• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    檸檬苦素類似物的生物活性和構(gòu)效關(guān)系研究進展

    2015-11-24 06:12:58韓學(xué)青朱啟華王少馳徐云根
    藥學(xué)進展 2015年10期
    關(guān)鍵詞:米林苦素呋喃

    韓學(xué)青, 朱啟華, 王少馳, 徐云根*

    (1.中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室,江蘇 南京 210009;2.中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,江蘇 南京210009)

    檸檬苦素類似物的生物活性和構(gòu)效關(guān)系研究進展

    韓學(xué)青1,2, 朱啟華1, 王少馳1, 徐云根1,2*

    (1.中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室,江蘇 南京 210009;2.中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,江蘇 南京210009)

    檸檬苦素類似物是一類高度氧化的四環(huán)三萜類植物次生代謝產(chǎn)物,具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、昆蟲拒食等多種生物活性。對檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)特點和生物活性進行綜述,歸納其構(gòu)效關(guān)系,為該類化合物的進一步結(jié)構(gòu)修飾和改造提供參考。

    檸檬苦素類似物;生物活性;構(gòu)效關(guān)系;結(jié)構(gòu)修飾

    檸檬苦素類似物(limonoids)是一類高度氧化的四環(huán)三萜類植物次生代謝產(chǎn)物,主要存在于蕓香科和楝科植物組織中。檸檬苦素類似物主要以有苦味的苷元和無苦味的17-β-D葡糖苷形式存在。人們在探究柑橘類果實的苦味原因時發(fā)現(xiàn)了檸檬苦素(limonin,1),隨后的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類似物具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、昆蟲拒食、抗菌、抗病毒等多種活性。本文對檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)特點和生物活性進行綜述,歸納其構(gòu)效關(guān)系,為進一步結(jié)構(gòu)修飾提供參考。

    1 檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)及其特性

    檸檬苦素類似物是一類高度氧化、結(jié)構(gòu)典型的萜類物質(zhì),分子式為C26H30O8,相對分子質(zhì)量為470,檸檬苦素類似物的前體含有4,4,8-三甲基-17-呋喃基甾體基本骨架結(jié)構(gòu)。自然界中的檸檬苦素類似物苷元在C-17位有一個呋喃環(huán),在C-3、C-4、C-7、C-16、C-17位均有含氧官能團,除脫氧檸檬苦素外,C-14、C-15位上均有氧橋環(huán)。天然存在的檸檬苦素類似物結(jié)構(gòu)變化一般局限在A環(huán)和B環(huán),而且在蕓香科中比楝科中的變化要少[1]。

    2 檸檬苦素類似物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系

    2.1 鎮(zhèn)痛、抗炎活性

    Kim等[2]測定了檸檬苦素以及諾米林(nomilin, 2)、去乙酰諾米林(deacetyl nomilin, 3)、去呋喃環(huán)諾米林(defuran nomilin, 4)和黃柏酮(obacunone, 5)等檸檬苦素類似物對人主動脈平滑肌細胞中p38MAP激酶活性的影響。實驗結(jié)果顯示,在濃度為50 μmol·L-1時,諾米林對p38MAP激酶活性的抑制率最高,可達38%;檸檬苦素和去乙酰諾米林的抑制率次之,均為19%;去呋喃環(huán)諾米林抑制率為17%;而黃柏酮卻使p38MAP激酶活性增強了38%。分析結(jié)果推測,呋喃環(huán)的存在和A環(huán)的修飾改造對其抑制p38MAP激酶活性至關(guān)重要,諾米林含有呋喃環(huán)和C-1位乙?;钠咴狝環(huán),其活性最高。

    Yang等[3]合成了一系列檸檬苦素的肟醚衍生物并測定其鎮(zhèn)痛、抗炎活性。結(jié)果顯示,劑量為70 mg·kg-1的檸檬苦素肟醚衍生物6對小鼠醋酸扭體抑制率為80%,高于陽性對照藥阿司匹林(劑量為200 mg·kg-1時,抑制率為71.8%);劑量為100 mg·kg-1的化合物6對小鼠耳腫脹抑制率為75.4%,高于陽性對照藥萘普生(劑量為150 mg·kg-1時,抑制率為36.6%)。相應(yīng)的脫氧檸檬苦素類似物7則活性明顯下降,劑量同為70 mg·kg-1時,其對小鼠醋酸扭體的抑制率僅為33.2%,對小鼠耳腫脹的抑制率僅為18.4%。構(gòu)效關(guān)系研究表明,通過C-7位肟醚化引入叔胺邊鏈可以提高檸檬苦素類似物的水溶性和生物利用度,使其抗炎、鎮(zhèn)痛活性增強;同時,C-14、C-15位的氧橋是其鎮(zhèn)痛、抗炎活性的關(guān)鍵藥效團,當(dāng)氧橋替換為雙鍵時,鎮(zhèn)痛、抗炎活性下降。

    2.2 抗腫瘤活性

    早期研究表明,檸檬苦素類似物在苯并芘誘導(dǎo)的小鼠早期胃癌和肺癌模型中具有抗腫瘤活性。Miller等(Nutr Cancer,1992年)研究了檸檬苦素類似物葡糖苷對7,12-二甲基苯蒽(DMBA)誘導(dǎo)的倉鼠口腔癌模型的影響。結(jié)果顯示,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.5%時,檸檬苦素葡糖苷(limonin glucose, 8)組腫瘤負(fù)荷為(65±15)mm3,空白(蒸餾水)組腫瘤負(fù)荷為(147±41)mm3,檸檬苦素葡糖苷能使腫瘤負(fù)荷減少55%,其主要通過抑制腫瘤體積實現(xiàn)抗腫瘤效果;而諾米林葡糖苷(nomilin glucose, 9)及諾米林酸葡糖苷(nomilinic acid glucose, 10)在實驗中均未顯示抗腫瘤活性。Miller等(Carcinogenesis,1989年)之前研究測得,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時,檸檬苦素可以使小鼠口腔癌腫瘤負(fù)荷減少60%,其既能使癌細胞數(shù)目減少,又能減少腫瘤體積;與之相比,檸檬苦素類似物葡糖苷D環(huán)已開環(huán),相應(yīng)抗腫瘤活性降低或消失。這表明保持D環(huán)的完整性是檸檬苦素類似物抗癌活性必不可少的因素。

    Miller等[4]進一步研究了宜昌根辛(Ichangensin,11)、脫氧檸檬苦素(deoxylimonin, 12)和黃柏酮對倉鼠口腔癌模型的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時,宜昌根辛對腫瘤細胞的形成沒有明顯作用;脫氧檸檬苦素分別使腫瘤細胞數(shù)目和腫瘤負(fù)荷減少了30%和40%;黃柏酮分別使兩者減少了25%和40%。提示,脫去A環(huán)的宜昌根辛不再顯示抗腫瘤活性,而脫氧檸檬苦素和黃柏酮均具有抑制癌細胞作用,且活性相當(dāng)。由此可知,改造檸檬苦素母核中的A環(huán)可能會導(dǎo)致其抗腫瘤活性喪失或降低,而D環(huán)修飾則對其活性沒有明顯影響。

    研究表明,檸檬苦素類似物具有抗腫瘤活性的部分原因是其可以激發(fā)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性。Perez等[5]利用分離得到的檸檬苦素、去呋喃環(huán)檸檬苦素(defruan limonin, 13)、脫乙酰諾米林酸葡糖苷(deacetylnomilinic acid glucose, 14)及改造得到的檸檬苦素類似物(15)檢測其對Ⅱ相解毒酶GST和醌還原酶(QR)的活性影響。將20 mg化合物用DMSO溶解后,每隔1天給小鼠灌胃,持續(xù)10 d后,取肺、胃、肝、小腸等組織進行檢測。結(jié)果顯示,檸檬苦素脫去呋喃環(huán)后對GST活性不再具有激發(fā)作用,這顯示呋喃環(huán)可能是激發(fā)Ⅱ相解毒酶活性的關(guān)鍵藥效團。有研究表明,只有1個A環(huán)保持完整的檸檬苦素類似物能很好地激發(fā)GST活性,A環(huán)和A,環(huán)保持完整的檸檬苦素類似物對GST活性的激發(fā)作用卻并不理想(Lam等,J Agric Food Chem,1989年),該小組在A環(huán)和A,環(huán)都保持完整的基礎(chǔ)上只改造7位得到的檸檬苦素類似物(15)對多個組織的腫瘤細胞卻都具有激發(fā)GST和QR活性,在4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)誘導(dǎo)的肝癌細胞中其對GST的激發(fā)作用甚至比對照組高出270%。這顯示改造檸檬苦素的B環(huán)結(jié)構(gòu)也可以顯著提高Ⅱ相解毒酶活性。檸檬苦素類似物糖苷不具有激發(fā)Ⅱ相解毒酶活性的作用。

    同時,檸檬苦素類似物對腫瘤細胞有抑制作用。Tian等[6]發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、諾米林等多種檸檬苦素類似物均對人乳腺癌MCF-7細胞增殖有明顯抑制作用,且呈劑量-時間依賴關(guān)系。Murthy等[7]提出了檸檬苦素及其17-β-D葡糖苷誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞凋亡的可能機制,即檸檬苦素及其糖苷一方面通過Bcl2家族蛋白和細胞色素介導(dǎo)細胞凋亡,另一方面通過誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣離子濃度增高促進細胞凋亡。

    Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn),檸檬苦素具有抗芳香化酶的活性,其IC50為5.22 μmol·L-1,同時指出,檸檬苦素類似物抑制細胞增殖的活性與其抗芳香化酶活性無關(guān),而與caspase-7的活化顯著相關(guān)。研究結(jié)果顯示,檸檬苦素類似物具有通過caspase-7依賴途徑預(yù)防雌激素反應(yīng)性乳腺癌的潛力。

    此外,El-Readi等[9]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、脫乙酰諾米林等能影響耐藥性人白血病細胞(CEM/ADR5000)中P糖蛋白的表達。檸檬苦素和脫乙酰諾米林在非毒性濃度(0.32~32 μmol·L-1)下能顯著降低P糖蛋白外排,兩者均能逆轉(zhuǎn)阿霉素的耐藥性,恢復(fù)阿霉素的細胞毒性(P<0.001)。其中檸檬苦素的活性優(yōu)于陽性對照藥維拉帕米,能顯著提高阿霉素的細胞毒性。該研究表明檸檬苦素類似物能夠有效抑制P糖蛋白表達,在癌癥化療中對多藥耐藥起到抑制作用,能有效提高化療藥物的功效,作為多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的先導(dǎo)藥物,極具潛力。

    2.3 致昆蟲拒食作用

    Murry等(Entomol Exp Appl,1999年)研究了檸檬苦素類似物對馬鈴薯甲蟲幼蟲的拒食作用,結(jié)果顯示檸檬苦素類似物的呋喃環(huán)和C-7位是幼蟲拒食活性的關(guān)鍵位點:呋喃環(huán)完全氫化后昆蟲拒食活性喪失,C-7位羰基被還原后則昆蟲拒食活性增強。檸檬苦素葡糖苷無昆蟲拒食活性。

    Ruberto等[10]測得草地夜蛾幼蟲在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01%的檸檬苦素、諾米林和黃柏酮作用下,其攝食率分別為87%、56%和68%;而C-7位羰基還原后的衍生物中,拒食活性最高分別為檸檬醇(limonol, 16)、7-肟基檸檬苦素(limonin-7-oxime, 17)和7-甲肟檸檬苦素(limonin-7-methoxime, 18),對應(yīng)的幼蟲攝食率分別為68%、68%和76%。上述結(jié)果顯示,C-7位羰基還原后其抗蟲活性并未顯著提高,與Murry等人研究結(jié)果不符,分析原因可能是檸檬苦素類似物對不同種屬昆蟲的拒食性有不同的構(gòu)效影響。

    有研究指出,A環(huán)是七元環(huán)的諾米林和黃柏酮比A環(huán)是六元環(huán)的檸檬苦素有更高的昆蟲拒食活性,而且C-1位被消除的黃柏酮活性更高[11]。

    檸檬苦素類似物作為一種綠色環(huán)保的抗蟲藥,在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中前景十分廣闊,進一步研究其構(gòu)效關(guān)系,有助于提高其活性,使其得以推廣應(yīng)用。

    2.4 抗菌活性

    Govindachari等[12]研究了三萜類化合物對真菌的抑制效果,發(fā)現(xiàn)檸檬苦素、檸檬醇和諾米林酸(nomilinic acid, 19)等對花生柄銹菌均具有一定的抑制效果,在給藥劑量為1 μg·cm-2時,三者抑制膿包形成率分別為67.7%、37.9%和28.5%。由此推測,檸檬苦素類似物A環(huán)或B環(huán)的修飾和改造均會使其抗菌活性喪失。

    Vikram等[13]等研究發(fā)現(xiàn),檸檬苦素類似物能抑制出血性大腸桿菌生物膜的形成,以及阻斷大腸桿菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)(TTSS)表達,可以用于治療出血性大腸桿菌感染。他們也證實了A環(huán)的存在對檸檬苦素類似物的抗菌活性至關(guān)重要。

    2.5 抗病毒活性

    Battinelli等[14]利用體外培養(yǎng)的外周血單核細胞(PBMC)進行研究后發(fā)現(xiàn),檸檬苦素和諾米林能夠抑制人類免疫缺陷1型病毒(HIV-1)復(fù)制,且呈一定量-效關(guān)系,兩者的EC50分別為60.0和52.2 μmol·L-1,其機制可能是檸檬苦素類似物能抑制體外HIV-1蛋白酶活性。該研究同時指出,檸檬苦素和諾米林的結(jié)構(gòu)差異對其抗病毒活性基本沒有影響。

    Balestrieri等[15]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素和諾米林對人體T細胞白血病/淋巴瘤Ⅰ型病毒(HTLV-1)有明顯抑制作用,可以用于治療成人T細胞白血病,其作用機制可能是通過抑制HTLV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性,從而抑制病毒活性。檸檬苦素和諾米林抑制HTLV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的IC50分別為0.31和2.60 μg·L-1,兩者抑制HTLV-1的活性均高于奈韋拉平(IC50>266.30 μg·L-1)。

    Yan等[16]采用半葉法研究了一系列檸檬苦素類似物對煙草花葉病毒的影響。質(zhì)量濃度為50 mg·L-1時,檸檬苦素類似物20~23對煙草花葉病毒的抑制率分別為57.4%、96.7%、94.1%和68.7%,陽性對照藥寧南霉素在相同質(zhì)量濃度下對煙草花葉病毒的抑制率為58.9%。由結(jié)果分析,對比化合物20與其他化合物的活性可推測,呋喃環(huán)的存在對檸檬苦素類似物的抗病毒活性至關(guān)重要;對比化合物23與其他化合物的活性可推測,1、2位的雙鍵基團是檸檬苦素類似物抗病毒活性的關(guān)鍵藥效團;結(jié)合化合物21與其他化合物的活性可推測,檸檬苦素類似物C-14、C-15位上的氧橋環(huán)替換為不飽和雙鍵后抗病毒活性增強。

    2.6 保肝作用

    Mahmoud等[17]以雄性wistar成年大鼠為模型,D-半乳糖誘導(dǎo)肝毒性,經(jīng)口給予50 mg·kg-1檸檬苦素時,測得肝臟谷胱甘肽(GSH)含量為34.09 pg·mg-1(每毫克組織中的含量),劑量為100 mg·kg-1時,肝臟GSH含量為47.43 pg·mg-1;給予劑量為100 mg· kg-1的水飛薊素測得肝臟GSH含量為43.53 pg·mg-1,提示檸檬苦素與水飛薊素的保肝作用相當(dāng)。其可能的機制是通過調(diào)控Toll樣受體(TLR),抑制NF-κB的基因表達,增加抗炎因子白介素(IL)-10濃度,減少炎癥和氧化應(yīng)激,降低組織損傷。Zhu等[18]發(fā)現(xiàn)垂齊林類檸檬苦素類似物在濃度為10 μmol·L-1時就能顯著增強TNF-α介導(dǎo)的NF-κB熒光素酶活性。檸檬苦素的保肝作用通過其抗炎活性和阻止細胞凋亡介導(dǎo)。Mahmoud等[19]研究發(fā)現(xiàn)檸檬苦素能夠阻止小鼠肝臟缺血再灌注(I/R)損傷,其通過阻斷TLR2、TLR4與接頭蛋白相互作用,抑制TLR信號通路,Lian等[20]亦表明通過促進TNF-α釋放,抑制TLR4,調(diào)控下游接頭蛋白的活性,能夠?qū)崿F(xiàn)保肝作用。檸檬苦素通過TLR依賴途徑減輕肝缺血再灌注損傷,對肝臟具有保護作用。這些結(jié)果表明檸檬苦素可以作為保肝劑應(yīng)用于肝臟移植或腫瘤切除等手術(shù)中。

    2.7 對代謝的影響

    Ono等[21]以C57BL/6J小鼠為模型,考察檸檬苦素類似物對小鼠新陳代謝的影響。空白組每天每鼠喂食2.17 g高脂飼料,諾米林組每天每鼠混合喂食2.17 g高脂飼料和諾米林(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%)(黃柏酮組喂養(yǎng)方式與之類似),喂食77 d后測得空白組小鼠血糖、胰島素質(zhì)量濃度和附睪質(zhì)量的平均值分別為2 240 mg·L-1、1.37 μg·L-1、2.06 g,諾米林組相應(yīng)的平均值分別為1 560 mg·L-1、0.14 μg·L-1、1.23 g;黃柏酮與諾米林活性相當(dāng)。由數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),諾米林能顯著減輕小鼠體質(zhì)量,降低其血糖和胰島素水平,其作用機制可能是激活了膽汁酸膜受體TGR5。而檸檬苦素?zé)o法激活TGR5,不具有減肥作用。究其原因可能是A,環(huán)的存在阻擋了檸檬苦素與TGR5的結(jié)合,而起不到激動作用。對檸檬苦素類似物這一活性進一步深入研究,有望將其應(yīng)用于治療肥胖及2型糖尿病等代謝類疾?。?2]。

    3 展望

    檸檬苦素類似物在自然界儲量豐富,其諸多的生物活性對人類健康和發(fā)展大有益處。但是目前人們對檸檬苦素的研究主要以天然存在的化合物為主,結(jié)構(gòu)改造主要針對其抗腫瘤活性和昆蟲拒食活性。進一步研究檸檬苦素類似物的結(jié)構(gòu)與其某一特定生物活性之間的構(gòu)效關(guān)系,將有助于人們針對性地提高其生物活性。另一方面,檸檬苦素的水溶性極差,生物利用度低,嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用,因此,有必要對檸檬苦素類似物的口服吸收和藥動學(xué)性質(zhì)等進行深入研究,以尋找具有良好成藥性的檸檬苦素類似物,使檸檬苦素類化合物更好地造福于人類。

    [1]Lv M, Xu P, Tian Y, et al. Medicinal uses, phytochemistry and pharmacology of the genus Dictamnus (rutaceae) [J]. J Ethnopharmacol,2015, 171: 247-263.

    [2]Kim J, Jayaprakasha G K, Muthuchamy M, et al. Structure-function relationships of citrus limonoids on p38 MAP kinase activity in human aortic smooth muscle cells [J]. Eur J Pharmacol, 2011, 670(1): 44-49.

    [3]Yang Y, Wang X, Zhu Q, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of novel limonin derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents with high water solubility [J]. Bioorg Med Chem Lett,2014, 24(7): 1851-1855.

    [4]Miller E G, Porter J L, Binnie W H, et al. Further studies on the anticancer activity of citrus limonoids [J]. J Agric Food Chem, 2004,52(15): 4908-4912.

    [5]Perez J L, Jayaprakasha G K, Valdivia V, et al. Limonin methoxylation influences the induction of glutathione S-transferase and quinone reductase [J]. J Agric Food Chem, 2009, 57(12): 5279-5286.

    [6]Tian Q G, Miller E G, Ahmad H, et al. Differential inhibition of human cancer cell proliferation by citrus limonoids [J]. Nutr Cancer, 2001,40(2): 180-184.

    [7]Murthy K N C, Jayaprakasha G K, Kumar V, et al. Citrus limonin and its glucoside inhibit colon adenocarcinoma cell proliferation through apoptosis [J]. J Agric Food Chem, 2011, 59(6): 2314-2323.

    [8]Kim J, Jayaprakasha G K, Patil B S. Limonoids and their antiproliferative and anti-aromatase properties in human breast cancer cells[J]. Food Funct, 2013, 4(2): 258-265.

    [9]El-Readi M Z, Hamdan D, Farrag N, et al. Inhibition of P-glycoprotein activity by limonin and other secondary metabolites from citrus species in human colon and leukaemia cell lines [J]. Eur J Pharmacol, 2010,626(2/3): 139-145.

    [10]Ruberto G, Renda A, Tringali C, et al. Citrus limonoids and their semisynthetic derivatives as antifeedant agents against Spodoptera frugiperda larvae. A structure-activity relationship study [J]. J Agric Food Chem, 2002, 50(23): 6766-6674.

    [11]Bilal H, Akram W, Ali-Hassan S. Larvicidal activity of citrus limonoids against Aedes albopictus larvae[J]. J Arthropod Borne Dis, 2012, 6(2): 104-111.

    [12]Govindachari T R, Suresh G, Gopalakrishnan G, et al. Antifungal activity of some tetranortriterpenoids[J]. Fitoterapia, 2000, 71(3): 317-320.

    [13]Vikram A, Jesudhasan P R, Jayaprakasha G K, et al. Grapefruit bioactive limonoids modulate E. coli O157:H7 TTSS and biofilm [J]. Int J Food Microbiol, 2010, 140(2/3): 109-116.

    [14]Battinelli L, Mengoni F, Lichtner M, et al. Effect of limonin and nomilin on HIV-1 replication on infected human mononuclear cells [J]. Planta Med, 2003, 69(10): 910-913.

    [15]Balestrieri E, Pizzimenti F, Ferlazzo A, et al. Antiviral activity of seed extract from Citrus bergamia towards human retroviruses [J]. Bioorgan Med Chem, 2011, 19(6): 2084-2089.

    [16]Yan Y, Yuan C M, Di Y T, et al. Limonoids from Munronia henryi and their anti-tobacco mosaic virus activity[J]. Fitoterapia, 2015, doi:10.1016/ j.fitote.2015.09.016.

    [17]Mahmoud M F, Hamdan D I, Wink M, et al. Hepatoprotective effect of limonin, a natural limonoid from the seed of Citrus aurantium var. bigaradia, on D-galactosamine-induced liver injury in rats [J]. N-S Arch Pharmacol, 2014, 387(3): 251-261.

    [18]Zhu G Y, Bai L P, Liu L, et al. Limonoids from the fruits of Melia toosendan and their NF-κB modulating activities [J]. Phytochemistry,2014, 107: 175-181.

    [19]Mahmoud M F, Gamal S, El-Fayoumi H M. Limonin attenuates hepatocellular injury following liver ischemia and reperfusion in rats via toll-like receptor dependent pathway [J]. Eur J Pharmacol, 2014, 740: 676-682.

    [20]Lian L H, Jin X J, Wu Y L, et al.Hepatoprotective effects of Sedum sarmentosum on D-Galactosamine/lipopolysaccharide-induced murine fulminant hepatic failure [J]. J Pharmacol Sci, 2010, 114(2): 147-157.

    [21]Ono E, Inoue J, Hashidume T, et al. Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet[J]. Biochem Bioph Res Commun, 2011, 410(3): 677-681.

    [22]Kelley D S, Adkins Y C, Zunino S J, et al. Citrus limonin glucoside supplementation decreased biomarkers of liver disease and inflammation in overweight human adults [J]. J Funct Foods, 2015, 12: 271-281.

    Research Progress in Biological Activity and Structure-activity Relationship of Limonoids

    HAN Xueqing1,2, ZHU Qihua1, WANG Shaochi1, XU Yungen1,2

    (1.State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.Department of Medical Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

    Limonoids, typical secondary metabolites in plants, are highly oxygenated tetranortripenoid with a wide range of biological activities,including but not limited to analgesic, anti-inflammatory, antitumor and insect antifeedant activity. Structure characteristics, bioactivities, and structure-activity relationship of limonoids have been reviewed in this article to provide

    for further structural modification of these compounds.

    limonoid; biological activity; structural-activity relationship; structural modification

    R914.4

    A

    1001-5094(2015)10-0775-06

    接受日期:2015-09-24

    項目資助:國家自然科學(xué)基金(No. 21472242); “重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(2015ZX09102001)

    *通訊作者:徐云根,教授;

    研究方向:心腦血管、抗腫瘤及鎮(zhèn)痛藥物研究;

    Tel:025-83271244; E-mail:xyg64@126.com

    猜你喜歡
    米林苦素呋喃
    黑曲霉發(fā)酵粗酶液去除柚汁中檸檬苦素研究
    檸檬苦素對DDP耐藥胃癌細胞化療敏感性的影響
    風(fēng)的形狀
    清明(2021年6期)2021-11-12 07:26:21
    酸漿苦素B的研究進展
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:14
    《瑪麗與魔女之花》深圳見面會 導(dǎo)演米林宏昌敘述創(chuàng)作過程
    柑橘籽中檸檬苦素及類似物的生物活性研究進展
    米林科維奇的快車道
    足球俱樂部(2017年9期)2017-06-02 13:03:19
    柑橘皮籽能減肥降血糖
    百科知識(2016年1期)2016-02-18 06:58:36
    1-O-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-β-D-吡喃果糖的合成及應(yīng)用
    煙草科技(2015年8期)2015-12-20 08:27:14
    一個含呋喃環(huán)順磁性碳硼烷衍生物的合成及其生成機理
    啦啦啦免费观看视频1| 日韩欧美在线二视频| 精品国产国语对白av| 国产精品永久免费网站| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 中文在线观看免费www的网站 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 婷婷丁香在线五月| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 老司机福利观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 最近在线观看免费完整版| av福利片在线| 国产欧美日韩一区二区精品| 十八禁人妻一区二区| 1024视频免费在线观看| 中国美女看黄片| 国产熟女午夜一区二区三区| e午夜精品久久久久久久| 正在播放国产对白刺激| 最新美女视频免费是黄的| 日韩精品中文字幕看吧| avwww免费| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲精品国产一区二区精华液| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产成人系列免费观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 国内精品久久久久久久电影| 脱女人内裤的视频| 999久久久国产精品视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产成人欧美| 精品人妻1区二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一二三四社区在线视频社区8| 搡老妇女老女人老熟妇| 91国产中文字幕| 最近最新免费中文字幕在线| 大型黄色视频在线免费观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久99热这里只有精品18| 在线天堂中文资源库| 免费人成视频x8x8入口观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 在线观看舔阴道视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 91成年电影在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 欧美黄色淫秽网站| 美女国产高潮福利片在线看| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲五月天丁香| 日韩欧美在线二视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产日本99.免费观看| 亚洲久久久国产精品| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 无限看片的www在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲成人久久爱视频| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 看片在线看免费视频| 日韩国内少妇激情av| 欧美三级亚洲精品| 搡老岳熟女国产| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲国产欧美一区二区综合| 男女那种视频在线观看| 999久久久国产精品视频| 亚洲av电影在线进入| 欧美色欧美亚洲另类二区| 中文资源天堂在线| avwww免费| 久久精品91无色码中文字幕| 日韩大尺度精品在线看网址| 精品电影一区二区在线| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 午夜福利免费观看在线| 久久久国产成人精品二区| 中文字幕高清在线视频| 国产精品免费视频内射| 日本免费一区二区三区高清不卡| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久精品国产清高在天天线| 狠狠狠狠99中文字幕| 很黄的视频免费| 成人永久免费在线观看视频| 黄色女人牲交| 国产欧美日韩一区二区精品| 一本大道久久a久久精品| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产精华一区二区三区| 亚洲国产欧美网| 波多野结衣av一区二区av| 99国产精品一区二区蜜桃av| 观看免费一级毛片| 大型黄色视频在线免费观看| 69av精品久久久久久| 精品久久久久久久久久久久久 | 午夜两性在线视频| 午夜福利免费观看在线| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲,欧美精品.| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一区福利在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 久久久久久久久中文| 人人妻人人澡欧美一区二区| av超薄肉色丝袜交足视频| 91大片在线观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 91av网站免费观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产成人精品久久二区二区91| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲午夜理论影院| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品国产亚洲在线| 久久中文字幕一级| 一本精品99久久精品77| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久99热这里只有精品18| 黄色视频不卡| 亚洲五月天丁香| 亚洲成人久久爱视频| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美精品亚洲一区二区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 一夜夜www| 国产久久久一区二区三区| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美黑人巨大hd| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美成人午夜精品| 国产精品久久久av美女十八| 天天添夜夜摸| 一本一本综合久久| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产伦在线观看视频一区| 国产99白浆流出| 免费电影在线观看免费观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 女警被强在线播放| 欧美大码av| 99国产精品一区二区三区| 曰老女人黄片| 一级a爱视频在线免费观看| www日本黄色视频网| 嫩草影院精品99| 一级作爱视频免费观看| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 午夜亚洲福利在线播放| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成人精品一区二区免费| 丝袜在线中文字幕| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲精品久久国产高清桃花| www.熟女人妻精品国产| 国产精品99久久99久久久不卡| 成人三级黄色视频| 免费观看人在逋| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 久久亚洲真实| 亚洲精品国产一区二区精华液| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 啦啦啦 在线观看视频| 国产成人欧美在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 90打野战视频偷拍视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产精华一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 久久草成人影院| 国产一区二区三区视频了| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 给我免费播放毛片高清在线观看| av电影中文网址| 久久中文看片网| 欧美丝袜亚洲另类 | 青草久久国产| 日韩欧美在线二视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| www.自偷自拍.com| 久久久久九九精品影院| 国产伦在线观看视频一区| 在线免费观看的www视频| 午夜免费激情av| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲男人的天堂狠狠| 757午夜福利合集在线观看| 99re在线观看精品视频| 久久久久久久精品吃奶| 91麻豆av在线| 岛国在线观看网站| aaaaa片日本免费| 中文字幕久久专区| 国产高清视频在线播放一区| 国产一区二区激情短视频| bbb黄色大片| 日本熟妇午夜| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 午夜免费激情av| 可以在线观看毛片的网站| 婷婷亚洲欧美| 欧美中文综合在线视频| 天天一区二区日本电影三级| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲熟妇熟女久久| 一本一本综合久久| 脱女人内裤的视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 88av欧美| 99精品久久久久人妻精品| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产高清有码在线观看视频 | 国产成人精品久久二区二区91| 女人被狂操c到高潮| 9191精品国产免费久久| 国产精品影院久久| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美成人免费av一区二区三区| 不卡av一区二区三区| 日本 av在线| 人成视频在线观看免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲中文av在线| 在线av久久热| 免费无遮挡裸体视频| 免费电影在线观看免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 午夜免费激情av| 中文字幕av电影在线播放| 精品人妻1区二区| 制服丝袜大香蕉在线| √禁漫天堂资源中文www| 欧美日韩黄片免| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产单亲对白刺激| 国产亚洲av高清不卡| 久久香蕉国产精品| 久久久国产成人精品二区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 免费在线观看黄色视频的| 美国免费a级毛片| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲成av人片免费观看| 一级毛片高清免费大全| 一级a爱片免费观看的视频| 69av精品久久久久久| 九色国产91popny在线| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产高清有码在线观看视频 | 老司机午夜福利在线观看视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲激情在线av| 日韩有码中文字幕| av电影中文网址| 国产精品久久久人人做人人爽| 真人一进一出gif抽搐免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日本 av在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 色在线成人网| 亚洲成a人片在线一区二区| 午夜福利高清视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 一区二区三区激情视频| 高清毛片免费观看视频网站| 精品不卡国产一区二区三区| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 欧美日本视频| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美久久黑人一区二区| 国产成年人精品一区二区| 成年免费大片在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久精品影院6| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲精品一区av在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲五月色婷婷综合| 久久久精品欧美日韩精品| 男女之事视频高清在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 级片在线观看| 韩国精品一区二区三区| 日韩av在线大香蕉| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 美女免费视频网站| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一区福利在线观看| 国产av一区在线观看免费| 亚洲片人在线观看| 亚洲第一电影网av| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲人成网站高清观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 窝窝影院91人妻| 99在线人妻在线中文字幕| 男女那种视频在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 亚洲人成网站高清观看| 99在线人妻在线中文字幕| 国内精品久久久久精免费| 亚洲男人天堂网一区| 久久国产精品人妻蜜桃| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲人成网站高清观看| 长腿黑丝高跟| √禁漫天堂资源中文www| 午夜福利高清视频| 久久这里只有精品19| 欧美成人午夜精品| 满18在线观看网站| 无限看片的www在线观看| 久久中文看片网| 成年女人毛片免费观看观看9| 丝袜在线中文字幕| 日韩欧美免费精品| 欧美成人性av电影在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产av一区二区精品久久| tocl精华| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜免费观看网址| 久久久国产成人精品二区| 久久精品91蜜桃| 亚洲av第一区精品v没综合| 成人一区二区视频在线观看| 黄色女人牲交| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲精品国产区一区二| 最近最新中文字幕大全免费视频| 一级毛片高清免费大全| 天堂动漫精品| 精品久久久久久久久久久久久 | 国产精品二区激情视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲无线在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 热99re8久久精品国产| 国产一区二区三区视频了| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产高清videossex| 国产精品久久久av美女十八| 日韩有码中文字幕| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 欧美黑人巨大hd| 搞女人的毛片| 亚洲人成77777在线视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久草成人影院| 好男人电影高清在线观看| 国产成人影院久久av| 亚洲最大成人中文| 90打野战视频偷拍视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 性欧美人与动物交配| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| www日本在线高清视频| 变态另类丝袜制服| 日本三级黄在线观看| 最好的美女福利视频网| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一区二区三区精品91| 女性被躁到高潮视频| 一二三四社区在线视频社区8| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久久亚洲av毛片大全| tocl精华| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 欧美又色又爽又黄视频| 男人操女人黄网站| 久久久久久久午夜电影| 88av欧美| 日韩欧美在线二视频| 国产真人三级小视频在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 午夜精品在线福利| 精品福利观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲久久久国产精品| 中文在线观看免费www的网站 | av在线播放免费不卡| 少妇的丰满在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精华一区二区三区| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲五月天丁香| av免费在线观看网站| 亚洲五月天丁香| 老司机在亚洲福利影院| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产熟女xx| 淫秽高清视频在线观看| 成人欧美大片| 亚洲久久久国产精品| 九色国产91popny在线| 丰满的人妻完整版| 国产97色在线日韩免费| 亚洲 国产 在线| 男人操女人黄网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲黑人精品在线| 99国产精品一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 色播在线永久视频| 久久香蕉国产精品| 亚洲在线自拍视频| 亚洲,欧美精品.| 一本精品99久久精品77| 国产欧美日韩一区二区三| 成人三级做爰电影| 国产精品久久久av美女十八| 免费在线观看成人毛片| 午夜福利高清视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲五月婷婷丁香| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 男女视频在线观看网站免费 | 变态另类成人亚洲欧美熟女| 免费人成视频x8x8入口观看| 激情在线观看视频在线高清| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| netflix在线观看网站| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲精品av麻豆狂野| 啦啦啦 在线观看视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 长腿黑丝高跟| 中文字幕久久专区| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 中文字幕人妻丝袜一区二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产91精品成人一区二区三区| 日本在线视频免费播放| 婷婷六月久久综合丁香| 日韩欧美在线二视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产亚洲欧美精品永久| 国产不卡一卡二| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产一区在线观看成人免费| 成人三级做爰电影| 国产主播在线观看一区二区| 在线播放国产精品三级| 少妇被粗大的猛进出69影院| 黄色丝袜av网址大全| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人啪精品午夜网站| 啦啦啦免费观看视频1| 人妻久久中文字幕网| av欧美777| 亚洲精品国产一区二区精华液| 男女下面进入的视频免费午夜 | 久久国产精品影院| 亚洲精华国产精华精| 又紧又爽又黄一区二区| 最近最新免费中文字幕在线| 黄色成人免费大全| 高清毛片免费观看视频网站| 午夜两性在线视频| 国产精华一区二区三区| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久午夜亚洲精品久久| 一区二区三区高清视频在线| 黄色片一级片一级黄色片| 此物有八面人人有两片| 国产欧美日韩一区二区精品| 悠悠久久av| 99久久国产精品久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| www国产在线视频色| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲国产看品久久| 国产久久久一区二区三区| 久久精品国产清高在天天线| 人人澡人人妻人| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲 欧美一区二区三区| 成人免费观看视频高清| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 日本 欧美在线| 一区二区三区激情视频| 国产真实乱freesex| 啪啪无遮挡十八禁网站| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲五月婷婷丁香| 国产成人欧美| 国产成人av教育| 午夜福利在线在线| 十分钟在线观看高清视频www| www日本黄色视频网| 亚洲第一电影网av| 深夜精品福利| 亚洲人成网站高清观看| 国产免费av片在线观看野外av| 久久伊人香网站| 国产高清激情床上av| √禁漫天堂资源中文www| avwww免费| 精品久久久久久成人av| 精品国产一区二区三区四区第35| 精品久久蜜臀av无| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 亚洲avbb在线观看| 欧美在线黄色| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲av电影不卡..在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美中文综合在线视频| 久热这里只有精品99| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品日产1卡2卡| 国产精品香港三级国产av潘金莲| www.精华液| 日韩精品青青久久久久久| x7x7x7水蜜桃| 久久人人精品亚洲av| 国产精品亚洲av一区麻豆| 最好的美女福利视频网| 女人被狂操c到高潮| 啦啦啦免费观看视频1| 国产激情久久老熟女| 草草在线视频免费看| svipshipincom国产片| 精品国产美女av久久久久小说| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 88av欧美| 一级毛片精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| netflix在线观看网站| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美zozozo另类| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产熟女xx| 国产高清有码在线观看视频 | 免费在线观看黄色视频的| www.自偷自拍.com| 在线av久久热| 久久国产精品男人的天堂亚洲|