中藥干預(yù)心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙的療效：基于動物模型的系統(tǒng)評價(jià)

耿彥婷　胡元會　師帥　賈秋蕾

100053　北京，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科[耿彥婷(博士研究生)、胡元會、師帥]；北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(賈秋蕾)

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·綜述·

中藥干預(yù)心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙的療效：基于動物模型的系統(tǒng)評價(jià)

耿彥婷胡元會師帥賈秋蕾

100053北京，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科[耿彥婷(博士研究生)、胡元會、師帥]；北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(賈秋蕾)

【摘要】目的系統(tǒng)評價(jià)中藥對動物心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙的干預(yù)療效。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966～2015.7)、Embase(1966～2015.7)、CBM(1978～2015.7)、CNKI(1915～2015.7)、VIP(1989～2015.7)及Wanfang(1990～2015.7)等數(shù)據(jù)庫，納入中藥干預(yù)心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙的動物實(shí)驗(yàn)，由2名研究者獨(dú)立評價(jià)納入研究的質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，使用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入16個研究，系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析結(jié)果顯示：中藥可提高線粒體態(tài)3呼吸速率[P<0.001，I2=0%]，增加內(nèi)膜C I[P<0.0001，I2=0%]、C II[P=0.006，I2=0%]、C IV[P<0.00001，I2=0%]、Cyt c[P<0.0001，I2=40%]活性。結(jié)論中藥可通過干預(yù)心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙發(fā)揮臨床療效，但基于此病理生理機(jī)制的中醫(yī)藥研究尚缺乏系統(tǒng)性。

【關(guān)鍵詞】中藥；心肌線粒體；內(nèi)膜；能量代謝障礙；動物模型；系統(tǒng)評價(jià)

線粒體作為心肌的能量轉(zhuǎn)換站，在維持心肌舒縮功能方面發(fā)揮重要作用，其中，線粒體內(nèi)膜是線粒體能量代謝的主要場所。線粒體疾病動物模型，如腺苷酸轉(zhuǎn)移酶1(adenine nucleotide translocase 1，ANT1)基因缺陷小鼠已經(jīng)證實(shí)，線粒體能量合成障礙可引發(fā)多種疾病的不同臨床表現(xiàn)[1]，但引發(fā)復(fù)雜癥候表現(xiàn)的病理生理機(jī)制仍未完全闡明。

線粒體損傷及功能障礙在疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理作用日漸成為藥理學(xué)及臨床研究的關(guān)注熱點(diǎn)，目前已存在包括輔酶Q10等以改善線粒體能量代謝障礙為主要治療作用的臨床藥物，但由于靶向單一，且受限于線粒體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)所致藥物活性成分的聚集障礙等因素，導(dǎo)致此類藥物的臨床應(yīng)用尚未得到廣泛的重視。在此方面，中藥多位點(diǎn)、綜合調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)優(yōu)勢得以突顯，使中藥在以線粒體為靶向的內(nèi)膜能量代謝障礙的疾病治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

目前已有大量中藥干預(yù)動物模型心肌線粒體能量代謝障礙的實(shí)驗(yàn)研究，但尚缺乏對此方面的研究結(jié)果予以系統(tǒng)評價(jià)，證據(jù)說服力不強(qiáng)。鑒于此，本文對此方面實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以梳理評價(jià)中藥干預(yù)心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙已取得的研究成果，為存在此病理機(jī)制的疾病治療提供確切的臨床前研究相關(guān)證據(jù)，并期為進(jìn)一步的相關(guān)機(jī)制研究探索深入靶向。

1資料與方法

1.1檢索策略與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1檢索策略檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978～2015.7)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1915～2015.7)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989～2015.7)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang database，1990～2015.7)、PubMed(1966～2015.7)、Embase(1986～2015.7)。檢索詞為：線粒體、心肌、中藥、中醫(yī)、中醫(yī)藥、動物、“mitochondria，heart”“myocardial mitochondria”“mitochondria, myocardial”“chondriosome”“Chinese medicinal herbs”“Chinese materia medica”“herbs”“animals”。1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床研究及綜述類文獻(xiàn)；(2)細(xì)胞及其他體外研究；(3)線粒體損傷不是主要研究點(diǎn)；(4)除線粒體形態(tài)學(xué)觀察，非以心肌線粒體為檢測標(biāo)本的間接性研究；(5)研究數(shù)據(jù)不完整、統(tǒng)計(jì)學(xué)錯誤及干預(yù)措施非中藥治療(包括針灸及其他傳統(tǒng)中醫(yī)療法)；(6)重復(fù)和相似研究。

1.2質(zhì)量評價(jià)與資料提取

根據(jù)ARRIVE[2]文獻(xiàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，由2位研究者各自獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，并單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，遇有不一致的評價(jià)結(jié)果時需由2人討論解決，意見一致后通過，不一致時需由第三人參與討論解決以達(dá)成一致結(jié)果。結(jié)合文獻(xiàn)特點(diǎn)，以Excel制訂出統(tǒng)一的文獻(xiàn)信息提取表，由2名系統(tǒng)評價(jià)員提取信息，主要包括動物種屬、模型特征、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、研究結(jié)果等共17個大項(xiàng)25個小項(xiàng)，并進(jìn)行交叉核對。

1.3亞組分析

根據(jù)中藥干預(yù)起于模型制備前或造模成功后，將納入研究按中醫(yī)理論“治未病”“治已病”進(jìn)行亞組分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算效應(yīng)量時，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及95%CI，連續(xù)型變量選用權(quán)重均數(shù)差(WMD)及標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)。采用χ2檢驗(yàn)對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若數(shù)據(jù)無法合并則采用描述性分析。倒漏斗圖用于判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本特征

檢索到中文文獻(xiàn)384篇、英文文獻(xiàn)28篇，共412篇。剔重90篇，閱讀文題及摘要篩除臨床研究、綜述、細(xì)胞研究及其他體外研究文獻(xiàn)共165篇，參考排除標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)閱讀全文，剔除非內(nèi)膜線粒體能量代謝障礙研究、檢測標(biāo)本不明確、標(biāo)本制備方法缺陷、數(shù)據(jù)不完整、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)共141篇，最終納入文獻(xiàn)16篇，所有實(shí)驗(yàn)均在中國進(jìn)行，除4篇[7,10-11,18]發(fā)表語言為英文外，余12篇均以中文形式發(fā)表。其中，2篇[4,9]文獻(xiàn)因效應(yīng)量無法合并，未納入Meta分析定量研究。

納入研究中，于模型制備前給藥研究5篇[3-7]，造模成功后給藥研究12篇[3,8-18]。16篇納入研究中，3篇報(bào)道了心肌線粒體呼吸功能[6,12-13]；11篇報(bào)道了心肌線粒體內(nèi)膜電子傳遞功能[3,5,7-8,10-11,14-18]；2篇報(bào)道了心肌線粒體膜電位[4,9]；0篇文獻(xiàn)報(bào)道了線粒體ATP合成酶活性。納入研究的基本特征見表1。

2.2納入研究的質(zhì)量評價(jià)

所有實(shí)驗(yàn)均為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。0篇文獻(xiàn)描述了基線數(shù)據(jù)；僅有1篇文獻(xiàn)[8]描述了應(yīng)用Excel隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組；1篇文獻(xiàn)[11]報(bào)道了不良反應(yīng)與不良事件，但未說明原因；2篇文獻(xiàn)[7,10]報(bào)道了倫理學(xué)聲明。所有納入文獻(xiàn)均描述了摘要、背景、目的、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)動物、樣本量、動物分組方法、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、干預(yù)措施。納入文獻(xiàn)中，43.75%的文獻(xiàn)報(bào)道了動物飼養(yǎng)條件[4,8,10,12,14-15,17]；31.25%的文獻(xiàn)報(bào)道了經(jīng)費(fèi)來源[7,10-11,13,16]。

2.3療效評價(jià)

2.3.1心肌線粒體呼吸功能3篇文獻(xiàn)報(bào)道了心肌線粒體呼吸功能[6,12-13]，其中2篇[6,13]報(bào)道了線粒體態(tài)3呼吸、態(tài)4呼吸的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間均不存在異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%；P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組間態(tài)3呼吸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.96，95%CI (0.40，1.52)，P<0.001]，態(tài)4呼吸組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.62，95%CI(-3.15，1.91)，P=0.63]。3篇[6,12-13]文獻(xiàn)均報(bào)道了中藥干預(yù)心肌線粒體呼吸控制率(respiratory control rate，RCR)的療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.52，95%CI(-0.06，1.1)，P=0.08]，說明中藥可在一定程度內(nèi)改善模型動物心肌線粒體的呼吸功能。見圖1～3。

注： (1)呼吸功能；(2)電子傳遞功能；(3)膜電位。

圖1　兩組心肌線粒體態(tài)3呼吸比較的Meta分析

圖2　兩組心肌線粒體態(tài)4呼吸比較的Meta分析

圖3　兩組心肌線粒體RCR比較的Meta分析

圖4　兩組心肌線粒體Cyt c(2)比較的Meta分析

2.3.2心肌線粒體內(nèi)膜電子傳遞功能11篇文獻(xiàn)報(bào)道了心肌線粒體內(nèi)膜電子傳遞功能[3,5,7-8,10-11,14-18]，其中，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)復(fù)合體 1(complex I，C I)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶(NADH dehydrogenase)的療效[8,14-16,18]；3篇文獻(xiàn)報(bào)道了電子傳遞鏈復(fù)合體II (complex II，C II)琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)及復(fù)合體III (complex III，C III)的療效[8,16,18]；7篇文獻(xiàn)報(bào)道了電子傳遞鏈復(fù)合體IV (complex IV，C IV)細(xì)胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase，COX)的療效[3,5,8,11,14-16]；5篇文獻(xiàn)報(bào)道了細(xì)胞色素c (cytochrome c，Cyt c)的療效，因效應(yīng)量表示方法差異[3,5,7,10,17]，3篇文獻(xiàn)以nmol每毫克線粒體蛋白[nmol/(mg·mt·pro)]表示線粒體內(nèi)Cyt c含量[3,5,17]；2篇[7,10]文獻(xiàn)以胞漿Cyt c與線粒體Cyt c的比值間接評價(jià)線粒體內(nèi)Cyt c水平變化，因此分別命名為Cyt c(1)與Cyt c(2)予以評價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為CI(P<0.01，I2=76%)、CII(P<0.0001，I2=93%)、CIII(P<0.01，I2=79%)、CIV(P<0.0001，I2=90%)、Cyt c(1)(P<0.0001，I2=94%)、Cyt c(2)(P=0.20，I2=40%)，提示Cyt c(2)的各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見圖4)，余各研究結(jié)果間均存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果分別提示CI、CII、CIV、Cyt c(1)、Cyt c(2)的兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.9，95%CI(0.92，2.89)，P<0.001；MD=4.95，95%CI(0.61，9.28)，P<0.05；MD=3.79，95%CI(2.38，5.21)，P<0.00001；MD=0.15，95%CI(0.05，0.25)，P<0.01；MD=-2.32，95%CI(-3.45，-1.18)，P<0.0001]；CIII的兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.23，95%CI(-0.16，2.61)，P=0.08]，提示中藥可增加心肌線粒體內(nèi)膜C I、C II、C IV、Cyt c的活性。

2.3.3線粒體ATP合成酶活性納入研究中，未見中藥干預(yù)模型動物心肌線粒體內(nèi)膜ATP合成酶活性的相關(guān)報(bào)道。

2.3.4線粒體膜電位2篇文獻(xiàn)報(bào)道了心肌線粒體膜電位(membrane potential，MMP)變化[4,9]。 因兩篇文獻(xiàn)效應(yīng)量采用的結(jié)果表示方法不同，且未獲得相關(guān)原始數(shù)據(jù)，未納入定量研究行Meta分析。 1篇文獻(xiàn)以心肌線粒體膜電位檢測熒光強(qiáng)度描述實(shí)驗(yàn)結(jié)果[4](模型組MMP：125.7±32.806;中藥組MMP：126.41±26.26，P<0.05)，1篇文獻(xiàn)以心肌線粒體膜電位沒有降低的百分率(%)表示實(shí)驗(yàn)結(jié)果[9](模型組：45.59±2.97；中藥組：66.61±3.99，P<0.05)，上述結(jié)果均表明中藥可恢復(fù)模型動物心肌線粒體膜電位的異常降低。

2.3.5敏感性分析將應(yīng)用相同動物種屬、動物體重相當(dāng)、給藥途徑及時間相同的研究納入敏感性分析[8,14-16]。結(jié)果顯示，與模型組比較，中藥可上調(diào)線粒體內(nèi)膜CI、CIII、CIV的活性[MD=1.04，95%CI(0.52，1.56)，P<0.0001，I2=0%；MD=0.70，95%CI(0.20，1.19)，P=0.006，I2=0%；MD=5.04，95%CI(3.94，6.14)，P<0.00001，I2=0%]。見圖5～7。

圖5　兩組心肌線粒體ETC CI比較的敏感性分析

圖6　兩組心肌線粒體ETC CIII比較的敏感性分析

圖7　兩組心肌線粒體ETC CIV比較的敏感性分析

2.3.6發(fā)表偏倚根據(jù)6篇文獻(xiàn)[3,8,11,14-16]評價(jià)電子傳遞鏈CIV變化的文獻(xiàn)制作漏斗圖。分別以納入文獻(xiàn)的SMD值為橫坐標(biāo)，以SE(SMD)為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。漏斗圖基本對稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚不大，見圖8。

圖8　漏斗圖

3討論

丙酮酸、脂肪酸等有機(jī)酸氧化產(chǎn)生的氫原子，經(jīng)線粒體內(nèi)膜電子傳遞鏈復(fù)合體I-IV、輔酶Q10、Cyt c的氧化遞傳，與原子氧結(jié)合生成水。電子傳遞過程中釋放的勢能驅(qū)動質(zhì)子由線粒體基質(zhì)側(cè)泵出線粒體內(nèi)膜，形成外+(酸)內(nèi)-(堿)的電化學(xué)梯度。質(zhì)子經(jīng)ATP合成酶膜組分F0中的質(zhì)子通道順電化學(xué)梯度流回至線粒體基質(zhì)，質(zhì)子流驅(qū)動ADP及Pi合成ATP，ATP與胞質(zhì)內(nèi)消耗的ADP經(jīng)ANT進(jìn)行交換，通過這種方式，ETC介導(dǎo)的氧消耗與ADP磷酸化經(jīng)ATP合成酶在電化學(xué)梯度驅(qū)動下完成偶聯(lián)。

本研究對納入文獻(xiàn)進(jìn)行定性及定量分析，結(jié)果顯示中藥可通過改善模型動物心肌線粒體呼吸功能、增加內(nèi)膜C I、C II、C III 、C IV及Cyt c活性、上調(diào)模型動物病理性降低的心肌線粒體膜電位等內(nèi)膜能量代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，改善線粒體能量合成。但本研究中無心肌線粒體內(nèi)膜ATP合成酶活性的相關(guān)文獻(xiàn)納入，考慮由研究的質(zhì)量較低、研究結(jié)果報(bào)告的規(guī)范性較差等因素導(dǎo)致無高質(zhì)量、具可引證性的文獻(xiàn)予以系統(tǒng)評價(jià)。且本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前針對心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙的整體動物研究仍僅停留于線粒體自身結(jié)構(gòu)與功能損傷的層面，缺乏與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等其他細(xì)胞器的關(guān)聯(lián)性研究及對細(xì)胞、組織、器官及動物死亡率等終點(diǎn)性結(jié)局評價(jià)指標(biāo)的觀察，導(dǎo)致現(xiàn)階段研究仍存在研究層次單薄、靶向重復(fù)、缺乏系統(tǒng)性等不足。

由于本研究僅檢索了已發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在漏檢。此外，各研究在設(shè)計(jì)上未清楚交代是否采用盲法和分配隱藏，且研究模型制備方法、中藥制劑形式、給藥途徑、干預(yù)周期等差異將可能影響結(jié)果的可靠性，亟待大量可靠的系統(tǒng)性研究結(jié)果進(jìn)一步提供中藥干預(yù)模型動物心肌線粒體內(nèi)膜能量代謝障礙的療效證據(jù)。

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(本文編輯： 董歷華)

Efficacy of Chinese herbal medicines in treating myocardial mitochondrial inner membrane energy metabolism disorders: a systematic review based on animal models

GENGYan-ting，HUYuan-hui，SHIShuai，etal.

CardiovascularDepartment，Guang’anmenHospital，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100053，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy of Chinese herbal medicines for myocardial mitochondrial inner membrane energy metabolism disorders based on animal models. MethodsWe searched PubMed(1966～2015.7)，Embase(1966～2015.7)，CBM(1966～2015.7)，CNKI(1915～2015.7)，VIP(1989～2015.7) and Wanfang(1989～2015.7) databases. All researches based on animal models of treating myocardial mitochondrial inner membrane energy metabolism disorders with Chinese herbal medicines versus untreated groups were included. Data were extracted independently by two reviewers. Meta-analyses were conducted by the RevMan 5.2 software. ResultsSixteen researches were included. The Meta-analysis results showed that: Chinese herbal medicines could elevate the State 3 respiratory rate of myocardial mitochondria[P<0.001，I2=0%], and up-regulated the activity of ETC CI[P<0.0001，I2=0%],CII[P=0.006，I2=0%],CIV[P<0.00001，I2=0%] and Cyt c[P<0.0001，I2=40%]. ConclusionChinese herbal medicines may be clinically effective in treating myocardial mitochondrial inner membrane energy metabolism disorders，while the related researches based on this physiopathological mechanism are still lacking systematicness.

【Key words】Chinese herbal medicines；Myocardial mitochondria； Mitochondrial inner membrane；Energy metabolism disorders；Animal models；Systematic review

(收稿日期：2015-08-24)

Corresponding author:HU Yuan-hui， E-mail： huiyuhui55@sohu.com

【中圖分類號】R285.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.030

作者簡介：耿彥婷(1988- )，女，2013級在讀博士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)。E-mail:qiedexfsh@163.com通訊作者：胡元會(1963- )，博士，主任醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)治療心血管疾病。E-mail:huiyuhui55@sohu.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81373833)