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    檸檬苦素類似物的生物活性和構(gòu)效關(guān)系研究進展

    2015-11-24 06:12:58韓學(xué)青朱啟華王少馳徐云根
    藥學(xué)進展 2015年10期
    關(guān)鍵詞:米林苦素呋喃

    韓學(xué)青, 朱啟華, 王少馳, 徐云根*

    (1.中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室,江蘇 南京 210009;2.中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,江蘇 南京210009)

    檸檬苦素類似物的生物活性和構(gòu)效關(guān)系研究進展

    韓學(xué)青1,2, 朱啟華1, 王少馳1, 徐云根1,2*

    (1.中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室,江蘇 南京 210009;2.中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,江蘇 南京210009)

    檸檬苦素類似物是一類高度氧化的四環(huán)三萜類植物次生代謝產(chǎn)物,具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、昆蟲拒食等多種生物活性。對檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)特點和生物活性進行綜述,歸納其構(gòu)效關(guān)系,為該類化合物的進一步結(jié)構(gòu)修飾和改造提供參考。

    檸檬苦素類似物;生物活性;構(gòu)效關(guān)系;結(jié)構(gòu)修飾

    檸檬苦素類似物(limonoids)是一類高度氧化的四環(huán)三萜類植物次生代謝產(chǎn)物,主要存在于蕓香科和楝科植物組織中。檸檬苦素類似物主要以有苦味的苷元和無苦味的17-β-D葡糖苷形式存在。人們在探究柑橘類果實的苦味原因時發(fā)現(xiàn)了檸檬苦素(limonin,1),隨后的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類似物具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、昆蟲拒食、抗菌、抗病毒等多種活性。本文對檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)特點和生物活性進行綜述,歸納其構(gòu)效關(guān)系,為進一步結(jié)構(gòu)修飾提供參考。

    1 檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)及其特性

    檸檬苦素類似物是一類高度氧化、結(jié)構(gòu)典型的萜類物質(zhì),分子式為C26H30O8,相對分子質(zhì)量為470,檸檬苦素類似物的前體含有4,4,8-三甲基-17-呋喃基甾體基本骨架結(jié)構(gòu)。自然界中的檸檬苦素類似物苷元在C-17位有一個呋喃環(huán),在C-3、C-4、C-7、C-16、C-17位均有含氧官能團,除脫氧檸檬苦素外,C-14、C-15位上均有氧橋環(huán)。天然存在的檸檬苦素類似物結(jié)構(gòu)變化一般局限在A環(huán)和B環(huán),而且在蕓香科中比楝科中的變化要少[1]。

    2 檸檬苦素類似物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系

    2.1 鎮(zhèn)痛、抗炎活性

    Kim等[2]測定了檸檬苦素以及諾米林(nomilin, 2)、去乙酰諾米林(deacetyl nomilin, 3)、去呋喃環(huán)諾米林(defuran nomilin, 4)和黃柏酮(obacunone, 5)等檸檬苦素類似物對人主動脈平滑肌細胞中p38MAP激酶活性的影響。實驗結(jié)果顯示,在濃度為50 μmol·L-1時,諾米林對p38MAP激酶活性的抑制率最高,可達38%;檸檬苦素和去乙酰諾米林的抑制率次之,均為19%;去呋喃環(huán)諾米林抑制率為17%;而黃柏酮卻使p38MAP激酶活性增強了38%。分析結(jié)果推測,呋喃環(huán)的存在和A環(huán)的修飾改造對其抑制p38MAP激酶活性至關(guān)重要,諾米林含有呋喃環(huán)和C-1位乙?;钠咴狝環(huán),其活性最高。

    Yang等[3]合成了一系列檸檬苦素的肟醚衍生物并測定其鎮(zhèn)痛、抗炎活性。結(jié)果顯示,劑量為70 mg·kg-1的檸檬苦素肟醚衍生物6對小鼠醋酸扭體抑制率為80%,高于陽性對照藥阿司匹林(劑量為200 mg·kg-1時,抑制率為71.8%);劑量為100 mg·kg-1的化合物6對小鼠耳腫脹抑制率為75.4%,高于陽性對照藥萘普生(劑量為150 mg·kg-1時,抑制率為36.6%)。相應(yīng)的脫氧檸檬苦素類似物7則活性明顯下降,劑量同為70 mg·kg-1時,其對小鼠醋酸扭體的抑制率僅為33.2%,對小鼠耳腫脹的抑制率僅為18.4%。構(gòu)效關(guān)系研究表明,通過C-7位肟醚化引入叔胺邊鏈可以提高檸檬苦素類似物的水溶性和生物利用度,使其抗炎、鎮(zhèn)痛活性增強;同時,C-14、C-15位的氧橋是其鎮(zhèn)痛、抗炎活性的關(guān)鍵藥效團,當(dāng)氧橋替換為雙鍵時,鎮(zhèn)痛、抗炎活性下降。

    2.2 抗腫瘤活性

    早期研究表明,檸檬苦素類似物在苯并芘誘導(dǎo)的小鼠早期胃癌和肺癌模型中具有抗腫瘤活性。Miller等(Nutr Cancer,1992年)研究了檸檬苦素類似物葡糖苷對7,12-二甲基苯蒽(DMBA)誘導(dǎo)的倉鼠口腔癌模型的影響。結(jié)果顯示,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.5%時,檸檬苦素葡糖苷(limonin glucose, 8)組腫瘤負(fù)荷為(65±15)mm3,空白(蒸餾水)組腫瘤負(fù)荷為(147±41)mm3,檸檬苦素葡糖苷能使腫瘤負(fù)荷減少55%,其主要通過抑制腫瘤體積實現(xiàn)抗腫瘤效果;而諾米林葡糖苷(nomilin glucose, 9)及諾米林酸葡糖苷(nomilinic acid glucose, 10)在實驗中均未顯示抗腫瘤活性。Miller等(Carcinogenesis,1989年)之前研究測得,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時,檸檬苦素可以使小鼠口腔癌腫瘤負(fù)荷減少60%,其既能使癌細胞數(shù)目減少,又能減少腫瘤體積;與之相比,檸檬苦素類似物葡糖苷D環(huán)已開環(huán),相應(yīng)抗腫瘤活性降低或消失。這表明保持D環(huán)的完整性是檸檬苦素類似物抗癌活性必不可少的因素。

    Miller等[4]進一步研究了宜昌根辛(Ichangensin,11)、脫氧檸檬苦素(deoxylimonin, 12)和黃柏酮對倉鼠口腔癌模型的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時,宜昌根辛對腫瘤細胞的形成沒有明顯作用;脫氧檸檬苦素分別使腫瘤細胞數(shù)目和腫瘤負(fù)荷減少了30%和40%;黃柏酮分別使兩者減少了25%和40%。提示,脫去A環(huán)的宜昌根辛不再顯示抗腫瘤活性,而脫氧檸檬苦素和黃柏酮均具有抑制癌細胞作用,且活性相當(dāng)。由此可知,改造檸檬苦素母核中的A環(huán)可能會導(dǎo)致其抗腫瘤活性喪失或降低,而D環(huán)修飾則對其活性沒有明顯影響。

    研究表明,檸檬苦素類似物具有抗腫瘤活性的部分原因是其可以激發(fā)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性。Perez等[5]利用分離得到的檸檬苦素、去呋喃環(huán)檸檬苦素(defruan limonin, 13)、脫乙酰諾米林酸葡糖苷(deacetylnomilinic acid glucose, 14)及改造得到的檸檬苦素類似物(15)檢測其對Ⅱ相解毒酶GST和醌還原酶(QR)的活性影響。將20 mg化合物用DMSO溶解后,每隔1天給小鼠灌胃,持續(xù)10 d后,取肺、胃、肝、小腸等組織進行檢測。結(jié)果顯示,檸檬苦素脫去呋喃環(huán)后對GST活性不再具有激發(fā)作用,這顯示呋喃環(huán)可能是激發(fā)Ⅱ相解毒酶活性的關(guān)鍵藥效團。有研究表明,只有1個A環(huán)保持完整的檸檬苦素類似物能很好地激發(fā)GST活性,A環(huán)和A,環(huán)保持完整的檸檬苦素類似物對GST活性的激發(fā)作用卻并不理想(Lam等,J Agric Food Chem,1989年),該小組在A環(huán)和A,環(huán)都保持完整的基礎(chǔ)上只改造7位得到的檸檬苦素類似物(15)對多個組織的腫瘤細胞卻都具有激發(fā)GST和QR活性,在4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)誘導(dǎo)的肝癌細胞中其對GST的激發(fā)作用甚至比對照組高出270%。這顯示改造檸檬苦素的B環(huán)結(jié)構(gòu)也可以顯著提高Ⅱ相解毒酶活性。檸檬苦素類似物糖苷不具有激發(fā)Ⅱ相解毒酶活性的作用。

    同時,檸檬苦素類似物對腫瘤細胞有抑制作用。Tian等[6]發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、諾米林等多種檸檬苦素類似物均對人乳腺癌MCF-7細胞增殖有明顯抑制作用,且呈劑量-時間依賴關(guān)系。Murthy等[7]提出了檸檬苦素及其17-β-D葡糖苷誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞凋亡的可能機制,即檸檬苦素及其糖苷一方面通過Bcl2家族蛋白和細胞色素介導(dǎo)細胞凋亡,另一方面通過誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子濃度增高促進細胞凋亡。

    Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn),檸檬苦素具有抗芳香化酶的活性,其IC50為5.22 μmol·L-1,同時指出,檸檬苦素類似物抑制細胞增殖的活性與其抗芳香化酶活性無關(guān),而與caspase-7的活化顯著相關(guān)。研究結(jié)果顯示,檸檬苦素類似物具有通過caspase-7依賴途徑預(yù)防雌激素反應(yīng)性乳腺癌的潛力。

    此外,El-Readi等[9]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、脫乙酰諾米林等能影響耐藥性人白血病細胞(CEM/ADR5000)中P糖蛋白的表達。檸檬苦素和脫乙酰諾米林在非毒性濃度(0.32~32 μmol·L-1)下能顯著降低P糖蛋白外排,兩者均能逆轉(zhuǎn)阿霉素的耐藥性,恢復(fù)阿霉素的細胞毒性(P<0.001)。其中檸檬苦素的活性優(yōu)于陽性對照藥維拉帕米,能顯著提高阿霉素的細胞毒性。該研究表明檸檬苦素類似物能夠有效抑制P糖蛋白表達,在癌癥化療中對多藥耐藥起到抑制作用,能有效提高化療藥物的功效,作為多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的先導(dǎo)藥物,極具潛力。

    2.3 致昆蟲拒食作用

    Murry等(Entomol Exp Appl,1999年)研究了檸檬苦素類似物對馬鈴薯甲蟲幼蟲的拒食作用,結(jié)果顯示檸檬苦素類似物的呋喃環(huán)和C-7位是幼蟲拒食活性的關(guān)鍵位點:呋喃環(huán)完全氫化后昆蟲拒食活性喪失,C-7位羰基被還原后則昆蟲拒食活性增強。檸檬苦素葡糖苷無昆蟲拒食活性。

    Ruberto等[10]測得草地夜蛾幼蟲在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01%的檸檬苦素、諾米林和黃柏酮作用下,其攝食率分別為87%、56%和68%;而C-7位羰基還原后的衍生物中,拒食活性最高分別為檸檬醇(limonol, 16)、7-肟基檸檬苦素(limonin-7-oxime, 17)和7-甲肟檸檬苦素(limonin-7-methoxime, 18),對應(yīng)的幼蟲攝食率分別為68%、68%和76%。上述結(jié)果顯示,C-7位羰基還原后其抗蟲活性并未顯著提高,與Murry等人研究結(jié)果不符,分析原因可能是檸檬苦素類似物對不同種屬昆蟲的拒食性有不同的構(gòu)效影響。

    有研究指出,A環(huán)是七元環(huán)的諾米林和黃柏酮比A環(huán)是六元環(huán)的檸檬苦素有更高的昆蟲拒食活性,而且C-1位被消除的黃柏酮活性更高[11]。

    檸檬苦素類似物作為一種綠色環(huán)保的抗蟲藥,在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中前景十分廣闊,進一步研究其構(gòu)效關(guān)系,有助于提高其活性,使其得以推廣應(yīng)用。

    2.4 抗菌活性

    Govindachari等[12]研究了三萜類化合物對真菌的抑制效果,發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、檸檬醇和諾米林酸(nomilinic acid, 19)等對花生柄銹菌均具有一定的抑制效果,在給藥劑量為1 μg·cm-2時,三者抑制膿包形成率分別為67.7%、37.9%和28.5%。由此推測,檸檬苦素類似物A環(huán)或B環(huán)的修飾和改造均會使其抗菌活性喪失。

    Vikram等[13]等研究發(fā)現(xiàn),檸檬苦素類似物能抑制出血性大腸桿菌生物膜的形成,以及阻斷大腸桿菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)(TTSS)表達,可以用于治療出血性大腸桿菌感染。他們也證實了A環(huán)的存在對檸檬苦素類似物的抗菌活性至關(guān)重要。

    2.5 抗病毒活性

    Battinelli等[14]利用體外培養(yǎng)的外周血單核細胞(PBMC)進行研究后發(fā)現(xiàn),檸檬苦素和諾米林能夠抑制人類免疫缺陷1型病毒(HIV-1)復(fù)制,且呈一定量-效關(guān)系,兩者的EC50分別為60.0和52.2 μmol·L-1,其機制可能是檸檬苦素類似物能抑制體外HIV-1蛋白酶活性。該研究同時指出,檸檬苦素和諾米林的結(jié)構(gòu)差異對其抗病毒活性基本沒有影響。

    Balestrieri等[15]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素和諾米林對人體T細胞白血病/淋巴瘤Ⅰ型病毒(HTLV-1)有明顯抑制作用,可以用于治療成人T細胞白血病,其作用機制可能是通過抑制HTLV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性,從而抑制病毒活性。檸檬苦素和諾米林抑制HTLV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的IC50分別為0.31和2.60 μg·L-1,兩者抑制HTLV-1的活性均高于奈韋拉平(IC50>266.30 μg·L-1)。

    Yan等[16]采用半葉法研究了一系列檸檬苦素類似物對煙草花葉病毒的影響。質(zhì)量濃度為50 mg·L-1時,檸檬苦素類似物20~23對煙草花葉病毒的抑制率分別為57.4%、96.7%、94.1%和68.7%,陽性對照藥寧南霉素在相同質(zhì)量濃度下對煙草花葉病毒的抑制率為58.9%。由結(jié)果分析,對比化合物20與其他化合物的活性可推測,呋喃環(huán)的存在對檸檬苦素類似物的抗病毒活性至關(guān)重要;對比化合物23與其他化合物的活性可推測,1、2位的雙鍵基團是檸檬苦素類似物抗病毒活性的關(guān)鍵藥效團;結(jié)合化合物21與其他化合物的活性可推測,檸檬苦素類似物C-14、C-15位上的氧橋環(huán)替換為不飽和雙鍵后抗病毒活性增強。

    2.6 保肝作用

    Mahmoud等[17]以雄性wistar成年大鼠為模型,D-半乳糖誘導(dǎo)肝毒性,經(jīng)口給予50 mg·kg-1檸檬苦素時,測得肝臟谷胱甘肽(GSH)含量為34.09 pg·mg-1(每毫克組織中的含量),劑量為100 mg·kg-1時,肝臟GSH含量為47.43 pg·mg-1;給予劑量為100 mg· kg-1的水飛薊素測得肝臟GSH含量為43.53 pg·mg-1,提示檸檬苦素與水飛薊素的保肝作用相當(dāng)。其可能的機制是通過調(diào)控Toll樣受體(TLR),抑制NF-κB的基因表達,增加抗炎因子白介素(IL)-10濃度,減少炎癥和氧化應(yīng)激,降低組織損傷。Zhu等[18]發(fā)現(xiàn)垂齊林類檸檬苦素類似物在濃度為10 μmol·L-1時就能顯著增強TNF-α介導(dǎo)的NF-κB熒光素酶活性。檸檬苦素的保肝作用通過其抗炎活性和阻止細胞凋亡介導(dǎo)。Mahmoud等[19]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素能夠阻止小鼠肝臟缺血再灌注(I/R)損傷,其通過阻斷TLR2、TLR4與接頭蛋白相互作用,抑制TLR信號通路,Lian等[20]亦表明通過促進TNF-α釋放,抑制TLR4,調(diào)控下游接頭蛋白的活性,能夠?qū)崿F(xiàn)保肝作用。檸檬苦素通過TLR依賴途徑減輕肝缺血再灌注損傷,對肝臟具有保護作用。這些結(jié)果表明檸檬苦素可以作為保肝劑應(yīng)用于肝臟移植或腫瘤切除等手術(shù)中。

    2.7 對代謝的影響

    Ono等[21]以C57BL/6J小鼠為模型,考察檸檬苦素類似物對小鼠新陳代謝的影響。空白組每天每鼠喂食2.17 g高脂飼料,諾米林組每天每鼠混合喂食2.17 g高脂飼料和諾米林(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%)(黃柏酮組喂養(yǎng)方式與之類似),喂食77 d后測得空白組小鼠血糖、胰島素質(zhì)量濃度和附睪質(zhì)量的平均值分別為2 240 mg·L-1、1.37 μg·L-1、2.06 g,諾米林組相應(yīng)的平均值分別為1 560 mg·L-1、0.14 μg·L-1、1.23 g;黃柏酮與諾米林活性相當(dāng)。由數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),諾米林能顯著減輕小鼠體質(zhì)量,降低其血糖和胰島素水平,其作用機制可能是激活了膽汁酸膜受體TGR5。而檸檬苦素?zé)o法激活TGR5,不具有減肥作用。究其原因可能是A,環(huán)的存在阻擋了檸檬苦素與TGR5的結(jié)合,而起不到激動作用。對檸檬苦素類似物這一活性進一步深入研究,有望將其應(yīng)用于治療肥胖及2型糖尿病等代謝類疾?。?2]。

    3 展望

    檸檬苦素類似物在自然界儲量豐富,其諸多的生物活性對人類健康和發(fā)展大有益處。但是目前人們對檸檬苦素的研究主要以天然存在的化合物為主,結(jié)構(gòu)改造主要針對其抗腫瘤活性和昆蟲拒食活性。進一步研究檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)與其某一特定生物活性之間的構(gòu)效關(guān)系,將有助于人們針對性地提高其生物活性。另一方面,檸檬苦素的水溶性極差,生物利用度低,嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用,因此,有必要對檸檬苦素類似物的口服吸收和藥動學(xué)性質(zhì)等進行深入研究,以尋找具有良好成藥性的檸檬苦素類似物,使檸檬苦素類化合物更好地造福于人類。

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    Research Progress in Biological Activity and Structure-activity Relationship of Limonoids

    HAN Xueqing1,2, ZHU Qihua1, WANG Shaochi1, XU Yungen1,2

    (1.State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.Department of Medical Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

    Limonoids, typical secondary metabolites in plants, are highly oxygenated tetranortripenoid with a wide range of biological activities,including but not limited to analgesic, anti-inflammatory, antitumor and insect antifeedant activity. Structure characteristics, bioactivities, and structure-activity relationship of limonoids have been reviewed in this article to provide

    for further structural modification of these compounds.

    limonoid; biological activity; structural-activity relationship; structural modification

    R914.4

    A

    1001-5094(2015)10-0775-06

    接受日期:2015-09-24

    項目資助:國家自然科學(xué)基金(No. 21472242); “重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(2015ZX09102001)

    *通訊作者:徐云根,教授;

    研究方向:心腦血管、抗腫瘤及鎮(zhèn)痛藥物研究;

    Tel:025-83271244; E-mail:xyg64@126.com

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