用現(xiàn)代科學(xué)促進(jìn)中醫(yī)藥發(fā)展

屠鵬飛

中藥藥效物質(zhì)與作用機(jī)制研究是中醫(yī)藥研究的基礎(chǔ)

中藥藥效物質(zhì)與作用機(jī)制研究是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代生命科學(xué)、藥學(xué)、信息學(xué)、化學(xué)等學(xué)科的理論和研究方法，闡明中藥傳統(tǒng)功效相關(guān)的藥效成分、作用途徑和作用靶點(diǎn)，詮釋傳統(tǒng)功效的藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新用途。它是詮釋中醫(yī)藥理論的重要研究?jī)?nèi)容，是中藥質(zhì)量控制、資源學(xué)和體內(nèi)藥物代謝等研究的基礎(chǔ)，也是中藥創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵工作。因此，中藥藥效物質(zhì)與作用機(jī)理研究對(duì)中醫(yī)藥研究具有非常重要的作用。

第一，中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)研究是闡明中藥藥效物質(zhì)的有效途徑。

中藥藥效物質(zhì)研究已有近80年的歷史，對(duì)中藥尤其是單味中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究取得了很大成就，人參、丹參、黃連、麻黃等一大批常用中藥的化學(xué)成分已基本清楚。傳統(tǒng)中藥藥效物質(zhì)的研究方法是通過(guò)分離純化中藥中的化學(xué)成分，在鑒定其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，再進(jìn)行生物活性篩選，從而揭示中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)；或以活性為導(dǎo)向進(jìn)行化學(xué)成分研究。這些研究方法往往都忽略了生物體內(nèi)過(guò)程對(duì)中藥化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化和/或代謝對(duì)藥效的影響。中藥大多口服給藥，其成分經(jīng)口服后，一部分以原型的形式吸收入血，另一部分在胃腸道菌群和腸肝酶的作用下，發(fā)生轉(zhuǎn)化和/或代謝，使藥物在體內(nèi)外的生物活性發(fā)生很大變化。有些化合物經(jīng)代謝后生物活性顯著提高，如番瀉苷、黃芩苷、芍藥苷等；有些化合物經(jīng)代謝后，活性降低或失去活性，如羥基華蟾毒精。因此，對(duì)中藥來(lái)說(shuō)，只有闡明其吸收進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)及其生物效應(yīng)（直接在腸道發(fā)揮作用的藥物除外），才能真正闡明中藥的藥效物質(zhì)。

第二，中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)研究“三部曲”。

中藥體內(nèi)成分包括中藥中吸收入血的原型成分和體內(nèi)代謝產(chǎn)物。中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)研究也有近30年歷史，常規(guī)研究方法一般采用液質(zhì)聯(lián)用等分析技術(shù)對(duì)體內(nèi)成分進(jìn)行分析，認(rèn)為進(jìn)入體內(nèi)的成分就是藥效成分。這種研究方法存在以下問(wèn)題：其一，液質(zhì)聯(lián)用分析方法不能準(zhǔn)確鑒定化合物的結(jié)構(gòu)，尤其對(duì)于異構(gòu)體；其二，中藥進(jìn)入體內(nèi)的成分不一定都是有效成分。鑒于此，我們總結(jié)長(zhǎng)期中藥藥效物質(zhì)研究經(jīng)驗(yàn)，提出中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)研究“三部曲”，即：第一步，采用液質(zhì)聯(lián)用等方法分析中藥體內(nèi)成分，確定潛在的藥效成分；第二步，通過(guò)中藥原型成分分離和代謝產(chǎn)物制備等方法獲得體內(nèi)潛在的藥效成分；第三步，采用體內(nèi)外模型對(duì)體內(nèi)潛在的藥效成分進(jìn)行活性驗(yàn)證和作用機(jī)理研究，最終闡明中藥體內(nèi)真正的藥效物質(zhì)。即：“體內(nèi)潛在藥效成分的發(fā)現(xiàn)→體內(nèi)潛在藥效成分的制備→體內(nèi)潛在藥效成分的藥效驗(yàn)證”三部曲。

第三，中藥活性成分的化學(xué)生物學(xué)研究是中藥藥效物質(zhì)和作用機(jī)制研究的新方向。

化學(xué)生物學(xué)是采用化學(xué)方法研究生命科學(xué)的問(wèn)題。通過(guò)化學(xué)生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)小分子化合物的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路，既闡明化合物的作用機(jī)制，又有可能發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路，對(duì)于創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)和生命科學(xué)的發(fā)展具有重要意義。

中醫(yī)藥治療疾病具有與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同的理論體系和治療方法。以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，開(kāi)展中藥活性成分的化學(xué)生物學(xué)研究，其發(fā)現(xiàn)的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路與化學(xué)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路有可能完全不同，因此有更多機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路，不僅對(duì)于闡釋中藥藥效物質(zhì)和作用機(jī)制具有重要意義，而且對(duì)于原創(chuàng)性創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)也具有重要作用。因此，中藥活性成分的化學(xué)生物學(xué)研究將是中藥研究領(lǐng)域一個(gè)具有很好發(fā)展前景的新方向。

中藥是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉

中醫(yī)藥具有完整理論體系和豐富臨床實(shí)踐，為中華民族的繁衍和健康做出了巨大貢獻(xiàn)。1000多種常用中藥和浩瀚的古今方劑都是臨床長(zhǎng)期實(shí)踐的產(chǎn)物，具有確切的療效和較高的安全性，是中藥創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)不可多得的資源。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行合理組方，更為中藥新藥的發(fā)現(xiàn)提供了廣闊空間。麻黃素、小檗堿、青蒿素、五味子甲素、黃芩苷、黃芩素、延胡索乙素、川芎嗪、青藤堿、甘草酸等一大批臨床一線使用的單體化合物藥物都是從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)的。

在少數(shù)民族生活的偏遠(yuǎn)山區(qū)，其疾病治療基本靠當(dāng)?shù)氐牟葆t(yī)草藥，形成很多特色的民族藥物。民族藥物除了藏藥、蒙藥、維藥、傣藥有文字記載，其他基本上沒(méi)有文字記載，一般靠口述相傳?？谑鱿鄠鞯乃幬镆话闾幏捷^小或單方、藥效強(qiáng)、起效快，大膽使用有毒或峻烈的藥物，是有效成分或有效部位新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉。我國(guó)地域廣闊，地理環(huán)境復(fù)雜，很多山區(qū)和偏遠(yuǎn)地區(qū)的人民治療疾病也基本上靠當(dāng)?shù)氐牟葆t(yī)草藥，形成很多特色的民間藥物。與民族藥物相似，民間藥物也多數(shù)口述相傳。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)有民族民間藥物近萬(wàn)種，再加上靈活變化的方劑，為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)提供非常豐富的資源。石杉?jí)A甲、丁苯酞、胡椒堿（抗癲靈）、燈盞乙素、山梔苷甲酯、8-O-乙酰山梔苷甲酯、胡黃連苷Ⅰ、胡黃連苷Ⅱ、蟾毒靈、雷公藤甲素、乙素等一批臨床使用的單體藥物或國(guó)際關(guān)注的活性化合物都來(lái)自于我國(guó)的民族民間藥物。

天然產(chǎn)物是植物、動(dòng)物和微生物長(zhǎng)期適應(yīng)環(huán)境或與天敵斗爭(zhēng)中不斷進(jìn)化形成的代謝產(chǎn)物，一般都具有生理作用，只不過(guò)人類(lèi)尚未發(fā)現(xiàn)而已。同時(shí)，天然化合物具有明顯的結(jié)構(gòu)多樣性和類(lèi)藥性（Drug-like），這些化合物僅憑想象很難設(shè)計(jì)出來(lái)，通過(guò)化學(xué)方法也很難合成出來(lái)，如抗癌天然產(chǎn)物中的紫杉醇、喜樹(shù)堿、長(zhǎng)春堿等。因此，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)活性成分或創(chuàng)新藥物的幾率明顯高于合成化合物。

綜上所述，中藥和民族、民間藥物是我國(guó)創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。

（作者為北京大學(xué)藥學(xué)院教授）