加味參附姜苓湯對圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者血清IL-4、IFN-γ和IL-8表達(dá)的影響

陳世偉，李衛(wèi)青，李巨奇，王建國*

(1.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院，深圳518001；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長沙410208)

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加味參附姜苓湯對圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者血清IL-4、IFN-γ和IL-8表達(dá)的影響

陳世偉1，李衛(wèi)青1，李巨奇1，王建國2*

(1.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院，深圳518001；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長沙410208)

〔摘要〕目的研究加味參附姜苓湯對圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者血清炎性因子IL-4、IFN-γ和IL-8表達(dá)的影響，為其臨床治療提供科學(xué)的實(shí)證依據(jù)。方法將圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者80例，隨機(jī)分為觀察組（40例）和對照組（40例）。觀察組患者采用加味參附姜苓湯進(jìn)行治療，對照組采用口服氨茶堿緩釋片聯(lián)合酮替芬片進(jìn)行治療，連續(xù)治療3個月。分別采集治療前、后各組患者的靜脈血，經(jīng)離心后，取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清IL-4、IFN-γ和IL-8表達(dá)水平。結(jié)果經(jīng)3個月治療后，觀察組總有效率為90％，顯著優(yōu)于對照組的72.5％（P<0.05）。與治療前相比，觀察組血清IL-4和IL-8表達(dá)顯著降低（P<0.01），IFN-γ水平顯著上升（P<0.01）。與對照組相比，觀察組血清IL-4、IL-8和IFN-γ表達(dá)水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01，P<0.05）。結(jié)論加味參附姜苓湯對圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者具有較好的治療效果，其作用機(jī)制可能與其促進(jìn)圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IFN-γ的表達(dá)和抑制IL-4和IL-8釋放有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕咳嗽變異性哮喘；圍月經(jīng)期；加味參附姜苓湯；炎性因子；IL-4；IFN-γ；IL-8

〔Keywords〕cough variant asthma; perimenopausal period; modified Shenfu Jiangling decoction; inflammatory cytokines; Interleukin-4; Interferon-γ; Interleukin-8

咳嗽變異性哮喘是非典型性哮喘，是哮喘的特殊類型，以慢性、反復(fù)發(fā)作性咳嗽為特征，清晨或夜間加重，無喘息、呼吸困難等典型癥狀[1-2]。圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘是一種特殊的咳嗽變異性哮喘，其臨床表現(xiàn)僅為慢性、反復(fù)發(fā)作性咳嗽，且月經(jīng)前及月經(jīng)期加重，無喘息、呼吸困難等典型癥狀，臨床體查、輔助撿查亦無明顯肺部陽性體征及感染性指征[3-4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘發(fā)病率約占哮喘婦女的30％～40％[5]。目前，圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究認(rèn)為其主要與免疫因素，尤其是T細(xì)胞免疫和女性月經(jīng)周期體內(nèi)性激素水平密切相關(guān)[6-7]。

根據(jù)其臨床特征，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘歸屬于“咳喘”范疇。我院李衛(wèi)青教授認(rèn)為，熱入血室，肺腎陽虛，痰瘀內(nèi)結(jié)是圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘的主要病機(jī)[4]，臨床采用溫補(bǔ)肺腎法，自擬參附姜苓湯治療，臨床療效顯著。本研究擬從T細(xì)胞免疫角度，對其療效機(jī)制進(jìn)行研究，以期明確參附姜苓湯治療圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提高科學(xué)的實(shí)證依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2014年9月至2015年1月于深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科就診的圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者80例，隨機(jī)分為觀察組40例和對照組40例。觀察組年齡22～40歲，平均（32.7±5.5）歲；對照組年齡23～40歲，平均（32.9±6.1）歲。觀察組病程10～120月，平均（54.1±25.0）月，對照組病程11～119月，平均（51.7±23.7）月。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組患者年齡、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)符合支氣管哮喘防治指南（2013版）的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并且符合月經(jīng)前期4 d，月經(jīng)期及月經(jīng)后3 d哮喘發(fā)作或者加重的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～40歲；（3）自愿參加，且知情同意。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）肺結(jié)核、肺癌、哮喘；（2）嚴(yán)重肝、腎功能不全、心功能衰竭等心、肺、腎等疾病或其功能不全者；（3）精神意識障礙者；（4）入選本次研究前2周曾使用過糖皮質(zhì)激素者；（5）2周內(nèi)服用過白三烯受體調(diào)節(jié)劑者。

1.3治療方法

觀察組采用加味參附姜苓湯治療，方藥組成為制附片10 g（先煎1 h），干姜15 g，紅參15 g（另燉，沖服），茯苓30 g，五味子15 g，細(xì)辛10 g，柴胡15 g，黃芩10 g，法半夏15 g，烏藥10 g（后下），雞血藤30 g，淫羊藿30 g，炙甘草15 g。每日1劑。所有中藥飲片均由深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一購制及發(fā)藥。

對照組予以口服氨茶堿緩釋片（修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，0.1 g/片）0.1～0.2 g，3次/d；酮替芬片（海南制藥廠有限公司制藥一廠，1 mg/片）1 mg，1次/d。兩組連續(xù)治療3個月。上述藥物由深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一購制及發(fā)藥。

1.4療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]

顯效：治療期間和療程結(jié)束后，哮喘消失，隨訪3個月不復(fù)發(fā)；有效：治療期間和治療結(jié)束后，哮喘發(fā)作明顯減少、程度減輕；無效：治療前后，哮喘發(fā)作次數(shù)無明顯減少，程度也無明顯減輕。

1.5血清IL-4、IFN-γ、IL-8表達(dá)水平檢測

觀察組和對照組所有患者均于治療前日清晨和治療結(jié)束后次日清晨，空腹采集靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，取血清，采用ELISA檢測血清炎性因子IL-4、IFN-γ和IL-8表達(dá)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

經(jīng)3個月治療后，觀察組總有效率90.0％，對照組總有效率72.5％。觀察組的臨床療效顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1　兩組臨床療效比較　（n=40，例）

2.2兩組血清IFN-γ、IL-4、IL-8表達(dá)水平比較

研究結(jié)果顯示，與治療前比較，觀察組血清IFN-γ水平明顯升高（P＜0.01），血清IL-4、IL-8水平顯著降低（P＜0.01）；治療后，觀察組血清IFN-γ水平顯著高于對照組（P＜0.05），血清IL-4、IL-8水平顯著低于對照組（P＜0.01）。研究結(jié)果提示加味參附姜苓湯能促進(jìn)圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者血清IFN-γ的表達(dá)，抑制血清IL-4、IL-8的表達(dá)，且療效優(yōu)于對照組。結(jié)果見表2。

表2　兩組血清IFN-γ、IL-4、IL-8表達(dá)水平比較?。ā纒,n=40）

表2　兩組血清IFN-γ、IL-4、IL-8表達(dá)水平比較?。ā纒,n=40）

注：與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后IFN-γ（ng/L）70.52±3.42 84.13±5.62**△71.34±4.43 76.28±5.73* IL-4（ng/L）58.31±5.66 42.38±4.71**△56.11±5.16 49.13±3.64* IL-8（pg/L）580.98±14.41 555.39±6.63**△584.10±13.66 569.27±12.09*

3討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘屬于“咳喘”、“哮喘”范疇。我院李衛(wèi)青教授認(rèn)為女性生理、病理特點(diǎn)表現(xiàn)為：月經(jīng)前期陽盛陰消，陰充陽盛腎陽由盛趨衰；月經(jīng)期激素水平降低，陽氣至重，重陽轉(zhuǎn)陰；月經(jīng)后期，血海空虛，腎陰不充；月經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽，陰陽轉(zhuǎn)化，當(dāng)上述不能正常循行時，病情日久，反復(fù)發(fā)作，腎精虛耗，累及肺中陽氣，水津輸布失職，聚液生痰，久病成瘀，痰瘀互結(jié)，形成“肺腎陽虛，痰瘀內(nèi)結(jié)”病機(jī)特征[4]。臨床采用溫補(bǔ)肺腎法，自擬加味參附姜苓湯治療，以苓甘五味姜辛湯溫補(bǔ)肺陽，四逆湯溫固腎陽，小柴胡湯調(diào)暢樞機(jī)，解血室之邪，三方合一，三陰同治；再配合烏藥溫腎納氣，法半夏降氣化痰，雞血藤補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血通絡(luò)，淫羊藿溫腎助陽，固元陽之根本，共奏“溫補(bǔ)肺腎，化痰祛瘀，調(diào)暢樞機(jī)”之功。

IFN-γ和IL-4分別是哮喘發(fā)病中的關(guān)鍵的Th1和Th2細(xì)胞因子。IFN-γ是重要的抗哮喘因子，和促Th細(xì)胞分化因子，可以協(xié)助IL-2促進(jìn)Th1細(xì)胞分化[10]。IL-4是在炎癥發(fā)生發(fā)展中具有主導(dǎo)作用的細(xì)胞因子，IL-4可以抑制IFN-γ的分泌，使Thl/ Th2平衡向Th2傾斜[11]，而Th2因子可直接調(diào)節(jié)釋放炎癥介質(zhì)、毒性蛋白和氧自由基導(dǎo)致氣道炎癥的關(guān)鍵因子-嗜酸性粒細(xì)胞的活化和促進(jìn)其炎性浸潤，而導(dǎo)致圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘的產(chǎn)生[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IFN-γ表達(dá)水平降低，IL-4表達(dá)水平升高，與報(bào)道相一致。經(jīng)加味參附姜苓湯治療3個月后，圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IFN-γ表達(dá)水平顯著升高（P＜0.01），IL-4表達(dá)水平顯著降低（P＜0.01），研究提示，加味參附姜苓湯可通過促進(jìn)圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IFN-γ表達(dá)和抑制IL-4表達(dá)，恢復(fù)Thl/ Th2平衡而發(fā)揮其治療作用。

IL-8是參與圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘炎癥的重要的趨化因子，可以通過趨化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其脫顆粒，誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞IL-8基因表達(dá)，進(jìn)一步分泌IL-8，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)，形成氣道內(nèi)“炎性惡性循環(huán)”[13]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IL-8水平顯著升高，與報(bào)道相類。經(jīng)加味參附姜苓湯治療3個月后，圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IL-8水平較治療前明顯降低（P＜0.01）。研究提示，加味參附姜苓湯通過抑制IL-8的釋放而治療圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘。

綜上，加味參附姜苓湯對圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者具有較好的治療效果，其機(jī)制可能與促進(jìn)圍月經(jīng)期咳嗽變異性哮喘患者IFN-γ的表達(dá)和抑制IL-4和IL-8釋放有關(guān)。

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（本文編輯匡靜之）

Effects of Modified Shenfu Jiangling Decoction on the Expression of Serum IL-4, IFN-γ and IL-8 of Patients with Cough Variant Asthma in Perimenopausal Period

CHEN Shiwei1, LI Weiqing1, LI Juqi1, WANG Jianguo2*
(1.Shenzhen Luohu People's Hospital, Shenzhen, Guandong 518001, China; 2.Hunan Provincial Key Laboratory of Diagnostics in Chinese Medcine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China )

Abstract〔〕Objective To explore the modified Shenfu Jiangling decoction on the expression of serum IL-4, IFN-γ and IL-8 of patients with cough variant asthma in perimenopausal period. Methods 80 patients with cough variant asthma in perimenopausal period were randomly divided into the observation group (40 cases) and control group (40 cases). The obsevation group was treated with modified Shenfu Jiangling decoction, while the control group was treated with aminophylline sustained -release tablets combined with ketotifen tablets, continious treatment for 3 months. The venous blood of the two groups was collected before and after treatment. The IL-4, IFN-γ and IL-8 expression levels were detected by enzymelinked immunosorbent assay. Results The total effective rate in the treatment group was 90％, which was significantly higher than the control group with 72.5％ (P<0.05). Compare with pre-treatment, the level of IL-4 and IL-8 of the treatment group were significantly decreased (P<0.01), and the level of IF-γ of the treatment group was significantly increased (P<0.01). Compared with the control group, the expression levels of IL-4, IL-8 and IFN-γ were statistically siginificant (P<0.01, P<0.05). Conclusion The modified Shenfu Jiangling decoction shows good curative effect in treatment of patients with cough variant asthma. Its machanism may be associated with regulate the expression levels of serum IL-4, IFN-γ and IL-8.

〔通訊作者〕*王建國，男，副主任醫(yī)師，E-mail:707973244@qq.com。

〔作者簡介〕陳世偉，男，副主任中醫(yī)師，研究方向：肺系疾病中醫(yī)證治規(guī)律的臨床研究。

〔基金項(xiàng)目〕廣東省中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（20142133）。

〔收稿日期〕2015-05-20

〔中圖分類號〕R256.12

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕B

〔文章編號〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.04.014