慢性乙型肝炎肝硬化患者使用核苷(酸)類似物抗病毒抗纖維化的臨床療效

龍琴　白浪　杜凌遙　唐紅

610041　四川　四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院

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慢性乙型肝炎肝硬化患者使用核苷(酸)類似物抗病毒抗纖維化的臨床療效

龍琴白浪杜凌遙唐紅

610041四川四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院

【摘要】目的探究與分析核苷(酸)類似物抗病毒治療乙型肝炎肝硬化及抗纖維化的臨床療效。方法選取自2014年5月至2015年5月我院收治的120例乙型肝炎肝硬化患者，采取隨機(jī)選取分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各60例，對(duì)照組只給予保肝藥物治療，試驗(yàn)組在其基礎(chǔ)上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療，對(duì)比兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)、肝纖維化及肝功能指標(biāo)。結(jié)果試驗(yàn)組較對(duì)照組相比HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.68，P<0.05；χ2=6.23，P<0.05)。試驗(yàn)組較對(duì)照組相比HBV DNA下降幅度明顯增大，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.23，P<0.05)。試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組治療后相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.98，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.02，P<0.05；t=3.99，P<0.05)。試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組治療后相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高更加顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.67，P<0.05；t=3.23，P<0.05；t=4.45，P<0.05；t=4.16，P<0.05)。結(jié)論在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化療效顯著，可明顯改善患者的肝功能及肝纖維化癥狀，值得臨床推廣與應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】核苷(酸)類似物；乙型肝炎肝硬化；抗病毒治療；抗纖維化；肝功能

近年，肝硬化發(fā)病率已高達(dá)0.27%，主要由于乙型肝炎病毒所致，若不能得到及時(shí)有效的治療，則易發(fā)展為肝硬化失代償期，合并發(fā)生諸多并發(fā)癥，對(duì)患者的生活質(zhì)量及生命健康造成了較大影響[1]，具有較高的病死率，預(yù)后較差。有臨床研究報(bào)道顯示，早期使用核苷(酸)類抗病毒藥物不僅對(duì)HBV的復(fù)制可起到顯著的抑制作用，同時(shí)使乙型肝炎肝硬化的炎癥活動(dòng)明顯緩解和改善，延緩肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程[2]。本研究針對(duì)我院肝炎門診收治的120例乙型肝炎肝硬化患者(同時(shí)患者口頭同意，醫(yī)院倫理委員會(huì)同意)，分別給予常規(guī)保肝藥物治療及核苷(酸)類似物抗病毒治療，結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取我院自2014年5月至2015年5月收治的120例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，隨機(jī)將所有患者分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各60例，對(duì)照組中男34例，女26例，年齡在43至65歲之間，平均年齡為(53.4±2.5)歲，病程在3至10年之間，平均病程為(5.8±1.1)年。試驗(yàn)組中男37例，女23例，年齡在45至69歲之間，平均年齡為(56.7±2.9)歲，病程在4至12年之間，平均病程為(6.2±1.3)年。兩組患者一般資料無明顯差異，具有可比性。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn)所有患者均有明顯的肝功能異?，F(xiàn)象，HBV DNA、乙型肝炎血清學(xué)指標(biāo)均呈陽性，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)2010年慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均簽署了關(guān)于本次試驗(yàn)的知情權(quán)同意書。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn)排除妊娠和哺乳期患者；排除HIV陽性患者；排除半年內(nèi)接受過抗病毒藥物治療的患者；排除有可疑肝癌或肝硬化證據(jù)的患者以及其他甲、丙、丁、戊型肝炎患者；排除患有嚴(yán)重心腦血管病者；排除對(duì)本次試驗(yàn)干預(yù)有過敏史的患者；排除因酒精、免疫等因素引起的肝病患者[3，4]。

三、治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)方法保肝、降酶治療，給予靜脈輸入復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液160 mg，qd，聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg，qd或口服肝蘇顆粒3 g，tid、甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg，tid，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療，根據(jù)患者的具體情況給予相關(guān)藥物，包括恩替卡韋，每日1次，每次0.5 mg；阿德福韋酯，每日1次，每次10 mg；拉米夫定，每日1次，每次100 mg；替比夫定，每日1次，每次600 mg等。

四、觀察指標(biāo)

觀察與對(duì)比兩組患者肝纖維化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)及肝功能指標(biāo)。肝纖維化指標(biāo)包括層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、IV型膠原(IV-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)。病毒學(xué)相關(guān)指標(biāo)包括HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA下降幅度、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。肝功能指標(biāo)包括ALT、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、AST。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、兩組患者肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

對(duì)照組治療前與試驗(yàn)組治療前LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平相比差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.45，P>0.05；t=1.78，P>0.05；t=1.69，P>0.05；t=1.81，P>0.05)。對(duì)照組治療后較治療前相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.45，P<0.05；t=3.13，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.12，P<0.05)，提示對(duì)照組患者接受常規(guī)治療后，肝硬化趨勢(shì)也能一定程度得到改善。試驗(yàn)組治療后較治療前相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.67，P<0.05；t=3.98，P<0.05；t=4.12，P<0.05；t=4.56，P<0.05)，提示加用抗病毒治療對(duì)于抑制患者肝纖維化進(jìn)程具有顯著效果。試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組治療后相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.98，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.02，P<0.05；t=3.99，P<0.05)，組間比較提示試驗(yàn)組患者的治療對(duì)肝纖維化的抑制作用，明顯優(yōu)于單純保肝治療的對(duì)照組。見表1。

表1　兩組患者肝纖維化指標(biāo)對(duì)比(±s，ng/mL)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，與治療前相比，#P<0.05。

二、兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)對(duì)比

試驗(yàn)組較對(duì)照組相比HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.68，P<0.05；χ2=6.23，P<0.05)。試驗(yàn)組較對(duì)照組相比HBV DNA下降幅度明顯增大， 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.23，P<0.05)，提示試驗(yàn)組經(jīng)抗病毒治療后，HBV DNA復(fù)制可得到有效抑制，復(fù)制大幅減少，其轉(zhuǎn)陰率明顯提高，肝硬化進(jìn)程能得到有效抑制。見表2。

表2　兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)對(duì)比

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

三、兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比

對(duì)照組治療前與試驗(yàn)組治療前ALT、Alb、TBil、AST水平相比無明顯差異(t=1.62，P>0.05；t=1.42，P>0.05；t=1.53，P>0.05；t=1.83，P>0.05)。對(duì)照組治療后較治療前相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.71，P<0.05；t=3.35，P<0.05；t=3.49，P<0.05；t=4.05，P<0.05)，提示單純保肝治療也能在一定程度上改善患者的肝功能。試驗(yàn)組治療后較治療前相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.79，P<0.05；t=3.84，P<0.05；t=3.87，P<0.05；t=4.11，P<0.05)，提示聯(lián)合抗病毒治療可改善患者肝功能情況。試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組治療后相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高更加顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.67，P<0.05；t=3.23，P<0.05；t=4.45，P<0.05；t=4.16，P<0.05)，提示加用抗病毒治療對(duì)患者肝功能的改善情況明顯優(yōu)于單純保肝治療。見表3。

表3　兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比(±s)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

討論

乙型肝炎肝硬化作為臨床上一類發(fā)病率較高的常見病， 其發(fā)生發(fā)展主要由于乙型肝炎病毒的長(zhǎng)期復(fù)制使得肝臟組織長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)下，I型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處，肝臟不斷發(fā)生纖維化，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變?yōu)槊?xì)血管，導(dǎo)致血液與肝細(xì)胞間物質(zhì)交換障礙，初期增生的纖維組織形成小條索并互相連接形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時(shí)，即出現(xiàn)肝纖維化，繼續(xù)進(jìn)展至小葉中央?yún)^(qū)和門管區(qū)等處的纖維間隔互相連接，則為肝硬化。肝硬化的同時(shí)還可對(duì)肝組織免疫功能造成影響所致[5]。據(jù)臨床調(diào)查研究資料顯示，約15%(大概比例)中晚期乙型肝炎患者伴隨著肝功能明顯異常，多合并發(fā)生明顯的失代償征象，此時(shí)患者易合并出現(xiàn)腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血等癥狀，對(duì)患者的生命健康及生活質(zhì)量造成了較大影響[6，7]。因此，對(duì)于進(jìn)入了肝硬化期的患者來說，及時(shí)給予積極有效的抗病毒治療以有效抑制或清除HBV病毒的復(fù)制，最終防止和減少轉(zhuǎn)化為肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，緩解肝臟疾病，從而減低患者病死率至關(guān)重要[8]。

隨著臨床研究的不斷深入可發(fā)現(xiàn)，由于乙型肝炎肝硬化患者病情變化較為復(fù)雜，現(xiàn)有的抗HBV藥物對(duì)于抑制病毒復(fù)制模板無明顯作用，且停藥后往往容易再度復(fù)制，很難徹底消除乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)，而持續(xù)的病毒復(fù)制及炎癥反應(yīng)易導(dǎo)致患者很快進(jìn)入到肝硬化失代償期，此時(shí)僅給予對(duì)癥支持治療無法取得滿意的效果，預(yù)后較差，甚至伴有較多的不良反應(yīng)，可能加重病情[9]。為此，有關(guān)專家及學(xué)者提出了一類核苷(酸)類似物口服抗病毒藥物，取得了較為廣泛的臨床應(yīng)用[10]。目前針對(duì)乙型肝炎肝硬化常用的核苷酸類抗病毒藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等，其作用機(jī)制為通過對(duì)乙型肝炎病毒基因逆轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生抑制作用，一方面達(dá)到抑制乙型肝炎病毒復(fù)制以緩解肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)的目的，另一方面對(duì)肝纖維化過程進(jìn)行延緩，同時(shí)改善患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的生存期[11，12]。另外，由于核苷(酸)類似物抗病毒藥物多采用口服給藥，使用起來較為方便，且起效快，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高，對(duì)于HBV DNA復(fù)制具有顯著的抑制作用。為此，可將其作為治療乙型肝炎肝硬化患者的首選藥物[13，14]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組相比HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯增高，HBV DNA下降幅度明顯增大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組治療后相比肝纖維化指標(biāo)LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加顯著，試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組治療后相比肝功能指標(biāo)ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，核苷酸類抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化患者時(shí)可顯著改善患者的肝功能，能對(duì) DNA 聚合酶活性和逆轉(zhuǎn)錄酶起到良好的抑制作用，從而阻斷了其結(jié)合到 HBV DNA 的途徑，阻止肝纖維化的發(fā)展，具有顯著的抗病毒療效，明顯優(yōu)于單純的保肝治療，患者復(fù)發(fā)率低，預(yù)后生存質(zhì)量提高，與以往研究報(bào)道(結(jié)合類似文獻(xiàn)共同討論，比較我們的研究與其他研究的優(yōu)勢(shì)、劣勢(shì))基本一致[15]。且以往資料顯示，SZFibroS模型評(píng)分≥6.5，診斷慢性乙型肝炎肝硬化的敏感度(SEN)和特異度(SPE)才能集中在50%以上。而本課題組利用臨床常用的生化、影像學(xué)指標(biāo)，建立一個(gè)包含HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ等參數(shù)組成的評(píng)分表，綜合各參數(shù)后的SZFibroS模型，診斷肝纖維化的敏感度和特異度可得到有效提高，患者SZFibroS模型評(píng)分≥5.0，其針對(duì)敏感度和特異度即可高達(dá)70%以上，提示對(duì)慢性乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行早期干預(yù)治療，可避免活檢；采用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)分來評(píng)估肝纖維化的變化，對(duì)于患者病情的檢查具有重要意義。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化具有顯著療效，可明顯改善患者的肝功能及肝纖維化癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，值得推廣與應(yīng)用。

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(本文編輯：易玲)

·臨床與基礎(chǔ)研究·

(收稿日期：2015-09-10)

通信作者：唐紅，Email：htang6198@hotmail.com