ixazomib一線(xiàn)治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

    武田公司目前也正在開(kāi)展多項(xiàng)ixazomib一線(xiàn)用于MM治療的臨床研究,并已于2013年5月啟動(dòng)一項(xiàng)名為T(mén)OURMALINE-MM2的Ⅲ期臨床研究,該項(xiàng)研究旨在評(píng)估ixazomib與Revlimid和地塞米松聯(lián)用治療不宜移植的MM患者的效果,其主要終點(diǎn)指標(biāo)是PFS。來(lái)自一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果顯示,ixazomib與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)用治療新確診MM患者,總緩解率達(dá)90%,完全緩解率達(dá)23%,所有受試患者均達(dá)到部分緩解或更好;在65例受試患者中,周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率為23%,大多為1級(jí),而皮疹是最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng),發(fā)生率為18%。

    此外,ixazomib用于維持治療的早期臨床數(shù)據(jù)也同樣令人鼓舞。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究即評(píng)價(jià)了ixazomib用于已接受為期12周ixazomib、來(lái)那度胺和地塞米松三聯(lián)誘導(dǎo)治療的新確診MM受試者維持治療的效果,其間,總共21例受試者均完成了誘導(dǎo)階段治療,并繼續(xù)接受維持治療。結(jié)果,受試者完全緩解率和極佳部分緩解率(VGPR)分別為52%和71%,有48%的受試者在維持治療期間病情得到進(jìn)一步改善緩解,而且25~34個(gè)月隨訪(fǎng)后,所有接受ixazomib治療的患者均存活著?;冖?Ⅱ期臨床數(shù)據(jù),一項(xiàng)名為T(mén)OURMALINE-MM3的Ⅲ期臨床研究于2014年8月開(kāi)始,目前仍在進(jìn)行中,旨在進(jìn)一步考察ixazomib維持治療效果,受試者為新診斷并已經(jīng)誘導(dǎo)治療和自體干細(xì)胞移植的MM患者。而在新確診但不宜移植的MM患者中進(jìn)行的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究也于2015年4月啟動(dòng),并正在進(jìn)行中,以評(píng)價(jià)ixazomib維持治療的安全性和療效。

    4 多發(fā)性骨髓瘤治療市場(chǎng)解析與展望

    隨著多個(gè)新藥加盟一線(xiàn)治療領(lǐng)域,MM治療市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)日臻加劇。即便如此,由于武田公司產(chǎn)品Velcade率先面市,并已為醫(yī)生所熟知,因此其在市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)地位仍將難以撼動(dòng)。不過(guò),Velcade在美國(guó)的專(zhuān)利將于2017年5月到期,這對(duì)其市場(chǎng)前景將會(huì)帶來(lái)實(shí)質(zhì)性改變,但武田公司力爭(zhēng)通過(guò)可個(gè)性化口服給藥的ixazomib獲批來(lái)捍衛(wèi)其在MM治療市場(chǎng)的強(qiáng)勢(shì)地位。

    Velcade獲批用于MM的一線(xiàn)治療,是基于一項(xiàng)名為VISTA的Ⅲ期臨床研究結(jié)果,該項(xiàng)研究對(duì)Velcade與美法侖和潑尼松聯(lián)用治療MM患者進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果,接受此聯(lián)用療法的患者其完全緩解率為35%,且5年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示,受試者中位數(shù)總生存期為56.4個(gè)月。

    2015年2月Revlimid和地塞米松的聯(lián)用方案被批準(zhǔn)用于MM的一線(xiàn)治療,這使得該聯(lián)用療法能用于所有類(lèi)型的MM患者。此項(xiàng)獲批是基于多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果,其中包括名為MM-020的試驗(yàn),此試驗(yàn)中被評(píng)價(jià)不宜移植的MM患者在使用了該聯(lián)用療法后,其PFS和中位數(shù)總存活期分別為25.5個(gè)月和58.9個(gè)月。

    此外,安進(jìn)(Amgen)公司產(chǎn)品Kyprolis自2012年作為MM三線(xiàn)用藥在美國(guó)上市后,其臨床表現(xiàn)迅速凸顯。最新臨床數(shù)據(jù)顯示,與Velcade相比,Kyprolis可使受試MM患者的PFS延長(zhǎng)2倍,這對(duì)Velcade構(gòu)成極大挑戰(zhàn)。而且,安進(jìn)公司正在積極爭(zhēng)取于2016年在美國(guó)擴(kuò)大Kyprolis的標(biāo)簽適應(yīng)證,以用于MM的一線(xiàn)治療。

    如果與以上3種競(jìng)爭(zhēng)藥物相比,ixazomib在降低周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率和提高腫瘤/血液比等方面有更為顯著的改善,那么其市場(chǎng)前景可以看好,且其銷(xiāo)售市場(chǎng)還可擴(kuò)大至對(duì)Velcade耐藥的MM患者群。不過(guò),ixazomib的主要優(yōu)勢(shì)在于其可以低劑量口服給藥,并能連續(xù)長(zhǎng)期服用,同時(shí)可使患者維持最佳生活質(zhì)量。

    根據(jù)分析師們當(dāng)前的一致預(yù)測(cè),ixazomib的銷(xiāo)售額將從2016年的2.04億美元增至2020年的17億美元。由于預(yù)計(jì)Velcade的全球銷(xiāo)售額將從目前的30.7億美元降至2020年的12.5億美元,即下降約20億美元,武田公司將進(jìn)一步從臨床療效和用藥方便等入手,促進(jìn)人們對(duì)ixazomib的接受程度,拓展其在骨髓瘤治療市場(chǎng)其他領(lǐng)域的地位。此外,ixazomib還將應(yīng)對(duì)來(lái)自Kyprolis的競(jìng)爭(zhēng)威脅以及2017年5月Velcade的美國(guó)專(zhuān)利到期后仿制藥入市而可能對(duì)其銷(xiāo)售增長(zhǎng)帶來(lái)的沖擊。重要的是,ixazomib在美國(guó)的專(zhuān)利保護(hù)是在2027年到期。

    5 結(jié)語(yǔ)

    基于2015年初發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù),ixazomib近日向美國(guó)和歐洲遞交申請(qǐng),綜上解析,ixazomib將在當(dāng)下的蛋白酶體抑制劑市場(chǎng)中占據(jù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì),并在基于2015年初發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)而于近日在美國(guó)和歐洲遞交其報(bào)批申請(qǐng)后,或?qū)⒊蔀榇祟?lèi)藥物中獲準(zhǔn)用于MM治療的首個(gè)口服用藥。第2代蛋白酶體抑制劑有望為全口服聯(lián)合給藥方案提供合適藥物,讓患者用藥更方便,并能有針對(duì)性解決不宜靜脈和皮下給藥的人群用藥問(wèn)題,但這還需進(jìn)一步的臨床證據(jù)支持。

    I xazomib——the First Oral Proteasome Inhibitor for Multiple Myeloma

    Thomson Reuters

    While proteasome inhibitors have become central to the treatment of multiple myeloma (MM) since approval of Takeda′s Velcade in 2003,Takeda is now one step closer to launching ixazomib, potentially the first oral treatment of this class following its recent filing in the US and Europe.While Takeda will be keen to push the switch to ixazomib from Velcade ahead of patent expiry in May 2017 in order to maintain its position in the MM market,more data will be required, particularly in the front-line settings, before physicians embrace this novel oral option.In this article, the clinical studies for ixazomib in relapsed MM and in front-line MM were focused, and the analysis and prospect for the MM treatment market were given.

    ixazomib; proteasome inhibitor; multiple myeloma; oral administration

    R733.3; R979.1

    A

    1001-5094(2015)10-0792-02

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