低鈣透析對低甲狀旁腺激素血液透析患者礦物質(zhì)及骨代謝的影響

馬麗潔　李忠心　劉　婧　趙素梅

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100020)

?

低鈣透析對低甲狀旁腺激素血液透析患者礦物質(zhì)及骨代謝的影響

馬麗潔李忠心劉婧趙素梅*

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100020)

【摘要】目的 低鈣透析對低甲狀旁腺激素血液透析患者甲狀旁腺激素及骨代謝的影響。方法選取70例血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid,iPTH)<100 pg/ mL的維持性血液透析患者。應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液進行血液透析治療，隨訪1年。常規(guī)檢測生化指標——血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)，化學發(fā)光法檢測iPTH、骨鈣素(osteocalcin, OC)、I型前膠原氨基末端前肽(procollagen type I amino-terminal propeptide, PINP)、β膠原蛋白(β-crosslaps, β-CTX)，觀察患者應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液前及應用后1、3、6、12個月時血鈣、血磷、ALP、iPTH變化以及OC、PINP、β-CTX等骨代謝指標的變化。結果1)血清iPTH濃度于應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液3個月后顯著升高(P<0.001)；2)更換透析液后各時間點與更換前比較，血清OC濃度、PINP濃度及β-CTX濃度于更換1個月后顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；3)OC濃度變化與年齡呈負相關(r=-0.816，P<0.001)、與基線iPTH濃度呈正相關(r=0.673，P=0.037)；β-CTX濃度變化與年齡呈負相關(r=-0.718，P<0.001)、與基線iPTH濃度吳正相關(r=0.651，P=0.020)；4)更換透析液前基線血清iPTH濃度(P<0.001)、糖尿病史(P=0.012)是iPTH改善的獨立影響因素。結論低鈣透析可以改善低甲狀旁腺激素患者iPTH濃度，升高OC、PINP及β-CTX濃度，增加骨代謝，是治療低轉運骨病的有效方法。

【關鍵詞】骨代謝；低鈣透析；低甲狀旁腺激素；血液透析

在終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)患者中，由于鈣磷代謝紊亂，維生素D缺乏，甲狀旁腺激素(parathyroid,PTH)受體敏感性下降等多種因素，最終導致腎性骨病，嚴重影響患者生活質(zhì)量。近十年來，由于高齡化和糖尿病的增多，低轉運骨病的比例逐漸升高，甚至有報道[1-2]在血液透析中占21%～60%。低轉運骨病由于骨形成率及吸收率減低，對鈣的緩沖能力下降，更易導致異位鈣化，增加患者病死率[3]。低甲狀旁腺激素血癥既是低轉運骨病的重要特征，也是其發(fā)生的重要因素[4]，臨床上可應用低鈣透析改善PTH的過度抑制[5]，但對此類患者骨代謝指標的影響未見報道。本研究旨在探討應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液對患者骨鈣素(osteocalcin，OC)、I型前膠原氨基末端前肽(procollagen type I amino-terminal propeptide，PINP)、β膠原蛋白(β-crosslaps，β-CTX) 等骨代謝指標的影響。

1資料與方法

1.1研究對象

入選2012年11月至2013年9月于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院血液凈化中心進行維持性血液透析的(maintenance hemodialysis，MHD)患者為研究對象。入選標準：①連續(xù)2次血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid，iPTH)<100 pg/mL，且血清校正鈣≥2.15 mmol/L；②透析時間≥3個月,每次透析4 h，3次/周，KT/V ≥ 1.3；③無明顯酸堿平衡紊亂及營養(yǎng)不良，無甲狀旁腺及腎上腺手術史，未應用糖皮質(zhì)激素、雌激素、二磷酸鹽等影響骨代謝藥物；④除外嚴重肝病、凝血功能障礙，6個月內(nèi)急性心腦血管病史，嚴重營養(yǎng)不良，骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤及其他惡性腫瘤等疾病；共有70例MHD患者入選，其中男性37例，女性33例，年齡59～81歲，透析時間15～119個月；慢性腎小球腎炎25例，糖尿病腎病30例，間質(zhì)性腎炎2例，高血壓腎病5例，病因不詳8例?；颊呤褂萌諜C裝DBB-26或DBB-27透析機，德國費森F7聚砜膜透析器；威高公司碳酸氫鹽透析液；血管通路為自體前臂動靜脈內(nèi)瘺。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1實驗設計

低鈣透析方案：進入觀察前患者均使用鈣濃度為1.5 mmol/L透析液, 入組后透析液鈣由1.5 mmol/L更換為1.25 mmol/L，常規(guī)低通量血液透析治療，其他透析參數(shù)不變，隨訪1年。自身前后對照觀察患者更換透析液鈣濃度前、更換后1、3、6、12個月生化指標、血清iPTH及骨代謝指標變化，以及應用低鈣透析液后發(fā)生低血壓、肌肉痙攣、心律失常等不良反應情況。記錄患者性別、年齡、身高、透析時間、原發(fā)病、是否接受碳酸鈣治療、是否有糖尿病等。

1.2.2實驗方法

透析前清晨空腹采取外周血，常規(guī)檢測血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、血清白蛋白(albumin，ALB)、化學發(fā)光法(羅氏E601電化學發(fā)光分析儀)檢測血清iPTH、OC、PINP、β-CTX濃度。校正鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)+0.02×[47-血清白蛋白(g/L)]。

1.2.3骨化三醇及碳酸鈣應用

應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液前患者均不應用骨化三醇，應用低鈣透析治療期間若iPTH>300 pg/ mL，根據(jù)鈣磷濃度及iPTH濃度予以骨化三醇治療?；颊呖煽诜妓徕}作為磷結合劑，用量0.75～1.5 g，每天3次。

1.3統(tǒng)計學方法

2結 果

2.1患者一般資料及臨床癥狀

患者一般情況詳見表1。開始應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液1周內(nèi)，3例患者發(fā)生低血壓，5例患者發(fā)生肌肉痙攣，繼續(xù)試驗研究，1周后患者癥狀消失，未有其他嚴重不良反應。

表1　患者一般資料

2.2 生化指標及血清iPTH變化

患者應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液后血鈣較應用前明顯下降，血清iPTH濃度較應用前明顯升高，血清ALP濃度升高，差異有統(tǒng)計學意義，血磷未見明顯變化，詳見表2。所有患者應用低鈣透析治療期間未出現(xiàn)iPTH>300pg/mL，未應用骨化三醇治療。

2.3 骨代謝指標的變化

患者應用1.25 mmol/L鈣濃度透析液后1個月開始，血清OC濃度、PINP濃度、β-CTX濃度較應用前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義，詳見表3。

2.4 骨代謝指標變化的相關分析

直線相關分析各骨代謝指標變化與患者年齡、性別、透析時間、糖尿病史，應用1.25 mmol/L鈣濃度前血鈣、血磷、血清白蛋白、基線血清iPTH之間相關關系。OC變化與年齡呈負相關(r=-0.816，P<0.001)，與基線iPTH濃度呈正相關(r=0.673，P=0.037)；β-CTX變化與年齡呈負相關(r=-0.718，P<0.001)，與基線iPTH濃度呈正相關(r=0.651，P=0.020)；PINP變化與上述各因素無顯著相關。

2.5PTH改善的影響因素

以血iPTH>150 pg/mL為標準將患者分為2組，構成因變量，將可能的影響因素包括年齡、性別、透析時間、糖尿病史、應用1.25 mmol/L鈣濃度透析前血鈣、血磷、血清白蛋白、基線血清iPTH濃度作為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示更換透析液前基線血清iPTH濃度、糖尿病史是PTH有效改善的獨立影響因素，詳見表4。

3討論

隨著MHD患者生存時間延長，常存在嚴重的礦物質(zhì)及骨代謝紊亂，嚴重影響患者生存質(zhì)量[6]。既往研究[1]主要關注繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的腎性骨病，但近年來，在MHD患者中，隨著高齡患者比例增加、糖尿病增加、含鈣磷結合劑和維生素D的廣

表2　低鈣透析液應用前后生化指標及iPTH變化

*P<0.05vsbaseline;△P<0.05vsafter 1 month;▲P<0.05vsafter 3 months;#P<0.05vsafter 6 months;iPTH：intact parathyroid; Ca：serum calcium; P：phosphorus; ALP：alkaline phosphatase.

表3　應用低鈣透析液前后骨代謝指標變化

表4　Logistic回歸分析

泛應用以及甲狀旁腺切除手術等多種因素影響，繼發(fā)性甲狀旁腺功能減低致低轉運骨病的發(fā)生率明顯增加。低轉運性腎性骨病患者由于骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力和處理額外鈣負荷能力下降，因此更容易導致異位鈣化，增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率[7]。

高鈣血癥是導致低轉運骨病的重要醫(yī)源性因素，一方面由于應用含鈣磷結合劑和維生素D，導致腸道鈣吸收增加；另一方面有報道透析液鈣濃度達1.5 mmol/L即為正鈣平衡，導致血鈣升高[8]，控制高鈣血癥，可以改善骨轉運，提高骨生成率，并可減少相關的血管鈣化[8-9]。低轉運骨病治療的一個重要措施是低鈣透析，Spasovski等[10]報道52例iPTH<100 pg/ mL的血透患者使用含鈣1.25 mmol/L透析液iPTH濃度較研究前明顯升高。本研究也觀察到，應用低鈣透析后3個月iPTH濃度顯著升高，這可能是由于透析中鈣負荷減低，降低了高鈣對PTH分泌的抑制。同時，應用低鈣透析后，患者血鈣濃度明顯下降，血磷濃度未見顯著變化，也為患者應用含鈣磷結合劑和減少高血鈣導致的異位鈣化等提供了更好的條件。本研究中未觀察到患者應用低鈣透析后出現(xiàn)嚴重不能耐受的低血壓、心律失常、肌肉痙攣等不良反應，可見低鈣透析相對安全。

對于無動力骨病診斷的金標準仍為骨活檢，表現(xiàn)為骨形成率和骨吸收率減低。但由于骨活檢為有創(chuàng)性檢查，臨床應用較局限，而MHD患者iPTH濃度僅能部分反映骨組織學變化。研究[11]報道，iPTH<150 pg/ mL對低轉運骨病的陽性預測值為83%，需結合其他骨代謝指標綜合評估。本研究即是基于這一原因，對低轉運骨病的MHD患者應用低鈣透析后骨代謝指標的變化進行探討，全面了解低鈣透析對低轉運骨病的影響。OC能反映成骨細胞的活性和骨轉換濃度[12]，是成熟成骨細胞合成的一種骨非膠原蛋白，且OC濃度與骨活檢骨組織形態(tài)學指標呈顯著正相關[13]。PINP也是骨形成更為特異和敏感的指標。β-CTX是I型膠原C端肽的主要成分，是評價破骨細胞活性和骨吸收的最有價值的指標之一[12]。監(jiān)測CKD患者骨代謝指標可以更好的評估治療效果，預測骨折風險[14]。本研究中患者OC、PINP、β-CTX濃度于應用低鈣透析后1個月開始升高，是由于降低了高鈣對低轉運骨病患者成骨和破骨作用的抑制作用，使骨代謝增強。筆者還觀察到OC、PINP、β-CTX濃度升高早于PTH升高，Hamano等[15]也得出類似結論，可見骨代謝變化與PTH變化不完全平行，成骨和破骨代謝改善早于PTH改善。相關分析顯示△OC、△β-CTX與基線PTH濃度呈正相關，因此治療前PTH濃度越低，治療后改善越差?；貧w分析中除基線PTH濃度外，糖尿病是PTH改善的獨立影響因素。這可能是由于糖尿病本身是低轉運骨病的高發(fā)因素。糖尿病患者PTH濃度過低一方面是由于糖尿病可以直接損傷成骨細胞，減少骨的質(zhì)量；另一方面可通過抑制PTH分泌和增加骨膠原的晚期糖基化終末產(chǎn)物，誘導成骨細胞凋亡來減少骨轉運和降低骨質(zhì)量[16]，因此伴有糖尿病的低轉運骨病患者應用低鈣透析效果較差[17]。既往有報道[18]PTH改善與患者血白蛋白濃度相關，但本研究未見類似結果，這可能與本研究對象營養(yǎng)狀況較好，基線白蛋白濃度較高有關。本研究還存在一些不足之處，如沒有設置對照組，入選前研究對象沒有進行洗脫，均會對研究結果造成影響。

綜上，低鈣透析可以刺激iPTH分泌，改善低轉運骨病的血液透析患者iPTH濃度，升高OC、PINP及β-CTX濃度，增加受抑制的骨代謝，提高患者生活質(zhì)量，是治療低轉運骨病的有效方法。

4參考文獻

[1]Malluche H H，Mawad H，Monier-Faugere M C.The importance of bone health in end-stage renal disease：out of the frying pan，into the fire?[J]. Nephrol Dial Transplant，2004，19 Suppl 1：i9-13.

[2] Jeloka T, Mali M, Jhamnani A, et al.Are we overconcerned about secondary hyperparathyroidism and underestimating the more common secondary hypoparathyroidism in our dialysis patients? [J]. J Assoc Physicians India,2012，60:102-105.

[3]Iwasaki Y, Yamato H, Nii-Kono T,et al.Insufficiency of PTH action on bone in uremia[J]. Kidney Int suppl，2006 (102)：S34-S36.

[4] Moe S，Drueke T，Cunningham J，et al.Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy：a position statement from Kidney Disease：Improving Global Outcomes(KDIGO)[J].Kidney Int，2006，69(11)：1945-1953.

[5] Salusky I B, Goodman W G. Adynamic renal osteodystrophy: is there a problem? [J].J Am Soc Nephrol，2001，12(9)：1978-1985.

[6]中華醫(yī)學會腎臟病學分會.慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常診治指導[J]. 中華腎臟病雜志，2014，30(Z1):20-30.

[7] Rhee H，Song S H，Kwak I S，et al. Persistently low intact parathyroid hormone levels predict a progression of aortic arch calcification in incident hemodialysis patients[J].Clin Exp Nephrol，2012，16(3)：433-441.

[8] Bosticardo G，Malberti F，Basile C，et al.Optimizing the dialysate calcium concentration in bicarbonate haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27(6)：2489-2496.

[9] Frazao J M，Martins P.Adynamic bone disease：clinical and therapeutic implications[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18 (4)：303-307.

[10] Spasovski G，Gelev S，Masin-Spasovska J，et al.Improvement of bone and mineral parameters related to adynamic bone disease by diminishing dialysate calcium[J].Bone，2007，41(4)：698-703.

[11]Barreto F C，Barreto D V，Moyses R M，et al. K/DOQI recommended intact PTH levels do not prevent low-turnover bone disease in hemodialysis patients[J].Kidney Int，2008，73(6)：771-777.

[12] Yoshimura N, Muraki S, Oka H, et al. Biochemical markers of bone turnover as predictors of osteoporosis and osteoporotic fractures in men and women: 10-year follow-up of the Taiji cohort[J]. Mod Rheumatol，2011，21(6):608-620.

[13]錢瑩,陳曉農(nóng),朱萍，等. 25例高轉換型腎性骨病的骨組織學研究[J]. 中國血液凈化，2013，12(10): 535-536.

[14]Delmas PD.Markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis with antiresorptive drugs[J]. Osteoporos Int，2000， 11 Suppl 6：S66-S76.

[15]Hamano T, Oseto S, Fujii N, et al. Impact of lowering dialysate calcium concentration on serum bone turnover markers in hemodialysis patients[J]. Bone,2005， 36(5):909-916.

[16]顧波.終末期腎病低轉運骨病的研究新進展[J]. 國際泌尿系統(tǒng)雜志,2011，31(5)693-695.

[17]萬麗娟, 李春霖,龔燕平,等.代謝因素對老年男性骨轉換生化標志物的影響分析[J]. 臨床誤診誤治，2015,28(5):93-96.

[18]鄒建洲，劉中華，沈波，等. 低鈣透析對低甲狀旁腺激素血癥血液透析患者骨鹽代謝的影響[J]. 中華腎臟病雜志，2010，26(7):562-563.

編輯陳瑞芳

Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral metabolism and bone turnover in patients with low level of parathyroid hormone on hemodialysis

Ma Lijie, Li Zhongxin, Liu Jing, Zhao Sumei*

(DepartmentofNephrology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of dialysate with lowering calcium concentration on mineral metabolism and bone turnover in patients with low level of parathyroid hormone on hemodialysis.MethodsTotal 70 patients with iPTH<100 pg/mL were treated with DCa-1.25mmol/l dialysate for 1 year. Serum calcium, phosphorus, alkaline phosphatase(ALP) levels were determined by standard method. Their levels of serum intact parathyroid (iPTH), osteocalcin (OC), procollagen type I amino-terminal propeptide (PINP), β-crosslaps (β-CTX) were measured by Chemiluminescence. iPTH, OC, PINP, β-CTX, serum calcium, phosphorus, ALP were measured before and 1,3,6,12 months after the change of dialysate. ResultsAfter lowering D-Ca, serum iPTH levels progressively increased at 3 months(P<0.001), and serum OC, PINP, β-CTX levels increased at 1 months(P<0.001). In correlation analyses, the changes in OC and β-CTX correlated positively with baseline iPTH (OC ：r=0.673，P=0.037；β-CTX：r=0.651，P=0.020), and correlated negatively with age (OC ：r=-0.816，P<0.001；β-CTX：r=-0.718，P<0.001). In Logistic regression analysis, baseline iPTH, diabetes were independent factors of the improvement of iPTH level. ConclusionDialysate with lowering calcium concentration can improve PTH levels and stimulate bone metabolism.

【Key words】bone metabolism；low calcium dialysate；low parathyroid hormone；hemodialysis

(收稿日期：2015-12-25)

【中圖分類號】R 692

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.023]

*Corresponding author， E-mail：zhaosumei1998@126.com

網(wǎng)絡出版時間：2016-04-1221∶14網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.058.html

· 臨床研究 ·