拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療老年乙型肝炎肝硬化療效觀察

康海燕，趙子龍，張　志，劉騰飛，黃肖雨，葉立紅，孟明輝，王　艷

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

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拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療老年乙型肝炎肝硬化療效觀察

康海燕，趙子龍，張志，劉騰飛，黃肖雨，葉立紅，孟明輝，王艷

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

[摘要]目的觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療老年代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效及安全性。方法將120例老年代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者隨機分成2組，治療組給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，對照組給予恩替卡韋抗病毒治療。觀察2組治療12，24，48周時谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBsAg定量變化。結(jié)果2組在治療12，24，48周時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率逐漸升高；ALT、HBsAg定量逐漸下降(P均<0.05)；但2組間各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯在老年代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療中療效確切，無明顯不良反應(yīng)，安全性好。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；HBsAg定量；HBV-DNA

乙型肝炎是由HBV 引起的以肝損害為主的慢性傳染性疾病，遷延不愈可導(dǎo)致肝硬化、肝癌等，嚴(yán)重威脅人類健康，成為嚴(yán)重影響人們工作和生活的公共健康疾病，患者進(jìn)展到乙肝肝硬化失代償期后，并發(fā)癥增多，5年生存率僅14%[1]。因此，積極行抗病毒治療控制病情進(jìn)展、延長生存期、提高生活質(zhì)量就顯得尤為重要。目前抗病毒藥物主要有干擾素和核苷類似物兩大類：干擾素主要通過直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)來發(fā)揮抗病毒療效[2]，一旦病情進(jìn)展到肝硬化，即成為干擾素禁忌證，不能再采用干擾素抗病毒治療。核苷類似物主要通過抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性來發(fā)揮作用，其中拉米夫定主要通過拉米夫定三磷酸鹽(拉米夫定的代謝產(chǎn)物暨其活性形式)來發(fā)揮抗病毒作用；阿德福韋酯通過其代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而引起DNA鏈延長終止來發(fā)揮抗病毒作用；恩替卡韋主要通過代替三磷酸脫氧尿苷嘌呤核苷，結(jié)合于乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性點位，來有效抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制[3]。老年人群特殊，因各臟器功能減退，在治療中不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其是阿德福韋酯的潛在腎毒性損傷，更應(yīng)引起臨床重視。Kim等[4]在阿德福韋酯的腎功能損害相關(guān)危險因素研究中表明，年齡是明確有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素。本課題選擇我院120例接受核苷類似物治療的老年乙型肝炎肝硬化代償期患者，隨機分組給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯及恩替卡韋并比較2種治療方法的治療價值及對老年患者的安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床治療

1.1一般資料選取2012年2月—2014年2月我院診治的老年慢性乙型肝炎肝硬化患者120例，年齡均大于60歲，6個月內(nèi)均未行抗病毒治療，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除其他因素(酒精性、藥物性、自身免疫性肝病)引起的代償期肝硬化，排除腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等失代償期肝硬化及肝癌患者?；颊呔鶎Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?。將患者隨機分成2組：治療組60例，男32例，女28例；年齡(65.3±6.1)歲。對照組60例，男34例，女26例；年齡(66.1±7.9) 歲。2組性別、年齡等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法治療組給予拉米夫定(葛蘭素公司) 100 mg聯(lián)合阿德福韋酯(葛蘭素公司)10 mg口服，每日1次；對照組給予恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司) 0.5 mg口服，每日1次。所有患者治療至48周評估療效。

1.3觀察項目治療前行血尿便常規(guī)、肝腎功能、自身抗體、HBV DNA及HBsAg定量等檢測。治療至第12周、24周、48周再次檢測肝腎功能、HBV DNA及HBsAg定量等。肝腎功能由日本Olympus2700全自動生化分析儀檢測。HBsAg定量檢測試劑盒由美國羅氏公司提供，采用Elescys Ⅱ檢測系統(tǒng)檢測。血清HBV DNA定量檢測試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因公司提供，采用實時熒光定量PCR法檢測，下限為1.0×103copies/mL。

2結(jié)果

2.12組治療前后血清ALT變化2組治療后12，24，48周ALT均逐漸降低(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.22組治療前后血清HBsAg定量比較2組治療后12,24,48周HBsAg水平均逐漸降低(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.32組治療前后血清Cr水平比較2組治療前后血清Cr水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1　2組治療前后血清ALT水平比較

2.42組治療后血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較治療組治療12,24,48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為40%,70%和90%，對照組分別為45%，70%和85%，2組間各治療節(jié)點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.5不良反應(yīng)治療組出現(xiàn)腹脹4例，乏力3例；對照組出現(xiàn)腹脹2例，乏力2例。2組不良反應(yīng)均經(jīng)休息及藥物對癥治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2　2組治療前后血清HBsAg定量結(jié)果比較

表3　2組治療前后血清Cr水平比較, μmol/L)

3討論

我國是乙型肝炎高發(fā)國，其中慢性乙型肝炎患者約有3 000萬名。慢性肝炎經(jīng)久不愈，可發(fā)展成肝纖維化，肝纖維化是慢性肝病共有的病理改變，其發(fā)生機制為：肝星狀細(xì)胞(HSC)激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，合成并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，而降解ECM的主要酶類-基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)合成減少，金屬蛋白酶的組織抑制因子(TIMPs)合成增加，從而導(dǎo)致ECM沉積在肝內(nèi)引起肝纖維化。肝硬化是在肝纖維化基礎(chǔ)上的彌漫性肝損害，病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬而發(fā)展為肝硬化。臨床上以肝功能損害和門脈高壓癥為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累、晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。在我國，造成肝硬化的首要原因為乙型肝炎病毒感染[6]。

目前乙型肝炎肝硬化的抗病毒藥物以核苷類藥物為主，主要包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等，其通過抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性來發(fā)揮抑制病毒的作用。拉米夫定的活性形式為拉米夫定三磷酸鹽，其既是乙肝病毒聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽主要通過滲入到病毒DNA鏈中來阻斷病毒DNA的合成，對細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無明顯的毒性，不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，基本不影響哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的DNA含量，但長期單獨使用易產(chǎn)生耐藥性。阿德福韋酯是嘌呤類核苷類似物，是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭；二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，缺點是起效慢。因此在臨床上使用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行抗病毒治療，能迅速抑制乙肝病毒的復(fù)制，并可使肝臟炎癥壞死性病變減輕，延緩肝硬化的進(jìn)展，促進(jìn)肝臟恢復(fù)，最終使病情得到控制，延長患者生存時間。恩替卡韋是脫氧鳥嘌呤的類似物，主要通過代替三磷酸脫氧尿苷嘌呤核苷，以 HBV的反轉(zhuǎn)錄酶為作用靶點，可以在堿基引導(dǎo)、mRNA反轉(zhuǎn)錄及HBV DNA正鏈合成3個環(huán)節(jié)抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而阻止了乙肝病毒的復(fù)制，最終達(dá)到阻斷HBV復(fù)制的作用[7]。恩替卡韋具有起效快、耐藥率低等特點。

乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的評價標(biāo)準(zhǔn)目前主要以HBV DNA及乙肝病毒標(biāo)志物(HBsAg、HBeAg)為主。HBV DNA在宿主細(xì)胞核內(nèi)的存在形式是共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，研究表明血清HBsAg效價與cccDNA和肝內(nèi)HBV DNA水平顯著相關(guān)[8]。HBsAg是HBV的外膜蛋白，是慢性乙肝感染的經(jīng)典標(biāo)志物[9]，血清中出現(xiàn)HBsAg且常伴有HBV存在，因此可作為HBV感染的標(biāo)志[10]。ALT是肝臟酶譜之一，是由2條相同的多肽鏈亞單位組成的二聚體，分子量為110 kD。血漿ALT的半衰期為37～57 h，它有兩種同工酶，一種為可溶性胞漿ALT(s-ALT)，另一種為線粒體ALT(m-ALT)。正常人血清ALT以s-ALT為主，m-ALT只占一小部分。ALT主要分布在肝細(xì)胞漿，細(xì)胞內(nèi)濃度是血清中的1 000～3 000倍，只要有1%的肝細(xì)胞被破壞，就可以使血清酶增高1倍，如果ALT血清值持續(xù)2周超過正常上限2～3倍，并除外飲酒、勞累、劇烈運動等因素，提示有肝臟疾病存在的可能。因此，ALT被世界衛(wèi)生組織推薦為肝功能損害最敏感的檢測指標(biāo)之一，其升高反映了肝細(xì)胞膜的損傷。血肌酐是常用的評價腎功能的檢測標(biāo)準(zhǔn)之一，在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應(yīng)緩緩地形成肌酐，再釋放到血液中，隨尿排泄，肌酐是小分子物質(zhì)，可通過腎小球濾過，在腎小管內(nèi)很少吸收，每日體內(nèi)產(chǎn)生的肌酐幾乎全部隨尿排出，一般不受尿量影響。當(dāng)血肌酐值高時說明患者的腎功能出現(xiàn)了問題，腎臟代謝廢物的能力下降，體內(nèi)的一些有害毒素不能正常排出體外。

本研究針對老年乙型肝炎肝硬化代償期患者，分別采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯及恩替卡韋單藥治療，結(jié)果顯示2種治療方法抗病毒療效相當(dāng)，且對老年人腎功能均是安全的。拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯可迅速降低患者肝細(xì)胞內(nèi)的病毒載量，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，延緩肝硬化的進(jìn)展，而且可以彌補拉米夫定單藥治療耐藥率高及阿德福韋酯單藥治療起效慢的缺點；與恩替卡韋單藥治療相比，拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用可增強患者HBV逆轉(zhuǎn)錄酶基因耐藥突變屏障，預(yù)防相關(guān)耐藥位點的變異，更有效抑制乙肝病毒，控制病情進(jìn)展。而國產(chǎn)恩替卡韋價格比拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合治療的價格便宜1/3，因此，對經(jīng)濟條件欠佳的乙型肝炎肝硬化代償期患者可以選擇恩替卡韋單藥抗病毒治療，同樣可以達(dá)到理想效果。

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[收稿日期]2015-11-18

[中圖分類號]R512.62

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1653-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.019

[通信作者]趙子龍，E-mail：1335061150@qq.com