尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀防治自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣

馮磊，林濤，車海江，劉卓

尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀防治自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣

馮磊，林濤，車海江，劉卓

目的：探討尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀防治自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）后血管痙攣（CVS）的臨床療效及安全性。方法：83例SAH患者隨機(jī)分為對(duì)照組41例和觀察組42例。2組患者在給予SAH常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予尼莫地平治療，觀察組給予尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療，療程均為4周。比較2組療效、CVS及其他不良事件的發(fā)生率。結(jié)果：治療后，觀察組患者的痊愈率（45.2%）明顯高于對(duì)照組（24.4%），CVS的發(fā)生率（9.5%）低于對(duì)照組（26.8%），不良事件發(fā)生率（9.5%）低于對(duì)照組（39.0%），Hunt-Hess分級(jí)為I級(jí)、II級(jí)的患者數(shù)量明顯多于對(duì)照組（均P＜0.05）。結(jié)論：尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療有助于降低SAH后CVS的發(fā)生率，降低不良反應(yīng)，提高療效。

蛛網(wǎng)膜下腔出血；尼莫地平；辛伐他汀；血管痙攣

在我國(guó)，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最常見(jiàn)的原因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂，其年發(fā)病率約為10.5/ 10萬(wàn)人口，是僅次于腦血栓形成和高血壓腦出血的腦血管疾病[1]。腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是SAH最常見(jiàn)的合并癥之一，發(fā)病率高達(dá)70%，多發(fā)生在動(dòng)脈瘤破裂后數(shù)小時(shí)至2周左右，其中17%～40%的患者并發(fā)缺血性神經(jīng)功能障礙，是SAH患者致殘和致死的主要原因[2-4]。一般認(rèn)為SAH后CVS的發(fā)病機(jī)制中有多個(gè)致病因素共同參加，而某種藥物單獨(dú)對(duì)某個(gè)因素進(jìn)行干預(yù)，無(wú)法取得良好的臨床療效。目前對(duì)自發(fā)性SAH患者多采用尼莫地平治療，我院在此基礎(chǔ)上聯(lián)合辛伐他汀治療發(fā)現(xiàn)療效滿意，且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究方法。選擇2010年1月至2014年12月來(lái)我院接受住院治療的SAH患者83例。入組標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷SAH是由動(dòng)脈瘤破裂引起；首次發(fā)作，急性起病，有頭痛、嘔吐癥狀；年齡18～80歲；Hunt-Hess分級(jí)為Ⅱ～I(xiàn)V級(jí)；經(jīng)CT證實(shí)并排除血腫、腦實(shí)質(zhì)出血者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重慢性?。ㄐ?、肝、腎功能障礙等）及其他影響臨床干預(yù)的患者；年齡＜18歲或＞80歲者；Hunt-Hess分級(jí)為I級(jí)或V級(jí)；患者拒絕參加臨床試驗(yàn)。按照入院治療順序的單、雙號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。其中對(duì)照組41例，男24例，女17例；年齡45～79歲，平均（53.2±10.1）歲；發(fā)病至接受治療平均時(shí)間為0.8～4.5 h，平均（1.9±1.5）h；Hunt-Hess分級(jí)為Ⅱ級(jí)13例（31.7%），III級(jí)18例（43.9%），IV級(jí)10例（24.4%）；主要臨床表現(xiàn)為劇烈頭痛、惡心嘔吐、肢體抽搐及動(dòng)眼神經(jīng)麻痹等不適。觀察組42例，男22例，女20例；年齡43～78歲，平均（56.1±11.2）歲；發(fā)病至接受治療時(shí)間1.2～6.2 h，平均（2.1±1.4）h；Hunt-Hess分級(jí)為Ⅱ級(jí)15例（35.7%），III級(jí)16例（38.1%），IV級(jí)11例（26.2%）；臨床表現(xiàn)與對(duì)照組患者基本一致。2組基本資料（年齡分布、病程、性別構(gòu)成及臨床表現(xiàn)）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后立即給予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)生命體征，并給予吸氧、降低顱內(nèi)壓、鎮(zhèn)靜、止吐、補(bǔ)液及保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療，并絕對(duì)臥床休息4周。對(duì)照組加用尼莫地平治療：入院后即用微量泵持續(xù)靜脈泵入尼莫地平針劑（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，10 mg/ 50 mL），20 mg/d，持續(xù)2周，具體泵入劑量根據(jù)血壓及患者耐受程度進(jìn)行微調(diào)，之后改用尼莫地平片（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，30 mg/片）口服，30 mg/次，3次/天，持續(xù)2周，整個(gè)療程共計(jì)4周。觀察組在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療：辛伐他汀膠囊（山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，20 mg/粒）口服20 mg/d，1次/天，療程共計(jì)4周。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：“痊愈”為臨床癥狀體征基本消失，日常生活可完全自理；“好轉(zhuǎn)”為臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但遺留不同程度后遺癥，生活可部分自理；“無(wú)效”為患者死亡或臨床癥狀體征無(wú)明顯改變，生活完全不能自理?？傆行剩?）=（痊愈人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù)）/總?cè)藬?shù)× 100%[5]。

CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中，患者臨床癥狀出現(xiàn)短時(shí)間改善后再次出現(xiàn)惡化或出現(xiàn)新的臨床癥狀；②SAH經(jīng)治療后出現(xiàn)意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦缺血病灶；③治療過(guò)程中頭痛加重，出現(xiàn)肢體偏癱、偏身感覺(jué)障礙及言語(yǔ)不清等神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；④影像學(xué)檢查排除二次出血等意外情況；⑤腦部超聲檢查提示大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈的收縮峰速度≥120 cm/s，大腦后動(dòng)脈的收縮峰速度≥90 cm/s[6]。

于治療前、后比較2組療效、CVS發(fā)生率及再出血、死亡等其他并發(fā)癥等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療后，觀察組患者的痊愈率（45.2%）明顯高于對(duì)照組（24.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組總有效率（90.4%）高于對(duì)照組（82.9%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。觀察組CVS的發(fā)生率（9.5%）較對(duì)照組低（26.8%）（P＜0.05），不良事件發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。治療后觀察組中Hunt-Hess分級(jí)為I級(jí)、II級(jí)的患者數(shù)量明顯多于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表1 2組治療4周后臨床效果比較[例(%)]

表2 2組發(fā)生CVS及其他不良事件的比較[例(%)]

表3 2組治療4周后Hunt-Hess分級(jí)情況比較[例(%)]

3 討論

CVS所致的缺血性神經(jīng)功能障礙是動(dòng)脈瘤性SAH致殘率、死亡率高的主要原因。SAH后的CVS分為2種：急性期痙攣和遲發(fā)型痙攣。其中急性期痙攣在SAH后即刻出現(xiàn)，數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰，48 h后開(kāi)始逐漸緩解，其發(fā)病過(guò)程可能與細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度變化有密切關(guān)系，對(duì)鈣通道阻滯劑相對(duì)敏感；遲發(fā)性CVS一般發(fā)生于出血后的4～15 d，7～10 d為發(fā)作高峰，之后逐漸緩解，其發(fā)生機(jī)制與血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感性增加有關(guān)，一般伴有血管平滑肌形態(tài)學(xué)的改變，對(duì)鈣通道阻滯劑反應(yīng)相對(duì)較弱，逆轉(zhuǎn)的難度較大，是決定臨床預(yù)后的重要因素之一[7]。SAH后發(fā)生CVS的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前主要懷疑與與物理刺激（如介入及開(kāi)顱手術(shù)），化學(xué)因子誘導(dǎo)（Ca2+濃度升高、一氧化氮的消耗等）及細(xì)胞炎癥反應(yīng)有關(guān)，一般為多個(gè)因素共同起作用。

尼莫地平是雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是臨床上廣泛應(yīng)用的預(yù)防及治療血管痙攣的藥物之一，其機(jī)制主要通過(guò)阻滯動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞電壓門(mén)控性鈣通道起作用，減少細(xì)胞外鈣向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而選擇性擴(kuò)張顱內(nèi)血管，抑制血管收縮，增加顱內(nèi)血流量，預(yù)防CVS的發(fā)生，尼莫地平還可通過(guò)降低脂質(zhì)氧化而產(chǎn)生直接的神經(jīng)保護(hù)作用[8]。有研究顯示，鈣離子拮抗劑除具有血管擴(kuò)張，預(yù)防血管痙攣的作用外，還可與中樞神經(jīng)特異受體結(jié)合，清除SAH后產(chǎn)生的大量活性自由基，起到神經(jīng)保護(hù)作用[9]。目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)尼莫地平可有效降低SAH后發(fā)生CVS的概率，有效改善臨床預(yù)后[10,11]。但在應(yīng)用尼莫地平的過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格檢測(cè)血壓，根據(jù)血壓調(diào)節(jié)藥物劑量，防止部分患者對(duì)尼莫地平的高反應(yīng)，出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓、腦供血不足情況。辛伐他汀是HMG-COA還原酶抑制劑，可有效調(diào)節(jié)血脂水平，同時(shí)辛伐他汀還可以增加NO的合成，減輕炎癥反應(yīng)，有效改善腦血流量，起到腦保護(hù)的作用。他汀類藥物可誘導(dǎo)血管壁平滑肌細(xì)胞的凋亡和增殖，在防止管腔狹窄，維持腦部血流量方面起到重要作用[12]。其具體作用機(jī)制一方面為他汀類藥物可增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶mRNA的含量，進(jìn)而提高NO合成酶水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和增殖；另一方面他汀類藥物還可以減少炎性因子的表達(dá)，降低血管周圍的局部炎癥反應(yīng)，減少周圍組織損傷，維持正常的血管功能，從而預(yù)防和治療腦血管痙攣[13]。但長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量的他汀類藥物可出現(xiàn)藥物性肝炎及橫紋肌溶解癥等副作用，因此在應(yīng)用的辛伐他汀治療時(shí)應(yīng)盡量減少藥物劑量，使用有效劑量的低值，且定期復(fù)查肝功能，血清肌酸激酶等指標(biāo)，及時(shí)調(diào)節(jié)藥物劑量。

本研究結(jié)果顯示，尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的SAH患者可顯著提高痊愈率（P＜0.05）；有效降低CVS的發(fā)生率（P＜0.05）及其他不良事件的發(fā)生率（P＜0.05）；觀察組Hunt-Hess分級(jí)為I級(jí)、II級(jí)的患者數(shù)量均明顯多于對(duì)照組（P＜0.05）；且無(wú)藥物不良反應(yīng)。綜上所述，尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀對(duì)預(yù)防和治療SAH患者CVS有顯著療效，有利于減低不良事件發(fā)生。

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（本文編輯：唐穎馨）

Clinical Effecacy of Nimodipine Combined with Simvastatin on Cerebral Vasospasm Following Subarachnoid Hemorrhage

FENG Lei,LIN Tao,CHE Hai-jiang,LIU Zhuo.Department of Neurosurgery, XD Group Hospital,Xi’an 710077,China

Objective:To observe the clinical efficacy and safety of Nimodipine combined with Simvastatin in the treatment of cerebral vasospasm(CVS)after subarachnoid hemorrhage(SAH).Methods:Eight-three SAH patients were randomly divided into groups control(n=41)and observation(n=42).The two groups were given conventional treatment for SAH and Nimodipine for 4 weeks,and the observation group was given Simvastatin additionally.The efficacy,incidence rate of CVS and other adverse events in the 2 groups were compared.Results:The recovery rate of the observation group(45.2%)was significantly higher than that in the control group (24.4%)(P＜0.05).The incidence of CVS in the observation group(26.8%)was lower than that in the control group(9.5%)(P＜0.05),and the incidence of adverse events(9.5%)was lower than that of the control group (39.0%)(P＜0.05).In the observation group,the number of patients in grades I and II were more than in the control group(P＜0.05).Conclusion:Nimodipine combined with Simvastatin can reduce the incidence of CVS and adverse reaction following SAH,and improve the curative effect.

R741;R741.05;R743.35

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.006

西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)外科西安710077

2015-09-24

馮磊fl13577567528@ 163.com