胸腺肽聯(lián)合祛疣糖漿治療扁平疣臨床觀察

何素敏，張虹亞，劉濤峰，王建鋒，孫洪波，吳　敏，曹　宇，章　緯

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，安徽 合肥　230031)

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胸腺肽聯(lián)合祛疣糖漿治療扁平疣臨床觀察

何素敏，張虹亞，劉濤峰，王建鋒，孫洪波，吳敏，曹宇，章緯

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，安徽 合肥230031)

[摘要]目的觀察胸腺肽聯(lián)合祛疣糖漿治療扁平疣的臨床療效。方法將60例扁平疣患者隨機(jī)分為3組，治療組口服胸腺肽和祛疣糖漿，聯(lián)合外用α-2b干擾素凝膠和0.1%維A酸乳膏，對照1組口服祛疣糖漿和外用上述兩種藥膏，對照2組僅外用上述兩種藥膏，3個月后觀察皮損消退情況。結(jié)果3組臨床療效的分布比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照1組，對照1組臨床療效明顯優(yōu)于對照2組。結(jié)論口服胸腺肽和祛疣糖漿，聯(lián)合外用α-2b干擾素凝膠和0.1%維A酸乳膏具有協(xié)同抗病毒的效果。

[關(guān)鍵詞]扁平疣；胸腺肽；維A酸；干擾素；祛疣糖漿

扁平疣是由人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染引起的臨床上較常見的皮膚病，以表皮新生物生長為其特征[1]。主要侵犯青少年，以女性多見，為粟粒至黃豆大小扁平隆起丘疹，淡褐色或棕褐色，有時亦呈正常皮色，皮損形態(tài)為圓形、橢圓形，同形反應(yīng)多見，一般無自覺癥狀，偶有微癢。好發(fā)于顏面、手背等處，病程長，易復(fù)發(fā)，不易消退，影響美觀。目前普遍認(rèn)為患病機(jī)體的細(xì)胞免疫功能低下或抑制與該病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有關(guān)[2]。

目前，臨床上治療扁平疣的方法和藥物種類繁多，主要有中西醫(yī)藥物、冷凍、激光、微波、放射性同位素治療和自身免疫療法等。西醫(yī)治療扁平疣多從抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能著手，常用阿昔洛韋、聚肌胞、溶菌酶、病毒靈等抗病毒藥物，用胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑、卡介苗、免疫核糖核酸、咪喹莫特等藥物調(diào)節(jié)免疫功能，用維甲酸類藥物如維A酸、阿達(dá)帕林和他扎羅汀等促進(jìn)上皮細(xì)胞生長和分化及抑制過度角化[3-6]。中醫(yī)治療該病亦有一定的優(yōu)勢，治療方法也較多，多以清熱、解毒、活血、散結(jié)為治則，包括中藥內(nèi)服及外用等[7]。激光治療扁平疣亦有獨特優(yōu)勢，其作用到疣體基底，被黑素顆粒吸收，于其下方的真皮組織出現(xiàn)裂隙，既達(dá)到扁平疣的治療目的，又減少對真皮組織的損傷[8]。冷凍治療則是通過超低溫反復(fù)凍融使病變組織壞死脫落，從而達(dá)到治療目的。該病治療方法眾多，聯(lián)合用藥與單一藥物相比，可以提高治愈率和有效率。

筆者自2013年3—12月期間，采用口服胸腺肽腸溶膠囊、中藥祛疣糖漿以及外用α-2b人重組干擾素凝膠和0.1%維A酸軟膏聯(lián)合治療28例扁平疣患者，療效顯著，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床確診的扁平疣患者60例，均符合《臨床皮膚病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，表現(xiàn)為粟粒至黃豆大小的膚色、淺褐色或淡紅色扁平狀丘疹、斑丘疹，面部、手背及前臂等處為好發(fā)部位，一般無自覺癥狀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)格按照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷明確的扁平疣患者。②年齡大于18歲且小于60歲的患者。③近1個月內(nèi)未行全身性藥物治療，近1周內(nèi)未用外用藥物。④非妊娠、哺乳期，育齡青年半年內(nèi)無生育要求。⑤無心血管、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。⑥經(jīng)本人同意并能夠遵醫(yī)囑者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①對胸腺肽、中藥、干擾素、維A酸制劑等治療藥物過敏者。②兩周內(nèi)有接受維A酸類、免疫增強(qiáng)劑等藥物治療者。③真菌感染患者、免疫功能低下患者。④年齡小于18歲或大于60歲者；⑤孕婦和哺乳期婦女。

1.4一般資料選擇2013年3月至2013年12月期間，在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科門診就診，確診為扁平疣的60例患者。將其按就診先后順序隨機(jī)分為治療組、對照1組和對照2組。治療組28例，其中男13例，女15例；平均年齡(26.46±7.92)歲；平均病程(13.57±7.55)個月。對照1組16例，其中男7例，女9例；平均年齡(25.06±8.87)歲；平均病程(13.13±7.27)個月。對照2組16例，其中男8例，女8例；平均年齡(24.75±9.45)歲；平均病程(14.00±7.80)個月。3組患者的年齡、性別、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2方法

2.1治療方法治療組：口服胸腺肽腸溶膠囊(商品名康司艾，每粒10 mg，上海寶龍藥業(yè)生產(chǎn))，每日3次，每次1粒；同時口服祛疣糖漿(由板藍(lán)根、虎杖、赤芍、牡丹皮、雞血藤、海浮石、昆布、珍珠粉組成，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心按照中藥糖漿的制作工藝，制成祛疣糖漿)，每日2次，每次40 mL。聯(lián)合外用藥物，使用α-2b人重組干擾素凝膠(商品名安達(dá)芬乳膏，安徽安科生物生產(chǎn))外涂，每日3次。每晚睡前用0.1%維A酸乳膏(商品名迪維霜乳膏，重慶華邦制藥生產(chǎn))點涂。對照1組：內(nèi)服祛疣糖漿和外用α-2b人重組干擾素凝膠、0.1%維A酸乳膏。對照2組：僅外用α-2b人重組干擾素凝膠、0.1%維A酸乳膏。藥物服用劑量和使用方法同治療組。3組在治療期間停用其他口服和外用藥物。3組患者均每月復(fù)診1次，記錄皮疹變化情況、患者耐受情況及藥物不良反應(yīng)，治療后第3個月末進(jìn)行評估。

2.2療效評價治療第3個月末判定療效。療效評價參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]。治愈：全部疣體消失或皮損消退≥95%，隨訪期間無新發(fā)皮疹出現(xiàn)；顯效：疣體或皮損消退率≥60%、且<95%，無新發(fā)皮疹出現(xiàn)；好轉(zhuǎn)：疣體或皮損消退率≥30%、且<60%，僅少量新發(fā)皮疹；無效：疣體或皮損消退率<30%，或治療后皮損未顯示明顯改變。治愈后隨訪期間有新發(fā)皮疹者為復(fù)發(fā)。

3結(jié)果

3.13組臨床療效比較經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗，3組臨床療效的分布比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；Mann-WhitneyU檢驗顯示，每兩組臨床療效的分布比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(治療組vs對照1組：Z=-2.361，P=0.018；治療組vs對照2組：Z=-4.722，P=0.000；對照1組vs對照2組：Z=-2.264，P精確法=0.030)。結(jié)合平均秩次，可認(rèn)為治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照1組和對照2組。見表1。

3.2不良反應(yīng)治療過程中治療組中4例，對照1組中1例，對照2組中3例患者外用0.1%維A酸軟膏后出現(xiàn)局部皮膚輕度灼熱、紅色斑疹、脫屑等現(xiàn)象，持續(xù)用藥7～10 d后患者逐漸耐受，上述不良反應(yīng)逐漸消失。

表1　3組患者臨床療效比較

4討論

扁平疣是HPV感染所致的臨床上最為常見的良性增生性皮膚病，該病發(fā)生與機(jī)體細(xì)胞免疫功能降低或抑制有關(guān)[11-12]。該病好發(fā)于青年女性，多數(shù)患者皮損數(shù)目多，消退緩慢，呈慢性病程，可引起患者較多消極情緒，如緊張、焦慮、悲哀、抑郁，使患者機(jī)體免疫功能顯著下降[13]。HPV病毒的侵襲、復(fù)制及增殖速度和程度均依賴于機(jī)體免疫狀況，故免疫功能紊亂和下降是誘發(fā)和加重扁平疣的一個重要因素。本病的治療方法眾多，改善機(jī)體的免疫力、抑制被病毒感染的組織細(xì)胞增殖是治療之本，單獨使用某類藥物療效往往不是十分令人滿意，因此內(nèi)服藥物聯(lián)合外用藥物配伍和劑型選擇是提高該病療效的關(guān)鍵。

胸腺肽能夠調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能，是具有多種生物活性的多肽類物質(zhì)，可從乳牛的胸腺組織中提取得到。它能夠促使外周血T淋巴細(xì)胞成熟分化，生成各種細(xì)胞因子，通過激活Th輔助細(xì)胞來增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的吞噬作用，故具有較強(qiáng)的免疫應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)作用[14]。此外，它還能通過激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)來增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。該藥在臨床中應(yīng)用廣泛，可用于治療病毒感染、腫瘤以及免疫缺陷病等。有研究[15]發(fā)現(xiàn)扁平疣患者存在Th1/Th2型細(xì)胞因子功能失衡。用胸腺肽治療扁平疣，IL-10水平在治療后較治療前明顯降低，而IFN-γ水平則明顯升高(P<0.05)。此項研究結(jié)果證實胸腺肽能提高患者Th1細(xì)胞功能，糾正Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，從而改善患者免疫功能，以達(dá)到較好的治療效果。同時該藥還通過免疫反應(yīng)排斥HPV病毒，抑制其增殖，以達(dá)到減少疾病復(fù)發(fā)的目的。

維A酸乳膏是臨床上較常用的外用第三代維A酸類藥物，能夠調(diào)節(jié)被HPV病毒感染的角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖周期，抑制皮膚過度角化，通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞生長與分化，來進(jìn)一步調(diào)節(jié)該細(xì)胞的有絲分裂和更新，促使其剝脫，從而達(dá)到扁平疣皮損變薄消退的目的。此外，維A酸還能通過激活皮膚朗格漢斯細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)皮膚對HPV的免疫反應(yīng)，降低皮膚基底層黑色素細(xì)胞的活性，從而降低色素沉著的程度，減輕患者皮損的顏色改變[16]。重組人干擾素有廣譜高效抗病毒，抑制細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤等作用。局部外涂α-2b干擾素凝膠后，藥物可在病毒感染細(xì)胞表面與特殊細(xì)胞膜受體有效結(jié)合，誘導(dǎo)受累細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，發(fā)揮抗脫氧核糖核酸和核糖核酸等作用，阻止受累細(xì)胞中病毒的復(fù)制；同時該藥還能調(diào)節(jié)機(jī)體自然殺傷細(xì)胞的活性，增強(qiáng)機(jī)體對HPV感染的防御性以達(dá)到治療扁平疣的目的[17]。

中醫(yī)學(xué)稱扁平疣為“扁瘊”“疣瘡”或“疣癥”，認(rèn)為其病因病機(jī)為風(fēng)熱毒邪客于肌表，久致氣血不和；或肝郁痰凝，阻于經(jīng)絡(luò)，邪毒凝聚肌膚；或脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，復(fù)感外邪；或風(fēng)熱邪氣客于肌表，氣血凝滯；或肝火妄動，氣血不和，阻于腠理。常分為風(fēng)熱毒蘊(yùn)證與肝郁痰凝證。但臨床常見兩證兼雜，以疏風(fēng)清熱、解毒散結(jié)、益氣活血、疏肝軟堅為治則，主張以調(diào)和氣血、清熱解毒、平抑肝火、軟堅散結(jié)的中藥治療。祛疣糖漿為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的內(nèi)部制劑，張虹亞等[18]采用該方治療90例扁平疣患者，同時用左旋咪唑治療42例患者作為對照，研究結(jié)果表明祛疣糖漿治療該病的總有效率達(dá)87.8%，較左旋咪唑組療效顯著升高。方中以板藍(lán)根、虎杖為君藥，清熱解毒、涼血消斑、活血化瘀；以赤芍、雞血藤、牡丹皮為臣藥，清熱涼血、活血散瘀；海浮石、昆布清肺化痰、軟堅散結(jié)；珍珠粉平肝抑陽、清瀉肝火，共為佐使藥，諸藥共奏清熱解毒、軟堅散結(jié)、疏風(fēng)清肝、健脾除濕、活血化瘀之功效。本次研究中，口服胸腺肽聯(lián)合中藥，同時配以干擾素及維A酸乳膏外用。治療組的療效均優(yōu)于對照1組和對照2組(P<0.05)，對照1組優(yōu)于對照2組(P<0.05)。本研究結(jié)果證實，中西藥結(jié)合內(nèi)治加外用聯(lián)合治療扁平疣，可較好地形成協(xié)同抗病毒效果，改善免疫調(diào)節(jié)功能，療效確切，治愈率高，復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)少，患者的依從性及耐受性明顯提高。

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Clinical Efficacy of Thymosin Combined with Quyou Syrup in Treatment of Verruca Plana

HESu-min,ZHANGHong-ya,LIUTao-feng,WANGJian-feng,SUNHong-bo,WUMin,CAOYu,ZHANGWei

(DepartmentofDermatology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230031,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of thymosin combined with Quyou Syrup in the treatment of verruca plana. MethodsA total of 60 patients with verruca plana were randomly divided into three groups. The patients in the treatment group received oral thymosin and Quyou Syrup and external application of α-2b interferon gel and 0.1% tretinoin cream, those in the first control group received oral Quyou Syrup and external application of the two ointments above, and those in the second control group received external application of these two ointments alone. The improvement in skin lesions was observed 3 months later. ResultsThe treatment outcome differed significantly across the three groups (P<0.05); the treatment group had a significantly better treatment outcome than the first control group, and the first control group had a significantly better treatment outcome than the second control group (P<0.05). ConclusionOral administration of thymosin and Quyou Syrup combined with external application of α-2b interferon gel and 0.1% tretinoin cream has a good synergistic antiviral effect.

[Key words]Verruca plana; Thymosin; Tretinoin; Interferon; Quyou Syrup

(收稿日期：2015-09-11；編輯：曹健)

[中圖分類號]R752.5+2[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.02.013

作者簡介：何素敏(1978-)，女，博士，主治醫(yī)師