GABA緊張性抑制電流及其對(duì)癲癇的功能性研究

肖文 李臣鴻

摘 要 GABA是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性遞質(zhì)之一。GABA在突觸的軸突末端經(jīng)谷氨酸脫羧合成而成，經(jīng)囊泡運(yùn)輸至突觸前膜，突觸前膜釋放GABA，作用于突觸后膜的GABA受體，引起抑制性效應(yīng)。依據(jù)GABA存在的位置和傳遞方式的不同，GABA介導(dǎo)的電流特性也不相同。GABA存在于突觸內(nèi)，在突觸之間傳遞，介導(dǎo)的是Phaisc inhibition（相位性抑制）電流。若GABA存在于突觸外，如突觸間隙，細(xì)胞間隙，通過(guò)傳遞作用于突觸后膜，介導(dǎo)的則是Tonic inhibition（緊張性抑制）電流。由于GABA存在的位置和傳遞方式有所不同，因此相位性抑制電流和緊張性抑制電流有各自的特點(diǎn)。相位性電流是間歇性的。而GABA緊張性抑制電流具有持續(xù)性的特點(diǎn)。同時(shí)，GABA緊張性抑制電流還具有高親和力和低脫敏性的特點(diǎn)，這使得GABA緊張性抑制電流在影響細(xì)胞電位時(shí)具有比其他抑制性電流更顯著和快速的作用，因此對(duì)疾病發(fā)生也具有重要意義的機(jī)制。研究GABA緊張性抑制電流對(duì)了解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)有重要意義，同時(shí)也能深入了解疾病發(fā)生的機(jī)制，并作為預(yù)防或治療疾病發(fā)生的有力靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 GABA緊張性抑制電流 GABAA受體 癲癇

中圖分類號(hào)：R742 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.04.024

GABA是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性遞質(zhì)之一。GABA存在的位置和傳遞方式的不同，GABA介導(dǎo)的電流特性也不相同。在突觸之間傳遞介導(dǎo)的是Phaisc inhibition（相位性抑制）電流。在突觸外，如突觸間隙，細(xì)胞間隙，介導(dǎo)的則是Tonic inhibition（緊張性抑制）電流。相位性電流是間歇性的。而GABA緊張性抑制電流是突觸外的GABA作用于突觸后膜的GABA受體介導(dǎo)產(chǎn)生的，因此具有持續(xù)性的特點(diǎn)。同時(shí)，GABA緊張性抑制電流還具有高親和力和低脫敏性的特點(diǎn)，這使得GABA緊張性抑制電流在影響細(xì)胞電位時(shí)具有比其他抑制性電流更顯著和快速的作用，因此對(duì)疾病發(fā)生也具有重要意義的機(jī)制。

1 突觸外GABA的來(lái)源

提供緊張性抑制的GABA的來(lái)源較為普遍的看法是突觸內(nèi)的GABA“外溢”：GABA經(jīng)過(guò)囊泡融合從突觸前膜釋放到突觸間隙中，GAT-1（GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體-1）沒(méi)有及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，溢出到突觸外或細(xì)胞外，研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用藥物阻抗GAT-1，或敲除掉GAT-1基因時(shí)，緊張性抑制電流明顯增加，因此這種外溢主要由GAT-1決定豍。在生理?xiàng)l件下，產(chǎn)生緊張性抑制電流的GABA主要來(lái)自這種突觸內(nèi)GABA的外溢，有證據(jù)表明產(chǎn)生緊張性抑制的GABA依賴于囊泡內(nèi)產(chǎn)生相位性抑制的GABA的量豎。產(chǎn)生緊張性抑制電流的GABA還有其他的來(lái)源。比如，神經(jīng)膠質(zhì)釋放GABA也是產(chǎn)生緊張性抑制電流的GABA的重要來(lái)源豏。細(xì)胞外的GABA可能來(lái)自GATs的反轉(zhuǎn)，非囊泡釋放，動(dòng)作電位介導(dǎo)的釋放豐，或從瀕死細(xì)胞釋放。除了各種形式的釋放，突觸外GABA的來(lái)源主要還是依賴于細(xì)胞內(nèi)GABA的外溢，而這種外溢很大程度上依賴于GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體或敲除轉(zhuǎn)運(yùn)體基因會(huì)減少清除細(xì)胞外空間的GABA并增加GABAA受體介導(dǎo)的緊張性抑制電流。

2 與緊張性抑制電流相關(guān)的GABAA受體

近年的研究證明突觸外GABAA受體是一組含有或亞基的受體。其中，亞基GABAA受體分布相對(duì)局限在海馬，在成年動(dòng)物體中，主要高表達(dá)于CA1和CA3的樹(shù)突區(qū)域豑。無(wú)論是人類癲癇還是癲癇動(dòng)物模型，癲癇發(fā)生與各種GABAA受體亞基表達(dá)的變化相關(guān)聯(lián)。這些變化預(yù)計(jì)將在慢性癲癇中引起GABAA受體介導(dǎo)的緊張性抑制電流的藥理學(xué)發(fā)生改變。有豐富的證據(jù)表明及亞基一定參與其中豒。要了解GABA緊張性抑制對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的影響，我們必須考慮大腦區(qū)域，細(xì)胞類型，和參與其中的GABAA受體亞型。

3 緊張性抑制電流的特點(diǎn)

不同類型的神經(jīng)元的GABA緊張性抑制電流特性，取決于細(xì)胞外GABA濃度，GAT的協(xié)調(diào)和功能，具有多種亞型的GABAA受體的不同親和力。突觸外GABA的濃度主要由GAT對(duì)突觸釋放GABA后的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)決定。同時(shí)，同亞型的中間神經(jīng)元通過(guò)靶向主要神經(jīng)元的不同區(qū)域?qū)崿F(xiàn)不同的功能來(lái)調(diào)控整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性豓豔。因此，基本神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的緊張性抑制電流對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用需要得到更多的研究和理解。

4 GABA緊張性抑制電流和癲癇的關(guān)系

癲癇是一種以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮且反復(fù)性發(fā)作為特征的疾病。在癲癇患者和癲癇模型中，存活的主要神經(jīng)元上GABA中間神經(jīng)元大量損失或GABA能突觸的數(shù)量減少豖。而在持續(xù)癲癇狀態(tài)的動(dòng)物，海馬神經(jīng)元仍保留有許多GABAA受體介導(dǎo)的緊張性抑制電流豘豙。一些研究甚至報(bào)道緊張性抑制增加了。這使得靶向緊張性抑制的藥物成為有吸引力的抗驚厥藥物。有人指出在慢性期含有亞單位的GABAA受體將介導(dǎo)一個(gè)持久的增強(qiáng)的GABA能緊張性抑制電流豛。急性發(fā)作后在癲癇患者海馬觀察到的增強(qiáng)的GABA緊張性抑制一直被認(rèn)為是試圖彌補(bǔ)中間神經(jīng)元損失的原因豜。也有人認(rèn)為是存活的中間神經(jīng)元代償性增加表達(dá)GADS和GABAA受體的亞基豝。這種變化將反映細(xì)胞外GABA波動(dòng)時(shí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮與抑制的平衡。同時(shí)，在某些神經(jīng)元，GABA的動(dòng)作可以通過(guò)在癲癇引起的含癲癇引起的Cl-傳遞的變化和HCN下調(diào)，從超級(jí)化切換到去極化豞豟。這種對(duì)于GABAA受體介導(dǎo)的緊張性抑制信號(hào)，并最終對(duì)神經(jīng)電路功能開(kāi)關(guān)結(jié)果的影響， 還需要更多的了解。

調(diào)控GABA能緊張性抑制功能仍然是治療癲癇治療的主要策略。在各種癲癇動(dòng)物模型和人類癲癇患者的多種組織中均發(fā)現(xiàn)保留的GABAA受體調(diào)控的緊張性抑制電導(dǎo)，靶向這種形式的抑制可以用于抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性和防止癲癇發(fā)作產(chǎn)生。然而，成功地利用這方面的知識(shí)將使研發(fā)藥物更具專一性，能有選擇地增加興奮性細(xì)胞而不是中間神經(jīng)元的緊張性抑制的發(fā)展。相比于目前全面的增加突觸外GABA濃度，非特異性影響所有的神經(jīng)元更加具有先進(jìn)，將使治療或預(yù)防癲癇向前邁進(jìn)了一步。

參考文獻(xiàn)

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