成纖維細胞生長因子的臨床轉化及相關新藥研究進展

惠琦，李校堃，王曉杰*

（1. 溫州醫(yī)科大學藥學院，浙江 溫州 325035；2. 浙江省生物制藥工程重點實驗室，浙江 溫州 325035；3. 浙江格魯斯特生物科技有限公司，浙江 溫州 325035）

成纖維細胞生長因子的臨床轉化及相關新藥研究進展

惠琦1，2，3，李校堃1，2，王曉杰1，2，3*

（1. 溫州醫(yī)科大學藥學院，浙江 溫州 325035；2. 浙江省生物制藥工程重點實驗室，浙江 溫州 325035；3. 浙江格魯斯特生物科技有限公司，浙江 溫州 325035）

成纖維細胞生長因子（FGF）調節(jié)人體發(fā)育的過程，以旁分泌或內分泌的方式調控血管形成、損傷修復、胚胎發(fā)育和代謝調控等一系列重要生理病理過程。FGF用于燒傷創(chuàng)面及慢性潰瘍創(chuàng)面治療已經有新藥上市應用。最近發(fā)現(xiàn)的以內分泌方式調控膽汁酸、葡萄糖和磷酸鹽平衡的FGF19亞家族將拓展FGF家族的新功能。綜述FGF在創(chuàng)傷修復、糖尿病、低磷血癥等疾病治療中的應用，以及FGF受體抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進展，探討FGF在中國的基礎與應用研究進展。

成纖維細胞生長因子；創(chuàng)傷修復；代謝調控；成纖維細胞生長因子受體抑制劑

成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）是一個生長因子大家族，現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)23個家族成員。FGF各成員之間具有一定的序列同源性和結構相似性。FGF以旁分泌或內分泌的方式參與血管形成、損傷修復、胚胎發(fā)育和內分泌調控等一系列重要生理病理過程。FGF通過結合配體硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）或klotho蛋白進而與其受體（FGFR）形成二聚體而發(fā)揮各種生物學功能。

FGF家族成員及其受體一直以來都是新藥開發(fā)的熱門靶點。大量文獻報道了FGF信號參與調控胚胎發(fā)育中的多個過程，包括受精卵著床、原胚腸形成、形態(tài)發(fā)育到器官形成。最近的臨床和生物學研究發(fā)現(xiàn)FGF信號具有維持磷酸鹽/維生素D平衡、膽固醇/膽汁酸平衡及葡萄糖/脂質代謝等代謝調控作用。多樣的生物學功能，使FGF信號有助于多種人類疾病的治療，例如，先天性顱縫早閉癥、侏儒綜合征、卡爾曼綜合征、聽力損失、低磷血癥以及多種癌癥。FGF內分泌家族為慢性腎病、肥胖和胰島素抵抗的治療帶來新的希望［1］。

1 成纖維細胞生長因子家族成員分類

基于序列同源性和發(fā)育特點，可將18個哺乳動物來源的FGF分為6個亞家族。其中，5個旁分泌亞家族分別是：FGF1亞家族（FGF1和FGF2）、FGF4亞家族（FGF4、FGF5和FGF6）、FGF7亞家族（FGF3、FGF10、FGF7和FGF22）、FGF8亞家族（FGF8、FgF17和FGF18）和FGF9亞家族（FGF9、FGF16和FGF20）；FGF19亞家族（FGF19、FGF21和FGF23）則是以內分泌方式發(fā)揮作用。FGF通過結合并激活FGF受體發(fā)揮其多種生物學效應。

哺乳動物中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4等4種FGF受體。FGFR是一類穿膜的酪氨酸激酶受體，為單鏈的糖蛋白分子，由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內激酶區(qū)組成。FGFR細胞外區(qū)為3個免疫球蛋白樣結構域（D1-D3），在D1與D2之間有1個富含絲氨酸的酸盒；跨膜區(qū)是1個穿膜螺旋；細胞內區(qū)是酪氨酸激酶區(qū)。到目前為止，尚未在FGF配體缺失情況下獲得FGF受體胞內激酶區(qū)和胞外D2-D3區(qū)完整的晶體結構。磁共振研究FGF受體D2-D3結構顯示D3本質上是一個柔韌的區(qū)域，然而X射線結構分析FGF配體結合區(qū)，發(fā)現(xiàn)D3是以一個穩(wěn)定的免疫球蛋白樣的折疊形式存在（見圖1）。截至目前已經解析出FGF1-FGFR1c、FGF1-FGFR2c、FGF1-FGFR3c、FGF1-FGFR2b、FGF2-FGFR1c、FGF2-FGFR2c、FGF8b-FGFR2c和FGF10-FGFR2b等8種FGF-FGFR復合物的晶體結構［1］。FGF/ FGFR在不同組織中，通過復雜的信號傳遞路徑對細胞的增殖、分化和移行進行調節(jié)［2］。

圖 1 FGF受體與FGF復合物的結構特征Figure 1 Structural features of FGFR-FGF complex

2 成纖維細胞生長因子在創(chuàng)傷修復領域的應用與臨床研究

從上世紀80年代開始，世界著名醫(yī)藥公司安進（Amgen）、默克（Merck）、禮來（Lilly）等都投入大量資金和人力針對FGF進行新藥研究。2004年，安進公司開發(fā)的FGF7（palifermin）靜脈注射制劑獲得美國FDA批準，商品名為Kepivance，適應證為骨髓移植的白血病患者放化療導致的黏膜炎［3-4］。Palifermin的臨床研究納入了212例接受高劑量放化療的白血病或淋巴瘤患者。在癌癥治療開始前3 d和結束后3 d內靜脈輸注。臨床研究結果顯示，安慰劑組有98%的患者并發(fā)嚴重黏膜炎，palifermin組該比例則為63%；安慰劑組患者并發(fā)嚴重黏膜炎的持續(xù)時間平均為9 d，palifermin組持續(xù)時間平均僅3 d。1988年日本KAKEN株式會社從美國強生（Johnson & Johnson）公司購買重組人bFGF（trafermin）菌種和專利，經過13年的相關研究，trafermin于2001年在日本獲得批準，適應證為壓瘡及皮膚潰瘍（燒傷潰瘍和足部潰瘍）［5］。

FGF已被美國創(chuàng)面愈合協(xié)會（Wound Healing Society）和歐洲傷口管理協(xié)會（European Wound Management Association）推薦用于難愈性潰瘍的治療；日本整形專家Sadanori Akita在專著《燒傷整形外科圖譜》中以單獨章節(jié)介紹了bFGF抑制瘢痕的臨床應用。美國科學家Paul A. Khavari在Science撰文高度評價中國科學家在FGF新藥開發(fā)中作出的貢獻，并闡明由中國批準的FGF-2新藥在創(chuàng)面愈合過程中對血管新生、肉芽組織形成、毛囊再生具有重要意義［6］。

3 成纖維細胞生長因子在內分泌代謝調控中的應用與展望

與旁分泌FGF亞家族成員不同，F(xiàn)GF19亞家族的3個成員，即FGF19、FGF21和FGF23，因與硫酸乙酰肝素親和性差，故不能以硫酸乙酰肝素依賴方式激活其同源受體。

FGF19亞家族因子需結合α/β klotho 配體來綁定、激活并二聚化其受體蛋白。FGFR雖然分布廣泛，但因klotho特異性表達于白色脂肪、胰腺、肝臟、睪丸、腎臟等部位，因此，這種依賴klotho的調節(jié)方式決定了內分泌FGF的組織特異性。FGF19亞家族特殊的配體調節(jié)方式，不僅賦予其多樣的生物學特性，更重要的是為多種人類疾病的治療帶來了希望［7-9］。

最近研究顯示，F(xiàn)GF21激動劑有望為2型糖尿病和肥胖治療提供新的治療藥物。FGF21是在鼠胚胎細胞中發(fā)現(xiàn)的多肽，主要由肝臟分泌，其通過細胞表面FGF受體發(fā)揮內分泌調節(jié)作用。研究表明，F(xiàn)GF21對肥胖嚙齒類和靈長類動物有明顯的調控糖脂代謝的作用，包括降低血糖和三酰甘油酯含量、增強胰島素敏感性及減輕體質量。值得一提的是，注射FGF21不會引起嚙齒類和靈長類動物低血糖。FGF21可以直接作用于胰腺發(fā)揮調節(jié)作用，免疫染色顯示，注射FGF21的db/db小鼠胰腺中胰島數(shù)量和胰島中胰島素含量增多［10］。李校堃科研團隊在動物試驗中，首次報道了FGF21通過PLCg-PPARg-脂聯(lián)素（APN）信號通路調節(jié)糖脂代謝的分子作用機制［11］。大量的臨床和動物實驗數(shù)據顯示，F(xiàn)GF21非常有希望成為胰島素替代或者聯(lián)合用藥的2型糖尿病的一線治療藥物。目前，禮來公司的FGF21改構體已進入Ⅲ期臨床研究［12-13］；安進公司的FGF21同類產品也處于臨床前研究階段［14］。

FGF23與許多先天性疾病的發(fā)病有關，如遺傳性低磷血癥性佝僂病、腫瘤相關低磷骨性軟化癥、家族性腫瘤樣鈣質沉著癥、X連鎖低磷酸血癥（X-linked hypophos，XLH）等。另外，血清FGF23濃度與慢性腎?。╟hronic kidney disease， CKD）進展相關［7］。因此，F(xiàn)GF23拮抗劑可用于減輕遺傳性和腫瘤誘導的低磷血癥以及器官移植和靜脈鐵治療導致的低磷血癥等。安進公司研究了FGF23單克隆抗體對慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）大鼠模型的影響，評價了FGF23抗體中和FGF23后對CKD-MBD、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism， HPT）及相關并發(fā)疾病的作用。CKD-MBD大鼠模型以高磷飲食喂養(yǎng)，分別以高劑量或低劑量FGF23單抗處理。研究表明，該抗體可以持續(xù)抑制繼發(fā)性HPT的發(fā)生（甲狀旁腺激素降低、維生素D升高、血鈣升高），還可以將松質骨骨量等骨標記物恢復到正常水平［15］。日本協(xié)和麒麟株式會社（KHK）與Ultragenyx制藥合作開發(fā)了人源化重組人FGF23單克隆抗體KRN23，用于治療罕見的骨代謝紊亂疾病——XLH。目前，KHK即將完成在美國和加拿大開展的一項成人XLHⅠ/Ⅱ期臨床研究。KRN23可拮抗血液中FGF23并使之失活，從而增加腎小管對尿液磷酸鹽的吸收，提高血磷水平。KRN23有望成為首個XLH特異性療法，解決XLH患者中FGF23的過度表達［16］。

4 成纖維細胞生長因子受體抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進展

研究報道，F(xiàn)GF受體異常表達或基因突變會導致不同類型腫瘤的發(fā)生。FGF受體抑制劑成為癌癥治療領域的新熱點。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌和雌激素受體陽性乳腺癌中FGFR1基因存在過度擴增；彌漫性胃癌和三陰性乳腺癌與FGFR2過表達相關；骨髓增生綜合征和腺泡狀橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)FGFR1中 8p11位點發(fā)生染色體易位；多發(fā)性骨髓瘤和外周T細胞淋巴瘤中存在FGFR3染色體易位；子宮內膜癌和黑色素瘤中FGFR2發(fā)生錯義突變；FGFR3突變導致浸潤性膀胱腫瘤；橫紋肌肉瘤與FGFR4突變相關［17］。

針對FGFR基因突變或過度表達的多個FGFR小分子抑制劑，如多韋替尼、ki23057和azd4547等在臨床前動物模型或臨床中表現(xiàn)出卓越的實驗效果［18］。

除了小分子抑制劑，靶向FGFR的單克隆抗體在腫瘤細胞系和動物模型中都展示出特別的抗腫瘤活性。例如，一種靶向FGF8b亞型的中和抗體——km1334，可明顯阻斷乳腺癌中FGF配體介導的信號途徑，其對FGF8b高表達的前列腺癌以及具有炎癥反應和骨損傷的風濕性關節(jié)炎大鼠模型都有顯著效果［19］；一種FGFR2 IIIb亞型特異性阻斷抗體——gp369，可明顯抑制多種人類癌細胞和FGFR2基因擴增及點突變（S252W、n550k）異種移植腫瘤增殖［20］；一種特異性地作用于FGFR3（IIIB和IIIc亞型）的單克隆抗體——r3mab，對FGFR1、FGFR2和FGFR4基因沒有影響，已被證明可以顯著地抑制FGF1誘導的癌細胞增殖［21］。

另一種新的治療方法是FGF“配體陷阱”。FGF“配體陷阱”是免疫球蛋白Fc與可溶性FGFR胞外段的融合蛋白，其可競爭性結合FGF1、2、3、7、10并對配體依賴的FGFR信號起到抑制作用［22］。利用這一方法開發(fā)的癌癥治療藥物fp-1039，包括FGFR1c的配體結合結構域和人免疫球蛋白Fc片段［23-24］。fp-1039對FGF2高表達的頭頸部鱗狀細胞癌具有顯著的抑制作用，而對FGF2低表達的鱗狀細胞癌無影響［24］。目前正在進行將fp-1039用于子宮內膜癌治療的Ⅱ期臨床研究。

盡管FGFR抑制劑在腫瘤治療中展示了誘人的應用前景，但是由于其在很多組織中有廣泛的表達，并在人體發(fā)育和生理中具有重要作用，因此FGFR抑制劑毒性器官以及臨床治療劑量的確認成為FGFR抑制劑開發(fā)的關鍵。FGFR抑制劑需要在持續(xù)的臨床研究中確認療效最好和副作用最小的FGFR亞型。 總之，由于FGFR抑制劑存在多個作用機制，可很好地克服腫瘤耐藥性問題，其開發(fā)將為難治性腫瘤的治療提供新的策略。

5 成纖維細胞生長因子在中國的基礎與應用研究進展

中國科學家在FGF新藥開發(fā)領域做了大量工作，研究成果一直處于世界領先水平。

1996年世界上首個重組牛堿性FGF（recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF）新藥在中國注冊上市；1998年，Lancet雜志最先報道了中國科學家研發(fā)的bFGF用于600例大面積燒傷患者的臨床研究。研究結果顯示，bFGF 顯著縮短創(chuàng)面愈合時間，提高創(chuàng)面愈合質量。2002年重組人堿性FGF獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于慢性創(chuàng)面（包括慢性肉芽創(chuàng)面、潰瘍和褥瘡等）、新鮮創(chuàng)面（包括外傷、手術傷等）和燒傷創(chuàng)面（包括淺Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽創(chuàng)面）的治療。隨后bFGF被開發(fā)為凝膠劑、噴霧劑、滴眼劑等多種劑型。Lin等［25］報告了應用bFGF滴眼液治療機械損傷導致角膜淺表擦傷的治療效果：應用bFGF治療角膜擦傷3 d后，bFGF治療組總有效率達93.33%，優(yōu)于透明質酸鈉對照組（86.67%）；治療7 d后，bFGF治療組角膜損傷面積由（10.58±9.94）降至（0.02±0.07） mm2。王盈盈［26］報道rb-bFGF對早期糖尿病足的治療作用，實驗結果顯示：rb-bFGF組從治療2周開始，愈合率、炎性滲出等指標均優(yōu)于凡士林紗布對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。中國科學家開發(fā)的含有堿性FGF的膠原海綿高分子材料是目前全球唯一獲得批準的含有FGF的醫(yī)療器械產品。

2006年，重組人酸性FGF（rh-aFGF）1類新藥在中國上市，商品名為“艾夫吉夫”，主要用于深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面和慢性潰瘍創(chuàng)面（包括外傷扁殘余創(chuàng)面、糖尿病潰瘍、血管性潰瘍和褥瘡）的治療。閆軍飛等［27］評價了rh-aFGF聯(lián)合激光治療不同類型瘢痕的療效及安全性。實驗涉及增生性瘢痕、萎縮性瘢痕、凹陷性瘢痕、瘢痕疙瘩患者144 例，給予rh-aFGF，噴霧治療7～14 d。采用VISIA 皮膚圖像分析儀和SOFT5.5 皮膚性質測試儀檢測色素沉著、皮膚瘢痕、創(chuàng)面紅斑狀況，以及分析創(chuàng)面愈合時間等。結果顯示：rh-aFGF 治療對激光引起的紅斑、水腫、色素沉著、皮膚發(fā)黑具有一定的改善作用，明顯縮短創(chuàng)面愈合時間［（6.8±1.6）vs（9.2±2.1）d，P＜0.05］、結痂時間［（1.8±1.2）vs（3.2±1.4）d ，P＜0.05］和脫痂時間［（4.2±1.4）vs（6.7±2.8）d，P＜0.05］；未觀察到明顯不良反應。吳劍蕭等［28］評價了rh-aFGF對肛裂術后創(chuàng)面愈合的影響。實驗結果顯示：aFGF在減輕創(chuàng)面水腫、減少滲出方面效果優(yōu)于太寧栓［（1.29±0.32） vs （2.14±0.41） d，P＜0.05；（2.02±0.44 ） vs（3.01±0.44） d，P＜0.05］；出血、疼痛評分未見明顯差異（P＞0.05）。試驗組患者的住院時間、完全愈合時間均較太寧栓組明顯縮短［（4.78±2.44） vs （6.16±0.45） d，P＜0.05）；（8.78±2.26） vs （11.45±2.46） d，P＜0.05］。瘢痕組織研究顯示，艾夫吉夫可減少術后瘢痕發(fā)生（9.1% vs 34.6%，P＜0.01）。

創(chuàng)傷修復領域近15年的臨床驗證表明，F(xiàn)GF在促進創(chuàng)面修復、加速愈合、減少疤痕和色素沉著方面顯示了良好的治療效果和卓越的安全性。FGF新藥已經被納入中國醫(yī)保目錄。最近中國科學家首次闡明了FGF家族新成員FGF21治療糖尿病及動脈粥樣硬化的分子機制，相關結果發(fā)表在Cell Metabolism和Circulation［11，29］，為FGF糖脂代謝藥物的開發(fā)奠定了理論基礎。

6 結語

FGF有著廣泛的生物學活性，其作為創(chuàng)傷愈合的組織修復因子已廣泛應用于皮膚損傷、燒燙傷、慢性潰瘍（例如糖尿病潰瘍、角膜潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎等）等創(chuàng)傷創(chuàng)面的治療。FGFs及其受體抑制劑應用于代謝性疾病、心血管疾病和FGF受體異常表達的腫瘤正在進行大量的臨床研究。由于以FGF及其受體為靶點的治療方式仍然是較新的治療手段，因此應用FGF進行疾病治療尚需進行大量的基礎及臨床研究。

［1］Belov AA， Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology［J］.Cold Spring Harb Perspect Biol， 2013， 5（6）: a015958.

［2］Imamura T. Physiological functions and underlying mechanisms of fibroblast growth factor （FGF） family members: recentfindings and implications for their pharmacological application［J］. Biol Pharm Bull， 2014，37（7）: 1081-1089.

［3］Stiff P J， Leinonen M， Kullenberg T. Long-term safety outcomes in patients with hematological malignancies undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation treated with palifermin to prevent oral mucositis［J］. Biol Blood Marrow Transplant， 2015， 21: 1863-1869.

［4］Yang B B， Gillespie B， Smith B. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between palifermin and heparin［J］. J Clin Pharmacol， 2015，55（10）: 1109-1118.

［5］Takemoto K， Komatsu S， Okamoto K. A novel treatment strategy using trafermin， containing basic fibroblast growth factor， for intractable duodenal fistula following curative gastrectomy for gastric cancer-case report and literature review［J］. Gan To Kagaku Ryoho， 2012， 39（12）: 1960-1962.

［6］Sun B K， Siprashvili Z， Khavari P A. Advances in skingrafting and treatment of cutaneous wounds［J］. Science， 2014， 346（6212）: 941-945.

［7］Kestenbaum B， Sachs M C， Hoofnagle A N， et al. Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular disease in the general population: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis［J］. Circ Heart Fail， 2014， 7（3）: 409-417.

［8］Mattoo R L. The roles of fibroblast growth factor （FGF）-23， α-klotho and furin protease in calcium and phosphate homeostasis : a minireview［J］.Indian J Clin Biochem， 2014， 29（1）: 8-12.

［9］Ding H Y， Ma H X. Significant roles of anti-aging protein klotho and fibroblast growth factor23 in cardiovascular disease［J］. J Geriatr Cardiol， 2015， 12（4）: 439-447.

［10］Itoh N. FGF21 as ahepatokine， adipokine， and myokine in mtabolism and diseases［J］. Front Endocrinol :Lausanne， 2014， 5（107）: 1-4.

［11］Lin Z， Tian H， Lam K S. Adiponectin mediates the metabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity in mice［J］. Cell Metab， 2013， 7（5）: 779-789.

［12］Kharitonenkov A， Adams A C. Inventing new medicines: The FGF21 story［J］. Mol Metab， 2013， 3（3）: 221-229.

［13］Gaich G， Chien J Y， Fu H，et al.The effects of LY2405319， an FGF21 analog， in obese human subjects with type 2 diabetes［J］. Cell Metab，2013， 18（3）: 333-340.

［14］Véniant M M， Sivits G， Helmering J.Pharmacologic effects of FGF21 are independent of the "Browning" of white adipose tissue［J］. Cell Metab， 2015， 21（5）: 731-738.

［15］Shalhoub V， Shatzen E M， Ward S C， et al. FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality［J］. J Clin Invest， 2012， 122（7）: 2543-2553.

［16］Zhang X， Peyret T， Gosselin N H. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses from a 4-month intra-dose escalation and its subsequent 12-month dose titration studies for a human monoclonal anti-FGF23 antibody （KRN23） in adults with X-linked hypophosphatemia［J］. J Clin Pharmacol， 2015， 55（8）: 1-10.

［17］Tiong K H， Mah L Y， Leong C O. Functional roles of fibroblast growth factorreceptors （FGFRs） signaling in human cancers［J］.Apoptosis， 2013，18（12）: 1447-1468.

［18］Katoh M， Nakagama H. FGF receptors: cancer biologyand therapeutics［J］. Med Res Rev， 2013， 34（2）: 280-300.

［19］Shimada N， Ishii T， Imada T， et al. A neutralizing anti-fibroblast growth factor 8 monoclonal antibody shows potent antitumor activity against androgen-dependent mouse mammary tumors in vivo［J］. Clin Cancer Res， 2005， 11（10）: 3897-3904.

［20］Maruyama-Takahashi K， Shimada N， Imada T， et al. A neutralizing antifibroblast growth factor （FGF） 8 monoclonal antibody shows anti-tumor activity against FGF8b-expressing LNCaP xenografts in androgendependent and -independent conditions［J］. Prostate， 2008， 68（6）: 640-650.

［21］Qing J， Du X， Chen Y et al. Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t（4；14）-positive multiple myeloma in mice ［J］. J Clin Invest， 2009， 119（5）: 1216-1229.

［22］Allen E， Walters I B， Hanahan D， et al. Brivanib， a dual FGF/VEGF inhibitor， is active both first and second line against mouse pancreatic neuroendocrine tumors developing adaptive/evasive resistance to VEGF inhibition［J］. Clin Cancer Res， 2011， 17 （16）: 5299-5310.

［23］Harding T C， Long L， Palencia S， et al. Blockade of nonhormonal fibroblast growth factors by FP-1039 inhibits growth of multiple types of cancer［J］. Sci Transl Med， 2013， 5（178）: 178ra39.

［24］Marshall M E， Hinz T K， Kono S A， et al. Fibroblast growth factor receptors are components of autocrine signaling networks in head and neck squamous cell carcinoma cells［J］. Clin Cancer Res， 2011， 17（15）: 5016-5025.

［25］Lin T， Gong L. Sodium hyaluronate eye drops treatment for superficial corneal abrasion caused by mechanical damage: a randomized clinical trial in the People's Republic of China［J］. Drug Des Devel Ther， 2015，30（9）: 687-694.

［26］王盈盈.康復新液與重組牛堿性成纖維細胞生長因子對早期糖尿病足的療效觀察［J］. 福建醫(yī)藥雜志，2014， 36（5）: 99-100.

［27］閆軍飛，謝淼，張寶成，等.重組人酸性成纖維細胞生長因子聯(lián)合激光治療病理性瘢痕的多中心臨床研究［J］.中國美容醫(yī)學，2014，23（2）: 125-128.

［28］吳劍蕭，孫逸飛，劉永.重組人酸性成纖維細胞生長因子促進肛裂術后愈合的多中心、開放性臨床研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2013， 7（24）: 11321-11324.

［29］Lin Z， Pan X， Wu F. Fibroblast growth factor 21 prevents atherosclerosis by suppression of hepatic sterol regulatory element-binding protein-2 and induction of adiponectin in mice［J］. Circulation， 2015， 131（21）: 1861-1871.

Progress in Clinical Transformation of Fibroblast Growth Factors and Related New Drug Development

HUI Qi1，2，3， LI Xiaokun1，2， WANG Xiaojie1，2，3

（1.Pharmacy School of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325035，Cnina； 2.Key Laboratory of Biotechnology Pharmaceutical Engineering of Zhejiang Province，Wenzhou 325035，Cnina； 3.Zhejiang Groster Biological Technology Co.， Ltd.， Wenzhou 325035，Cnina）

The family of fibroblast growth factors （FGFs） regulates a plethora of developmental processes. FGFs signal in a paracrine or endocrine fashion to mediate a myriad of biological and pathophysiological processes， ranging from angiogenesis， wound healing， embryonic development to metabolism regulation. FGF drugs for burn and ulcer wounds have already reached the market.The recent discovery of the crucial roles of the endocrine-acting FGF19 subfamily in maintaining homeostasis of bile acid， glucose and phosphate further extended the activity profile of this family. In this article， the applications of recombinant FGFs in the treatment of wounds， diabetes， hypophosphatemia， the development of FGF receptor inhibitor as anti-neoplastic drugs and the progress in basic researches and applications of FGFs in China were reviewed.

fibroblast growth factor； wound healing； metabolic regulation； FGF receptor inhibitor

Q71

A

1001-5094（2015）10-0781-06

接受日期：2015-09-17

項目資助：國家科技重大專項（No.2011ZX09102-004-03）

*通訊作者：王曉杰，教授；

研究方向：成纖維細胞生長因子創(chuàng)新藥物及其作用機制研究；

Tel：0577-86699523； E-mail：wangxiaojie1972@hotmail.com