抗心律失常藥物——胺碘酮的合理應(yīng)用

心律失常是臨床治療中的難點(diǎn)問(wèn)題。在心律失常治療中，雖然射頻消融和器械治療已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是藥物治療仍占據(jù)重要的臨床地位。目前，用于心律失常治療的藥物非常有限，其中胺碘酮是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物。如何合理應(yīng)用胺碘酮一直備受關(guān)注。早在1999年，美國(guó)就已經(jīng)頒布了胺碘酮臨床應(yīng)用指南，并在2007年對(duì)該指南進(jìn)行了更新；2004年，我國(guó)頒布了胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南，2008年對(duì)該指南進(jìn)行了更新，同期發(fā)表在《心血管病雜志》和《心臟起搏和電生理雜志》。

胺碘酮在抗心律失常治療中的重要地位

盡管藥物治療不能根除心律失常，也不能改善總體死亡率，但是在心律失常急性期，藥物治療仍占據(jù)重要地位。對(duì)于快速性心律失常，首先要終止它，才能采取后續(xù)的射頻消融和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）等治療。所以，抗心律失常藥物在心律失常急性期起到了至關(guān)重要的作用。胺碘酮是應(yīng)用最廣泛的一類藥物。胺碘酮包括靜脈制劑和口服制劑，其中，靜脈制劑是心律失常藥物治療的主力軍。

胺碘酮合理用藥一：正確掌握不同劑型胺碘酮的適應(yīng)癥

兩種劑型，不同作用機(jī)制：胺碘酮屬于…類抗心律失常藥物，是一種多離子通道阻滯劑，因此，同時(shí)具有l(wèi)、ll、IV類抗心律失常藥物的作用。胺碘酮靜脈早期應(yīng)用和長(zhǎng)期口服應(yīng)用效果有所不同。靜脈用胺碘酮，更多表現(xiàn)為…類藥物之外的作用，即鈉通道阻滯、β受體阻滯及鈣通道阻滯作用；而口服胺碘酮或長(zhǎng)時(shí)間靜脈應(yīng)用胺碘酮后，則表現(xiàn)為…類藥物的作用，即鉀通道阻滯作用。通過(guò)抑制這些離子通道帶來(lái)的電生理效應(yīng)包括抑制竇房結(jié)、房室交界區(qū)的自律性，減慢心房、房室結(jié)、房室旁路傳導(dǎo)及延緩心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，由此帶來(lái)廣譜抗心律失常作用。

胺碘酮靜脈注射液的適應(yīng)證：室顫和無(wú)脈搏室速電擊除顫失敗后，靜脈用胺碘酮可用于改善電擊除顫的效果；不伴有QT間期延長(zhǎng)的寬QRS心動(dòng)過(guò)速（包括單形性室速和多形性室速）；可用于房顫患者室率控制和節(jié)律控制；及其他心律失常。靜脈用胺碘酮適用于合并器質(zhì)性心臟病，尤其是伴缺血性心臟病及心功能不全的心律失常。在房顫治療中，房顫指南對(duì)靜脈用胺碘酮做了明確定位及建議：對(duì)于合并嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的患者，優(yōu)先考慮靜脈用胺碘酮進(jìn)行復(fù)律；對(duì)于伴中等結(jié)構(gòu)功能異常的患者，使用伊布利特和維納卡蘭，如果無(wú)效，可以考慮靜脈用胺碘酮；對(duì)于無(wú)器質(zhì)性心臟病的患者，復(fù)律時(shí)有更多的藥物可供選擇，比如l c類的藥物：普羅帕酮、伊布利特、維納卡蘭，如果無(wú)效，同樣可以考慮靜脈用胺碘酮。

胺碘酮口服片劑的適應(yīng)證：可用于房顫復(fù)律及維持竇性心律；不能作為室率控制的首選，因?yàn)?，在長(zhǎng)期治療中，還有更多更理想的藥物可達(dá)到室率控制的目的。對(duì)于長(zhǎng)期維持竇性心律的藥物選擇：心衰患者首選口服胺碘酮長(zhǎng)期維持竇性心律；對(duì)于伴器質(zhì)性心臟病或者無(wú)結(jié)構(gòu)病變的患者，應(yīng)該選擇更安全的藥物，如決奈達(dá)隆、索他洛爾等；對(duì)于伴器質(zhì)性心臟病的室性心律失?；颊撸湫穆墒С；蚧A(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度還不足以置入ICD，為了控制心律失常，可以考慮使用口服胺碘酮；惡性心律失常的二級(jí)預(yù)防優(yōu)選ICD，無(wú)法使用ICD的患者，考慮口服胺碘酮；對(duì)于植入了ICD、應(yīng)用了β受體阻滯劑，但心律失常仍反復(fù)發(fā)作的患者，由于ICD對(duì)心律失常沒(méi)有預(yù)防作用，為了減少ICD的放電，考慮使用口服胺碘酮。

胺碘酮合理用藥二：規(guī)范胺碘酮的用法用量，克保臨床療效

累積劑量是保證臨床療效的關(guān)鍵：對(duì)于房顫的擇期復(fù)律與預(yù)防，中國(guó)胺碘酮臨床應(yīng)用指南強(qiáng)調(diào)了胺碘酮109的負(fù)荷量（包括靜脈及口服），急性期轉(zhuǎn)律或控制室率靜脈胺碘酮?jiǎng)┝繎?yīng)1.2-1.8g/d。歐洲房顫指南推薦：按照Smg/Kg靜脈注射，th后，按50mg/h滴注；對(duì)于室性心律失常中的應(yīng)用，中國(guó)指南推薦，lOmin內(nèi)靜脈注射150mg，如必要重復(fù)上述操作，然后按照Img/min滴注6小時(shí)，減量為0.5mg/min；國(guó)外指南推薦，20-60min內(nèi)靜脈注射300mg，之后24h內(nèi)滴注900mg。無(wú)論是哪種方法，胺碘酮的應(yīng)用關(guān)鍵是要累積到一定劑量才能發(fā)揮藥效，累積劑量是指口服維持量之前的總量，包含了靜脈推注的負(fù)荷量，靜脈維持量，口服的負(fù)荷量。

負(fù)荷的方法及劑量：?jiǎn)渭冹o脈負(fù)荷法適用于短期使用和無(wú)法口服的情況；靜脈加口服負(fù)荷法適用于室性心律失常和反復(fù)發(fā)作的心律失常；單純口服負(fù)荷方法適用于病情并不緊急和預(yù)防的情況。負(fù)荷劑量分為小負(fù)荷量（>109）、中負(fù)荷量（ 10-20g）、大負(fù)荷量（<20g）。負(fù)荷速度分為快速負(fù)荷和緩慢負(fù)荷?？焖儇?fù)荷用于急性期，單純靜脈負(fù)荷，建議每天不超過(guò)2.2g靜脈加口服負(fù)荷，一般建議靜脈注射1200-2200mg，口服600mg，然后根據(jù)病情遞減，大約在一周之內(nèi)能夠完成負(fù)荷；如果病情并不緊急，但想快速起效，可以選擇大劑量口服的方法，每天800-1200mg，然后減為600mg，大約10天能夠完成負(fù)荷。緩慢負(fù)荷主要用于非急性期的長(zhǎng)期用藥，通常的做法是每天600mg，服用7-10天，然后每天400mg，服用7-10天，大約20天完成負(fù)荷。

口服維持劑量因病而異，因人而異：房顫患者普遍用低劑量進(jìn)行維持，因?yàn)榉款澆⒎侵旅约膊?，需要更多關(guān)注安全性；而惡性心律失常推薦使用能夠控制發(fā)作的最低劑量， 般不超過(guò)400mg；總體來(lái)說(shuō)，惡性心律失常的維持劑量比房顫的維持劑量高。用藥早期及減少維持量過(guò)程中的心律失常復(fù)發(fā)，絕大多數(shù)是因?yàn)榘返馔脑儇?fù)荷，胺碘酮累積劑量不夠。所以，如果臨床上確定心律失常早期復(fù)發(fā)與劑量相關(guān)，可以進(jìn)行再負(fù)荷治療。

胺碘酮合理用藥三：正確處理不良反應(yīng)，回強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)

靜脈用胺碘酮導(dǎo)致的急性期不良反應(yīng)和長(zhǎng)期口服胺碘酮導(dǎo)致的慢性期不良反應(yīng)存在很大差別。

急性期不良反應(yīng)包括：肝損害、靜脈炎及低血壓和緩慢性心律失常；慢性期不良反應(yīng)中，甲狀腺功能異常的發(fā)生率占第一位，其次是肝損害及一些不常見的肺毒性反應(yīng)。但總體來(lái)說(shuō)，胺碘酮心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，促心律失常作用最低。2011年AHA發(fā)布聲明強(qiáng)調(diào)，胺碘酮引起的QT間期延長(zhǎng)很少發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。一是因?yàn)榘返馔垢鲗有募〖?xì)胞復(fù)極均一一致的延長(zhǎng)，不具備引起折返性心律失常的必要基礎(chǔ)；二是因?yàn)榘返馔种屏艘滓鹦穆墒С５耐礅c電流，晚鈉電流在病態(tài)心肌細(xì)胞中異常增強(qiáng)。

胺碘酮與甲狀腺功能：長(zhǎng)期口服胺碘酮的不良反應(yīng)中，容易引起甲狀腺功能異常。胺碘酮使用的最初三個(gè)月內(nèi)，由于胺碘酮的碘含量較高，當(dāng)胺碘酮進(jìn)入體內(nèi)后，促甲狀腺激素（TSH）會(huì)有一定程度升高，這是生理反應(yīng)。所以，在3個(gè)月之內(nèi)，一般不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，但在服藥前需要對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行檢查，服藥三個(gè)月后，再次進(jìn)行檢查。正常情況下，三個(gè)月后TSH會(huì)恢復(fù)正常，三個(gè)月后檢查甲狀腺功能有助于判斷胺碘酮對(duì)甲狀腺是否存在影響。如果只是TSH的改變，更多的是實(shí)驗(yàn)室水平的異常，對(duì)臨床影響較小。胺碘酮抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化，僅有T4的部分升高，T3水平?jīng)]有太大變化的情況下，一般不會(huì)產(chǎn)生臨床影響。甲狀腺功能異?？梢员憩F(xiàn)為甲亢或甲減，如果發(fā)生甲亢，需要停藥，因?yàn)榧卓簳?huì)誘發(fā)新的心血管事件和心律失常；如果發(fā)生甲減，需要根據(jù)病情判斷患者是否要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)服藥。惡性心律失常且沒(méi)有植入ICD的患者，考慮合并替代療法糾正甲狀腺功能異常。

胺碘酮片劑與肺毒性：肺毒性患者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等，肺部聽診會(huì)有特異性爆裂音，CO彌散度可用于肺功能的監(jiān)測(cè)，CO彌散功能降低15%提示肺間質(zhì)病變，值得注意的是，胺碘酮造成的肺間質(zhì)改變與其他病因的肺間質(zhì)病變?cè)谟跋駥W(xué)及客觀檢查方面無(wú)特異性，臨床診斷難以區(qū)分，尤其是一些充血性心力衰竭患者本身就存在肺間質(zhì)的改變，需要進(jìn)行鑒別診斷。

長(zhǎng)期用藥隨訪建議：對(duì)于長(zhǎng)期用藥的隨訪，除了關(guān)注患者心律失?？刂魄闆r外，還要關(guān)注安全性，應(yīng)定期檢測(cè)甲狀腺功能、肝功能、電解質(zhì)情況，甚至要監(jiān)測(cè)肺功能，因?yàn)镃O彌散度降低對(duì)肺間質(zhì)纖維化的診斷有一定價(jià)值。長(zhǎng)期用藥過(guò)程中，還有一些非常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，如，是否植入ICD；植入ICD的患者，藥物是否會(huì)影響其起搏閾值；是否存在促心律失常的因素（患者能否很好地進(jìn)食，有無(wú)腹瀉，電解質(zhì)情況），盡管胺碘酮促心律失常作用微弱，但在電解質(zhì)紊亂的情況下，尤其是低鉀的情況下，會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。

抗心律失常藥物中胺碘酮仍是一枝獨(dú)秀，靜脈用胺碘酮仍然是急性期的重要藥物，口服胺碘酮雖然存在一些不良反應(yīng)，但對(duì)于伴嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病、惡性心律失常及未進(jìn)行消融或器械治療的患者，胺碘酮仍然有其應(yīng)用地位?？偠灾?，正確選擇適應(yīng)癥，正確使用、監(jiān)測(cè)及隨訪，仍是需要關(guān)注的重點(diǎn)。