乳腺癌（乳巖）古今文獻(xiàn)用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘

劉德果，李姿蓉，劉　凱，陳杏元，方　穎，范虹橋，胡金輝*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410006; 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007)

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乳腺癌（乳巖）古今文獻(xiàn)用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘

劉德果1，李姿蓉2，劉凱3，陳杏元3，方穎3，范虹橋3，胡金輝3*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410006; 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007)

〔摘要〕目的為全面系統(tǒng)地了解古今中醫(yī)文獻(xiàn)中乳腺癌（乳巖）的用藥規(guī)律，總結(jié)有效治療措施指導(dǎo)臨床實(shí)踐。方法將相關(guān)中醫(yī)文獻(xiàn)經(jīng)過數(shù)據(jù)整理后建立乳腺癌文獻(xiàn)信息標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)集，并在數(shù)據(jù)整理的基礎(chǔ)上采用Clementine 12.0進(jìn)行用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出古今中醫(yī)文獻(xiàn)中關(guān)于乳腺癌的用藥規(guī)律，并運(yùn)用SPSS 19.0進(jìn)行文獻(xiàn)中所用藥物的使用頻數(shù)/頻率進(jìn)行聚類分析。結(jié)果治療乳腺癌出現(xiàn)頻次排名前五的藥物類別由多到少依次為理氣藥>活血藥>補(bǔ)陽藥>滋陰藥>化痰藥。理氣藥常與活血藥、補(bǔ)陽藥、滋陰藥、化痰藥合用。結(jié)論乳腺癌治療以理氣化瘀藥為主，聯(lián)合應(yīng)用化痰藥、補(bǔ)陽藥、滋陰藥的用藥規(guī)律切合臨床實(shí)際，值得推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕乳腺癌；乳巖；補(bǔ)腎活血湯；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類分析；數(shù)據(jù)挖掘

與乳腺癌防治的嚴(yán)峻形勢(shì)相對(duì)應(yīng)的是，我國(guó)古今中醫(yī)文獻(xiàn)中記載了較為完整的乳腺癌診療理論體系以及較為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)有效防治乳腺癌、提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量具有重要的作用。然而不同醫(yī)家，不同中醫(yī)文獻(xiàn)在乳腺癌診療方法的定量化、規(guī)范化和客觀化等方面存在著許多差異，形成了中醫(yī)文獻(xiàn)“資源豐富，數(shù)據(jù)貧乏”的現(xiàn)狀。研究組以古今中醫(yī)豐富的乳腺癌相關(guān)文獻(xiàn)資源為依托，通過對(duì)文獻(xiàn)資料的數(shù)據(jù)化處理，建立中醫(yī)文獻(xiàn)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，引入數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)廣泛的中醫(yī)數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 19.0、Clementine 12.0等統(tǒng)計(jì)軟件分析，挖掘乳腺癌的中醫(yī)用藥規(guī)律，現(xiàn)將方法與結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1資料

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于《傷寒雜病論》《肘后備急方》《諸病源候論》《外臺(tái)秘要》《備急千金要方》《外科精要》《外科正宗》《中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤》等61部古今中醫(yī)文獻(xiàn)電子書。

1.2方法

1.2.1檢索策略檢索詞為“乳腺癌”or“乳癌”or“乳巖”。

1.2.2建立乳腺癌文獻(xiàn)信息數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出的中醫(yī)乳腺癌相關(guān)文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)當(dāng)中的醫(yī)案及用藥等數(shù)據(jù)經(jīng)專人仔細(xì)研讀，依循編號(hào)、文獻(xiàn)名稱、作者、成書年代、病因、病機(jī)、癥狀、方劑、用藥、劑量、劑型、服用方法、功效、禁忌等結(jié)構(gòu)采集文獻(xiàn)信息，建立信息豐富的乳腺癌原始數(shù)據(jù)庫(kù)。

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的整理總體上分為3個(gè)步驟:（1）數(shù)據(jù)選取和分類；（2）數(shù)據(jù)預(yù)處理；（3）數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。如圖1所示。

圖1　數(shù)據(jù)庫(kù)整理流程圖

（1）數(shù)據(jù)選取與分類

將乳腺癌文獻(xiàn)中的原始數(shù)據(jù)形式經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚恚诒３治墨I(xiàn)數(shù)據(jù)原貌的前提下將其數(shù)字化，以便于其適合計(jì)算機(jī)分析，同時(shí)方便文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的入庫(kù)，也為其后的數(shù)據(jù)挖掘奠定一定的基礎(chǔ)。綜上所述，研究組將中醫(yī)文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)庫(kù)分為診斷數(shù)據(jù)庫(kù)集和用藥數(shù)據(jù)庫(kù)集，圖2-3針對(duì)乳腺癌診斷和用藥數(shù)據(jù)庫(kù)集做出了整體架構(gòu)。

圖2　乳腺癌診斷數(shù)據(jù)庫(kù)集的架構(gòu)

圖3　乳腺癌用藥數(shù)據(jù)庫(kù)集的架構(gòu)

（2）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)預(yù)處理

參照《中醫(yī)方劑大詞典》[5]《中華本草》[6]《中藥大辭典》[7]《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[8]《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]《中國(guó)科學(xué)技術(shù)史·度量衡卷》[10]對(duì)方劑、藥名、癥狀、藥物劑量進(jìn)行規(guī)范化處理。

（3）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

對(duì)規(guī)范化以后的臨床癥狀、用藥名稱、用藥劑量及服用方法等數(shù)據(jù)按一定順序進(jìn)行編碼轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字化的表現(xiàn)形式，表1給出了乳腺癌部分辨證名稱的編碼序列，并且把圖2-3中的診斷/用藥數(shù)據(jù)庫(kù)集轉(zhuǎn)化為條件屬性、決策屬性的形式。若為診斷數(shù)據(jù)庫(kù)集，條件屬性可為臨床癥狀或體征，而決策屬性可為辨證后的癥狀名；若為用藥數(shù)據(jù)庫(kù)集，則條件屬性可為中草藥名稱或者用藥的劑量，決策屬性可為方名或者功效，經(jīng)過這一步驟后便構(gòu)建了乳腺癌（乳巖）的文獻(xiàn)信息標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)集。

表1　乳腺癌部分辨證名稱編碼序列結(jié)構(gòu)圖

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)的數(shù)字化利用二分類法,將規(guī)范化后的癥狀、中藥按照出現(xiàn)標(biāo)為“1”、不出現(xiàn)“0”錄入Excel表格，進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理、頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行藥物的聚類分析、Clementine 12.0進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，在此基礎(chǔ)上結(jié)合專業(yè)知識(shí)，對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，挖掘乳腺癌（乳巖）古今文獻(xiàn)中的用藥規(guī)律。

2結(jié)果

2.1不同時(shí)期乳腺癌（乳巖）高頻使用藥物類別結(jié)果

乳腺癌治療中使用藥物類別排名前5的類別由多到少依次為理氣藥>活血藥>補(bǔ)陽藥>滋陰藥>化痰藥。高頻使用藥物類別頻數(shù)與頻率在不同時(shí)期變化較大。見表2。

表2　不同時(shí)期乳腺癌（乳巖）高頻使用藥物類別結(jié)果　(次，％)

2.2乳腺癌（乳巖）用藥聚類分析結(jié)果

聚類分析為二分類時(shí)，理氣藥與其他藥物類型明顯區(qū)分；當(dāng)為三分類時(shí)，理氣藥與活血藥可聚為一類；而補(bǔ)陽藥與滋陰藥為一類；化痰藥聚為一類。結(jié)果見表3、圖4。

表3　乳腺癌（乳巖）用藥聚類分析結(jié)果

圖4　中藥類型組合聚類分析圖

2.3乳腺癌（乳巖）用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

從文獻(xiàn)中篩選置信度大于0.6的中藥類型組合，分別是“理氣藥+活血藥”，“理氣藥+補(bǔ)陽藥”，“活血藥+補(bǔ)陽藥”，“理氣藥+滋陰藥”，“理氣藥+化痰藥”，“活血藥+滋陰藥”，“活血藥+化痰藥”，“滋陰藥+補(bǔ)陽藥”，“補(bǔ)陽藥+化痰藥”，“滋陰藥+化痰藥”。且理氣藥組與活血藥組關(guān)聯(lián)度最高，理氣藥組與補(bǔ)陽藥組次之，化痰藥可運(yùn)用于乳腺癌（乳巖）的各個(gè)藥組之中。見表4。

3討論

（1）不同年/朝代理氣藥和活血藥是醫(yī)家們使用頻率最多的兩類中藥（表3-4），由此可得出不同年/朝代的醫(yī)家們把氣滯血瘀視作乳腺癌產(chǎn)生的最主要原因，亦符合乳腺癌（乳巖）的病因病機(jī)以氣滯血瘀、癌毒瘀于體內(nèi)為要，此二者通常是相互兼夾。又因血為氣之母，氣為血之帥，氣血之間的相互關(guān)系決定了此兩種病理因素的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系，氣滯、血瘀是乳巖病發(fā)病的病理中心與關(guān)鍵環(huán)節(jié)，常與其他病理因素兼夾為病，如氣血痰相兼，治療以活血化瘀為主，兼以祛痰。由此可見，治療乳巖病若能緊緊抓住氣滯血瘀，則此病可解其半。

表4　乳腺癌（乳巖）用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

（2）唐宋以前的醫(yī)家們認(rèn)為乳腺癌的主要病因病機(jī)為氣滯血瘀、積毒傷于乳絡(luò)，而素體陽虛或陰虛則為次要因素；金元時(shí)期的醫(yī)家們則認(rèn)為腎精虧虛，臟腑虛弱，陰陽失調(diào)，導(dǎo)致癌毒侵襲為乳腺癌的主要病因病機(jī)，認(rèn)為乳腺癌是本虛標(biāo)實(shí)，正氣虛為其本，瘀血邪毒互結(jié)為其標(biāo)，以扶正祛邪、標(biāo)本兼治為治則，其次才為氣滯和血瘀，同時(shí)痰濕阻滯氣機(jī)，經(jīng)絡(luò)不通等亦為乳腺癌的病因病機(jī)；明清時(shí)期的醫(yī)家們更偏重于機(jī)體腎陰虧損的病因病機(jī)的變化，并且血瘀、氣滯、痰濕等病因致癌的理論也日益成熟；現(xiàn)代治療乳腺癌以理氣化瘀，補(bǔ)益虛損為主要治法，輔以燥濕化痰等治法。這表明乳腺癌（乳巖）的診療體系及治療理論在歷史的傳承中得到了進(jìn)一步的發(fā)展。

（3）人體五臟六腑相互關(guān)聯(lián)，一榮俱榮，一損俱損。在中醫(yī)文獻(xiàn)中乳腺癌在臟腑辨證中多責(zé)之于肝、腎、脾胃等臟腑,又與其他臟腑息息相關(guān)。腎的先天精氣、脾胃的后天水谷之氣、肝的藏血與輸調(diào)氣機(jī)均對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，醫(yī)家們大多比較靈活地運(yùn)用臟腑辨證將相關(guān)臟腑一一細(xì)心診察，調(diào)治，有則治之，無則護(hù)之。而人體的氣血津液亦參與了病理因素的形成，人未病時(shí)是人身之正氣，人已病時(shí)既為抗邪之本又為病邪之始，乳腺癌的氣血津液辨證亦有重要地位。研究組針對(duì)文獻(xiàn)中乳腺癌患者用藥以理氣藥、活血藥居多，從古代中醫(yī)文獻(xiàn)中挖掘出補(bǔ)腎活血湯并運(yùn)用于臨床多年，療效明顯。

（4）在文獻(xiàn)中研究組發(fā)現(xiàn)，化痰藥，補(bǔ)陽藥，滋陰藥等亦占有重要部分。在乳腺癌后期，正氣已虛，余毒未清，體內(nèi)殘留的癌灶、毒素在機(jī)體正氣虛弱的情況下隨時(shí)可能復(fù)發(fā)，機(jī)體病理代謝產(chǎn)物濕、瘀、毒等在體內(nèi)亦有不同程度的蓄積。故此時(shí)應(yīng)采用“扶正為主，祛邪為輔，病癥結(jié)合，標(biāo)本兼治”的治則，調(diào)整病者機(jī)體陰陽、氣血、臟腑功能，恢復(fù)正氣，清解余毒。這對(duì)現(xiàn)代臨床中治療乳腺癌亦有重要啟示。

（5）研究中運(yùn)用了文獻(xiàn)構(gòu)造[11-12]的“屬性約簡(jiǎn)加改進(jìn)值約簡(jiǎn)”算法在乳腺癌的疾病診斷和用藥配伍等數(shù)據(jù)庫(kù)集進(jìn)行更深層次的數(shù)據(jù)挖掘，以期挖掘出更符合現(xiàn)今社會(huì)臨床需求的古今中醫(yī)文獻(xiàn)中關(guān)于乳腺癌（乳巖）的診療手段(規(guī)則)。目前研究組用藥多從古代文獻(xiàn)化裁古方并結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究加入確有療效的藥物，不拘泥于中醫(yī)文獻(xiàn)又不菲薄今人研究，去其糟粕，取之精華，為己所用。對(duì)古今中醫(yī)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)字化研究，是中醫(yī)在繼承與創(chuàng)新之路上進(jìn)行的有益探索。

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（本文編輯賀慧娥）

·文獻(xiàn)綜述·

Data Mining for Medication Rules of Breast Cancer (Mammary Cancer) in Ancient and Modern Literatures

LIU Deguo1, LI Zirong2, LIU Kai3, CHEN Xingyuan3, FANG Ying3, FAN Hongqiao3, HU Jinhui3*
(1.Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China; 2.Hunan Academy of Chinese Medicine，Changsha, Hunan 410006, China; 3. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410007, China)

Abstract〔〕Objective To comprehensively understand the medication rules of breast cancer (mammary cancer) in ancient and modern literatures. The clinical practice can be guided by summarized effective treatment measures. Methods The standard database of breast cancer information was built by collecting the related Chinese medicine literatures woth data integration. On the basis of the datacollecting, the association rules were annalyzed by using Clementine 12.0, and the medication rules of breast cancer were obtained. The using frequency of medicine were made clustering analysis by SPSS 19.0. Results The former five frequency of medicine was Qi-regulating drug>circulating drug> Yang-noting drug>norishing Yin drug>expectorant druguse for literature of the drugs used in treatment of breast cancer. Conclusion Qi-regulating and removing blood stasis class drug treat breast cancer for the medicine primarily, combining with expectorant drug, Yangtonifying drug and norishing Yin drug. The medication rules conform to the clinical practice, and are worthy of popularization and application.

Keywords〔〕breast cancer; mammary cancer; norishing kidney and circulating blood decoction; literature research; association rules; clustering analysis; data mining

〔通訊作者〕*胡金輝，女，主任醫(yī)師，E-mail:502522782@qq.com。

〔作者簡(jiǎn)介〕劉德果，男，在讀碩士研究生，方向：中醫(yī)外科學(xué)。

〔收稿日期〕2015-10-10

〔中圖分類號(hào)〕R273

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.04.019

據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟的最新統(tǒng)計(jì)顯示：乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占女性新發(fā)惡性腫瘤的31％，其五年生存率僅為46％，死亡率僅次于肺癌居第2位[1]。而根據(jù)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，在80年代美國(guó)的乳腺癌發(fā)病率是106.07/10萬，到了2012年，上升到了146.02/10萬，至少增長(zhǎng)了35％[2]。2012年乳腺癌全球范圍內(nèi)的醫(yī)療花費(fèi)達(dá)1 370億美元，占全球醫(yī)療支出的3.2％[3]。目前我國(guó)乳腺癌的防治及其術(shù)后轉(zhuǎn)移治療的形勢(shì)十分嚴(yán)峻，我國(guó)的乳腺癌發(fā)病率為63.6 /10萬，五年生存率僅為34.7％，現(xiàn)階段乳腺癌已經(jīng)成為世界各國(guó)必須共同面對(duì)的巨大生命威脅[4]。