葡萄籽原花青素對中老年OSAHS患者睡眠質(zhì)量及血漿IL-6和TNF-α水平的影響

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葡萄籽原花青素對中老年OSAHS患者睡眠質(zhì)量及血漿IL-6和TNF-α水平的影響

常瑜1，郝正偉2，戈艷蕾2，趙雅寧2
(1唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院神內(nèi)三科，河北唐山063001;2華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北唐山063000)

摘要:目的觀察葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)對中老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者睡眠質(zhì)量及血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響。方法

將101例中老年OSAHS患者隨機(jī)分為對照組(34例)、GSPE低劑量組(34例)與GSPE高劑量組(33例)。對照組給予持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療;GSPE低劑量組和GSPE高劑量組在此基礎(chǔ)上分別給予低、高劑量GSPE口服治療。在治療前和治療后8 w檢測IL-6和TNF-α，結(jié)合3組患者的疲勞度、嗜睡程度及PSG監(jiān)測值變化分析GSPE對治療老年OSAHS的臨床價(jià)值。結(jié)果治療前3組患者血漿IIL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);治療后GSPE低劑量組和GSPE高劑量組患者IL-6、TNF-α水平、疲勞度和嗜睡程度評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);GSPE高劑量組患者IL-6、TNF-α水平、疲勞度和嗜睡程度評分低于GSPE低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);GSPE高劑量組總有效率(90．9%)顯著高于對照組(70．5%)和GSPE低劑量組(79．4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);GSPE低劑量組與對照組的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。結(jié)論

GSPE可有效降低中老年OSAHS患者血漿中IL-6、TNF-α水平，改善睡眠質(zhì)量，提高治療效果。

關(guān)鍵詞:阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;葡萄籽原花青素;白細(xì)胞介素-6;腫瘤壞死因子-α

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種導(dǎo)致患者全身多系統(tǒng)、多器官的漸進(jìn)性損害的常見病癥［1］，與心腦血管疾病和代謝等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，年齡≥60歲老年人的發(fā)病率為20%～40%［2］。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airways pressure，CPAP)是治療OSAHS的主要手段，其可使患者克服咽部狹窄造成的阻塞，改善通氣，消除和減少呼吸暫停，氧分壓升高和二氧化碳分壓降低，改善睡眠。但有關(guān)研究顯示CPAP治療的有效率為50%～70%［3］。故進(jìn)一步提高OSAHS的治療效果和改善患者的生存質(zhì)量是臨床研究的重點(diǎn)。葡萄籽原花青素(grape seedproanthocyanidin extract，GSPE)是從葡萄籽中提取出的生物類黃酮物質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GSPE可提高機(jī)體對缺氧的耐受能力，拮抗長期低氧對心、腦、腎等重要臟器的損傷［4－5］。但有關(guān)GSPE是否對OSAHS患者有一定的治療效果尚未見報(bào)道。本研究在CPAP治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用GSPE干預(yù)OSAHS患者，觀察患者臨床癥狀的改善情況及血漿白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-a)的變化，旨在為OSAHS的治療提供新思路。

1　資料與方法

1．1研究對象選擇2012年12月－2014年12月在唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診為OSAHS患者101例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合OSAHS診治指南2011年修訂版有關(guān)OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)顯示呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)為20～40次/h的中度OSAHS患者，最低動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)為65%～84%;(3)在患者知情條件下，同意并接受本試驗(yàn)的治療方法，簽署知情同意書，服從本研究安排的患者;(4)年齡45～60歲，初中及以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)酒精或藥物依賴者;(2)有精神疾病史或近3個(gè)月應(yīng)用過精神類藥物者;(3)患有其他精神疾患、感染性疾病、心腦血管疾病及嚴(yán)重肝腎疾病等重要臟器疾病;(4)近3個(gè)月有創(chuàng)傷及手術(shù)史。

將101例老年OSAHS患者隨機(jī)分為對照組(34 例)、GSPE低劑量組(34例)與GSPE高劑量組(33 例)。3組患者年齡、性別、文化程度、體質(zhì)指數(shù)(bodymass index，BMI)、頸圍、有無高血壓、高血糖等病史資料以及治療過程中的依從性等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性(表1)。

表1　3組患者一般資料?

1．2治療方法對照組:采用瑞典博雅(BREAS) PV101全自動(dòng)正壓無創(chuàng)呼吸機(jī)經(jīng)鼻CPAP治療，呼吸頻率為6～40次/min，壓力范圍6～12 cmH2O。在使用前均經(jīng)CPAP壓力調(diào)定，壓力滴定治療均在夜間進(jìn)行，起始壓力為4 cmH2O，最初治療時(shí)最低SaO2＞85%，AHI＜5次/h，此時(shí)缺氧癥狀不嚴(yán)重，患者自覺癥狀輕。每2周根據(jù)患者缺氧改善情況和血?dú)夥治鼋Y(jié)果及時(shí)調(diào)整吸入氧濃度，對壓力滴定進(jìn)行調(diào)試，待患者病情有所好轉(zhuǎn)后再逐漸下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)，并減少通氣治療時(shí)間，延長停機(jī)時(shí)間。要求患者每晚至少使用CPAP治療7 h，連續(xù)治療8 w。GSPE低劑量組:在CPAP治療基礎(chǔ)上給予GSPE口服(劑量: 100 mg/粒，1粒/次，2次/d);GSPE高劑量組在CPAP治療基礎(chǔ)上給予GSPE口服(劑量:100 mg/粒，2粒/次，2次/d);口服時(shí)間均為8 w。

1．3檢測指標(biāo)治療前、后3組患者均進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(polysonmography，PSG)、疲勞度、嗜睡程度評測，以及血清IL-6和TNF-α檢測。

1．3．1 PSG監(jiān)測采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的多導(dǎo)睡眠儀進(jìn)行夜間連續(xù)7 h的PSG監(jiān)測。檢查者試驗(yàn)前1 w禁用興奮、催眠類藥物。

1．3．2疲勞程度評測采用疲勞嚴(yán)重程度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)對患者疲勞程度進(jìn)行評測，包括9項(xiàng)評定條目(每項(xiàng)條目包含軀體性疲勞和精神性疲勞)，每項(xiàng)條目按疲勞嚴(yán)重程度分1～7分，非常不同意記1分，非常同意記7分，分值越高疲勞度越嚴(yán)重。FSS單項(xiàng)評分臨界值為4分，即FSS ≥4分即為疲勞，總分≥36分視為存在疲勞。

1．3．3主觀嗜睡程度評測采用Epworth嗜睡量表(epworth sleepiness scale，ESS)對患者的主觀嗜睡程度進(jìn)行評價(jià)(包含8項(xiàng)假設(shè)的場景:坐著閱讀時(shí)、看電視時(shí)、在公共場所坐著不活動(dòng)時(shí)、長時(shí)間坐車時(shí)中間不休息超過1 h、在條件允許情況下、下午躺著休息時(shí)、坐著與人談話時(shí)、午飯后在未飲酒的情況下安靜坐著時(shí)、開車等紅綠燈時(shí)。每項(xiàng)條目按瞌睡嚴(yán)重程度分為0～3分，不會(huì)打瞌睡為0分，打瞌睡可能性很小為1分，打瞌睡可能性中等為2分，很可能打瞌睡為3分，總分為每項(xiàng)的得分?jǐn)?shù)相加，分?jǐn)?shù)越高代表白天嗜睡情況越嚴(yán)重，總分為0～24分。

1．3．4療效評價(jià)以AHI減少程度及SaO2提高程度將療效分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效。治愈:呼吸暫停、打鼾癥狀基本消失，AHI每小時(shí)＜5次、SaO2＞90%;顯效:呼吸暫停、打鼾癥狀明顯減輕，AHI每小時(shí)＜20次和降低≥50%;有效:呼吸暫停、打鼾癥狀減輕，AHI降低25%;無效:癥狀無明顯變化，AHI降低5%。將治愈、顯效、好轉(zhuǎn)歸為按治療有效進(jìn)行判斷，有效率=［(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/患者總?cè)藬?shù)］×100%。

1．3．5血漿TNF-α及IL-6檢測清晨抽取空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min后，置－20℃下冰凍待測。采用放射免疫法檢測血IL-6和TNF-α，試劑盒由北京華英生物技術(shù)研究公司提供，操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，3組比較采用單因素方差分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2．1 3組患者治療效果比較GSPE高劑量組總有效率(90．9%)顯著高于對照組(70．5%)和GSPE低劑量組(79．4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05); GSPE低劑量組與對照組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見表2。

表2　3組患者治療效果的比較/例(%)

2．2 3組患者治療前、后疲勞度和嗜睡程度比較治療前3組患者疲勞度和嗜睡程度評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);治療后，GSPE低劑量組和GSPE高劑量組患者疲勞度和嗜睡程度評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);GSPE高劑量組患者疲勞度和嗜睡程度評分低于GSPE低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見表3。

表3　3組患者疲勞度評分及主觀嗜睡程度評分比較(分，?

2．3 3組患者治療前、后血漿IL-6和TNF-α水平比較治療前3組患者IL-6和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);治療后GSPE低劑量組和GSPE高劑量組患者IL-6和TNF-α低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);GSPE高劑量組患者IL-6和TNF-α低于GSPE低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見表4。

表4　3組患者TNF-α和IL-6水平比較(pg/m L，?

3　討論

OSHAS患者睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和(或)高碳酸血癥，可造成多個(gè)系統(tǒng)、多個(gè)器官的漸進(jìn)性損害，例如臟器疾病、腦卒中、癡呆癥、糖尿病、代謝綜合征等。氧化/抗氧化失衡是OSHAS重要的病理生理機(jī)制，模擬OSHAS低氧模式建立間歇性低氧動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)抗氧化治療對間歇性低氧動(dòng)物心肌組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用［7－9］。目前抗氧化劑治療OSAHS臨床效果的結(jié)論不一，Madamanchi等［10］總結(jié)了12個(gè)大規(guī)模臨床研究后指出鑒于OSHAS入組人群的不一致性以及所使用藥物抗氧化能力的大小，未出現(xiàn)臨床效果并不能作為否認(rèn)抗氧化治療無效的依據(jù)。GSPE具有極強(qiáng)的抗氧化能力，是維生素E的50倍、維生素C的20倍，與超氧化物歧化酶(SOD)相當(dāng)［11］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明GSPE可提高大鼠耐受低氧的時(shí)間和耗氧量。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，GSPE低劑量組治療的有效率雖然未出現(xiàn)顯著差異，但已出現(xiàn)增高趨勢，而GSPE高劑量組有效率明顯高于對照組，說明GSPE對OSHAS有一定的治療效果。GSPE可拮抗疲勞導(dǎo)致呼吸肌組織內(nèi)氧自由基的損傷，減輕呼吸肌組織的疲勞，提高大腦的低氧耐受能力，減輕中樞性疲勞［12－13］，這些可能是GSPE提高治療效果的原因之一。

OSHAS患者呼吸暫停誘發(fā)的皮層喚醒中斷睡眠進(jìn)程、較難進(jìn)入深度睡眠、快速動(dòng)眼睡眠期縮短、甚至發(fā)生剝奪使睡眠結(jié)構(gòu)異常等，使睡眠質(zhì)量下降，患者白天嗜睡和疲勞程度加重及增加意外事故的發(fā)生率［14］。因此，睡眠的改善對預(yù)防OSAHS潛在損傷有重大的臨床意義。本研究顯示，GSPE組患者疲勞程度和日間嗜睡情況得到顯著改善，說明GSPE可以改善OSAHS睡眠質(zhì)量。OSAHS患者睡眠紊亂的發(fā)生機(jī)制與反復(fù)發(fā)生的通氣障礙相關(guān)及氧化應(yīng)激有關(guān)［15－16］。從本研究總體療效可以看出GSPE改善了OSAHS患者低通氣情況，是GSPE改善患者睡眠質(zhì)量的原因。

OSAHS患者體內(nèi)存在明顯的炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)不僅與OSAHS患者嗜睡、反應(yīng)遲鈍、情緒障礙、認(rèn)知障礙等密切相關(guān)，同時(shí)炎癥反應(yīng)在一定程度可啟動(dòng)及加速OSAHS患者心腦血管疾病的發(fā)生［17］。郝偉華等［18］對15例OSAHS患者應(yīng)用硫辛酸(LA)膠囊聯(lián)合蘇子油軟膠囊(POSC)進(jìn)行抗炎治療，觀察臨床癥狀的初步改善時(shí)間、癥狀消失時(shí)間，停藥半年后隨訪OSAHS再發(fā)與靶器官損傷(高血壓、糖尿病)癥狀改善的情況。結(jié)果顯示IL-6和TNF-α聯(lián)合抗炎方案具有很好的臨床療效，證實(shí)了抗炎治療對OSAHS治療的重要性。本研究結(jié)果顯示GSPE組IL-6和TNF-α水平呈劑量依賴式降低，說明GSPE可以降低OSAHS患者的炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)GSPE可抑制炎癥通路p38絲裂原活化蛋白激酶的激活及核因子-κB向胞內(nèi)移位，發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用［19］。目前GSPE已應(yīng)用到與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化疾病的防治中，取得了較好的效果。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)GSPE可有效地降低中老年OSAHS患者血漿IL-6、TNF-α水平，改善睡眠質(zhì)量，提高治療效果，為臨床OSAHS的治療提供新思路和一定的理論依據(jù)。

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(本文編輯楊晨晨)

Effect of grape seed proanthocyandin extracts on sleeping condition and plasma IL-6 and TNF-αfor patientsw ith obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

CHANG Yu1，HAO Zhengwei2，GE Yanlei2，ZHAO Yaning2
(1The Third Department of Neurology，Tangshan Fengrun District People's Hospital，Hebei Tangshan 063001，China;2Department of Respiratory，Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology，Hebei Tangshan 063000，China)

Abstract:Objective To observe effects of grape seed proanthocyandin extract(GSPE)on sleeping condition and plasma IL-6 and TNF-αin Patientswith Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome(OSAHS)．M ethods 108 cases of OSAHSwere divided into three groups:control group(34 cases)，GSPE low dose group(34 cases)and GSPE high dose group(33 cases)．The control group received continuously positive airways pressure(CPAP) treatmentwhile GSPE low and high dose groups received low and high dose of GSPE treatment orally besides CPAP．The peripheral blood interleukin 6(IL-6)，tumor necrosis factor-α(TNF-α)were detected before treatment and after 8 w．OSAHS combining with fatigue，sleepiness and total effective rate were analyze．Resultsbook=343,ebook=93Before the treatment，there were no significant differences in basic clinical data of patients，IL-6 and TNF-αlevels among the three groups(P＞0．05);After treatment，the IL-6，TNF-αlevels and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE low and high dose group were lower than those in control group(P＜0．05);The IL-6，TNF-αlevel and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE high dose group were lower than those in low dose group(P＜0．05);The effective rate in GSPE high dose group was higher than in GSPE low dose group and control group after 8 w(P＞0．05)．Conclusion GSPE could effectively reduce IL-6 and TNF-αlevel，and improve sleeping so as to promote the clinical effects for patientswith OSAHS．

Keywords:Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome;Grape seed proanthocyanidin;interleukin 6;tumor necrosis factor-α

［收稿日期:2015-08-14］

通信作者:趙雅寧，女，博士，教授，研究方向:老年病學(xué)研究，E-mail:hlxzyn@126．com。

作者簡介:常瑜(1974－)，女，學(xué)士，職稱:主管護(hù)師，研究方向:老年病學(xué)研究。

基金項(xiàng)目:河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(ZD20140500)

doi:10．3969/j．issn．1009-5551．2016．03．020

中圖分類號:R544．1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號:1009-5551(2016)03-0342-05