缺血性卒中患者血清NSE、BDNF水平變化與認知功能的相關(guān)性

劉宇明，鄧燕華，許治強，梁燕玲，胡佳佳，林永強

缺血性卒中患者血清NSE、BDNF水平變化與認知功能的相關(guān)性

劉宇明，鄧燕華，許治強，梁燕玲，胡佳佳，林永強

目的：評估缺血性卒中后認知障礙程度與外周血神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量的關(guān)系。方法：218例急性腦卒中患者依據(jù)簡明精神狀態(tài)量表（MMSE）評分分為認知障礙組144例（輕度亞組68例，中度亞組44例及重度亞組32例）及非認知障礙組74例。于治療前、治療后1、3月時評估患者的日?；顒幽芰ΓˋDL）評分，檢測血清NSE、BDNF水平。結(jié)果：治療前及治療后1、3月認知障礙組的NSE水平高于非認知障礙組（P＜0.05）。治療前認知障礙組的BDNF水平低于非認知障礙組（P＜0.05）；治療1月時2組差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），3月時2組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前及治療后1、3月認知障礙組的ADL評分低于非認知障礙組（P＜0.05）。認知障礙組血清NSE和MMSE評分呈負相關(guān)（r2=0.635，P＜0.05），血清BDNF和MMSE評分呈正相關(guān)（r2=0.335，P＜0.05）。結(jié)論：缺血性卒中患者的NSE、BDNF水平與認知功能損傷的嚴重程度密切相關(guān)。

認知障礙；卒中；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦梗死主要為顱內(nèi)及頸部血管血栓形成或栓塞，導致腦組織缺血、缺氧的一種疾病，此病具有“高致死率、高致殘率、高發(fā)生率和高復發(fā)率”的四高特點。同時，此病所引起的后遺癥同樣不能忽視，如血管性認知障礙。隨著心理學的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腦梗死患者存在不同程度的認知障礙，且認知障礙的嚴重程度與血液學的多個指標密切有關(guān)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）與學習、記憶及認知能力有關(guān)[1,2]。本研究擬通過對缺血性腦卒中患者的血清NSE、BDNF以及認知功能的觀察，分析NSE和BDNF與認知功能改變的關(guān)系，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2015年6月我院收治的急性腦梗死患者218例，均符合第四屆腦血管病會議修訂的《各類腦血管病診斷要點》的關(guān)于腦梗死的診斷標準[3]，男144例，女74例；年齡46～78歲，平均（61.1±8.9）歲。納入標準：①顱腦CT或MRI明確診斷為急性腦梗死；②年齡18～80歲；③顱腦CT排除顱內(nèi)出血；④發(fā)病時間＜72 h；⑤意識清楚，可以配合檢查；⑥患者或委托人知情同意并簽署知情同意書。排除標準：存在嚴重軀體疾病，不能配合相應檢查及治療者；發(fā)病前存在認知障礙者；入院前6月內(nèi)存在顱腦外傷及重大精神創(chuàng)傷者；存在失語等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；既往大量飲酒及濫用藥物史；患者或委托人拒絕參加臨床試驗。

1.2 方法

1.2.1 認知及功能測評工具 所有患者于入院當天采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評估認知能力。MMSE最低0分，最高30分，分數(shù)越低表示認知能力越差。按照國際標準：26分為界，21-26分為輕度認知功能受損；10-20分為中度認知功能受損；＜10分為重度認知功能受損。根據(jù)MMSE評分結(jié)果，將所有患者分為2組：①認知障礙組144例，男86例，女58例；年齡54～78歲，平均（66.1± 4.9）歲；文化程度為文盲18例，小學53例，中學及以上73例；根據(jù)MMSE評分分為輕度亞組68例，中度亞組44例，重度亞組32例；②非認知障礙組74例，男46例，女28例；年齡46～76歲，平均（64.9±6.3）歲；文盲16例，小學26例，初中及以上32例。2組在性別、年齡及文化程度方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療1、3月后對2組進行日常生活活動（activity of daily living，ADL）量表評估。

1.2.2 血清NSE、BNDF測定 2組于入院后第2天和治療1、3月后分別抽取靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法嚴格按照試劑盒說明書測定NSE和BNDF含量。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 2組血清NSE、BNDF水平及ADL評分比較

治療前認知障礙組的NSE水平高于非認知障礙組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），2組在治療1、3月后NSE水平均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），認知障礙組的NSE水平仍高于非認知障礙組（P＜0.05）。治療前認知障礙組的BDNF水平較非認知障礙組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療1、3月后患者BDNF水平均明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），1月時2組差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），3月時2組的BDNF水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前認知障礙組的ADL評分低于非認知障礙組（P＜0.05），2組在治療1、3月后，ADL評分明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），認知障礙組的ADL評分仍低于非認知障礙組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組治療前后MMSE評分及NSE、BDNF變化及ADL評分情況（）

表1 2組治療前后MMSE評分及NSE、BDNF變化及ADL評分情況（）

注：與非認知障礙組比較，①P＜0.05；與治療前比較，②P＜0.05

組別 例數(shù)NSE/(ng/mL)治療前 治療后1月 治療后3月非認知障礙組認知障礙組74 144 12.85±3.96 16.85±4.33①10.75±3.31②14.52±4.47①②9.01±2.25②11.2±2.59①②組別BDNF/(ng/mL)非認知障礙組認知障礙組治療前5.49±2.01 5.01±1.90①治療后1月5.58±1.99 5.16±1.93治療后3月6.61±3.99②6.03±3.13②組別ADL評分/分非認知障礙組認知障礙組治療前50.48±10.91 42.01±15.90①治療后1月57.68±10.68②50.72±11.63①②治療后3月70.28±11.99②66.49±7.63①②

2.2 認知障礙組3亞組的NSE、BNDF水平及ADL評分比較

治療前，輕度、中度及重度亞組的NSE水平隨認知障礙程度的加重呈上升趨勢，3亞組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療1、3月后3亞組的NSE水平逐漸下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），3亞組比較差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。BDNF水平隨認知障礙程度的加重呈遞減趨勢，3亞組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療1、3月后3亞組的BDNF水平逐漸上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與輕度亞組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3亞組的ADL評分隨認知障礙程度的加重呈下降趨勢，3亞組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療1、3月后3亞組的ADL評分逐漸升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），3亞組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 相關(guān)性分析

表2 認知障礙組3亞組治療前后NSE、BDNF變化及ADL評分情況(，分)

表2 認知障礙組3亞組治療前后NSE、BDNF變化及ADL評分情況(，分)

注：與輕度亞組比較，①P＜0.05；與中度認知障礙組比較，②P＜0.05；與治療前比較，③P＜0.05

組別 例數(shù)NSE/(ng/mL)輕度亞組中度亞組重度亞組68 44 32治療前13.71±6.33 15.57±6.66①17.49±5.37①②治療后1月11.22±4.46③14.43±4.37①③14.52±4.47①②③治療后3月8.24±3.45③10.31±2.65①③12.23±4.56①②③組別BDNF/(ng/mL)輕度亞組中度亞組重度亞組治療前6.52±2.91 5.27±1.91①4.82±3.01①②治療后1月7.46±3.94③5.68±2.24①③5.41±2.93①③治療后3月7.55±2.13③6.04±4.01①③6.07±2.13①③組別ADL評分/分輕度亞組中度亞組重度亞組治療前52.36±16.66 50.45±18.42①42.94±17.95①②治療后1月63.72±11.85③58.68±15.63①③51.63±13.95①②③治療后3月76.44±8.64③73.28±11.42①③69.70±5.77①②③

認知障礙組血清NSE和MMSE評分呈負相關(guān)（r2= 0.635，P＜0.05）；認知障礙組的血清BDNF和MMSE評分呈正相關(guān)（r2=0.335，P＜0.05），見圖1。

圖1 MMSE評分與血清NSE（A）、與血清BDNF（B）的相關(guān)性

3 討論

腦卒中后認知障礙是缺血性腦血管病的嚴重并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的生理和心理健康。中華醫(yī)學會對血管性認知障礙的定義為由腦血管病高危因素或缺血性腦血管病導致的從輕度認知障礙到癡呆的一類綜合征[4]，缺血引起額、顳葉及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)受損，導致患者記憶、執(zhí)行能力等高級認知功能障礙。

NSE是一種主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)并參與糖酵解的特異性酶，絕大部分存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，占全腦可溶性蛋白的1.5%。正常情況下體液中含量很低，血液中的NSE含量比腦組織內(nèi)至少低30倍。當腦組織由于缺血、中毒或外傷導致受損時，細胞膜的完整性遭到破壞，NSE便釋放出來。釋放出來的NSE，首先進入腦脊液，由于血-腦屏障破壞而進入血液循環(huán)，這為腦組織損傷后檢測血液中NSE的變化提供了基礎，并且已在基礎實驗中得到證實[5]。NSE作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性標志物，可特異性地反映腦組織缺血后神經(jīng)元受損狀況，但是其與卒中后導致的認知障礙的關(guān)系目前仍存在爭議：有研究認為NSE與認知障礙有密切關(guān)系，也可作為智能因子參與人的認知活動。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中導致的認知障礙程度與血清NSE密切相關(guān)，認知障礙程度越重其NSE水平越高，且MMSE評分與NSE呈負相關(guān)[6]。

BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對維持神經(jīng)元的存活、生長、分化以及損傷后修復與再生有非常重要的作用，它是保護神經(jīng)元存活和生長的最有效的生物活性物質(zhì)[7]，故腦組織中BDNF表達的增加，可反映損傷神經(jīng)細胞修復的激活。小鼠模型表明腦組織中的BDNF能通過血腦屏障而進入血液，故推測血清水平可反映腦中的BDNF水平[8]。張國平等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，血清中BDNF的水平在卒中后抑郁患者降低，且其水平與抑郁程度呈負相關(guān)，抑郁程度越重其血清中BDNF的含量越低。隨著治療時間的延長及病情的恢復，其含量逐漸升高，之后略降低[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，外周血中NSE含量與患者腦梗死后的認知障礙程度呈負相關(guān)，外周血中BDNF含量與認知障礙程度呈正相關(guān)?？蛇M行進一步深入研究，明確NSE及BDNF是否可作為腦梗死后的認知障礙的標記物及預測其嚴重程度。本研究的不足之處在于樣本量較少，且為橫斷面研究，其結(jié)果有待大樣本研究證實。

[1]Kang EB,Cho JY.Effect of treadmill exercise on PI3K/AKT/mTOR, autophagy,and Tau hyperphosphorylation in the cerebral cortex of NSE/ htau23 transgenic mice[J].J Exerc Nutrition Biochem,2015,19:199-209.

[2]Fisher M,Mellon SH,Wolkowitz O,et al.Neuroscience-informed Auditory Training in Schizophrenia:A Final Report of the Effects on Cognition and Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor[J].Schizophr Res Cogn,2016,3:1-7.

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[4]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組．血管性認知障礙診治指南[J]．中華神經(jīng)科雜志,2011,44:142-147.

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[10]陳立英,廖仁昊,高媛,等.康復訓練對腦梗死患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量的影響[J].中國老年學雜志,2014,34:4470-4472.

（本文編輯：王晶）

Correlation between Cognitive Function and Serum Levels of Neuron Specific Enolase and Brain-derived Neurotrophic Factor in Patients with Ischemic Stroke

LIU Yu-ming,XU Zhi-qiang, DENG Yan-hua.Department of Neurology,The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150,China

Objective:To explore the correlation of cognitive impairment induced by ischemic stroke and serum neuron specific enolase(NSE),brain-derived neurotrophic factor(BDNF).Methods:Total 218 patients with ischemic stroke were divided into groups of cognitive impairment(n=144,68 cases in mild subgroup,44 cases in moderate subgroup and 32 cases in severe subgroup)and none cognitive impairment(n=74)according to MMSE scores.The activity of daily living(ADL)scores and serum NSE,BDNF were examined before and 1,3 months after treatment.Results:The NSE levels of cognitive impairment group were significantly higher than those in the none cognitive impairment group before and 1,3 months after treatment(P＜0.05).The BDNF level of cognitive impairment group was lower than that in the none cognitive impairment group(P＜0.05)before the treatment.The BDNF levels between the two groups was different 1 month after treatment(P＜0.05)but showed no difference 3 months after treatment(P＞0.05).The ADL scores of cognitive impairment group were significantly higher than those in the none cognitive impairment group before and 1,3 months after treatment(P＜0.05). The NSE level in serum was negatively correlated with MMSE scores in patients with cognitive impairment(r2= 0.635,P＜0.05),and the BDNF in serum positively correlated with MMSE scores in patients with cognitive impairment(r2=0.335,P＜0.05).Conclusion:The NSE and BDNF levels of patients with ischemic stroke were closely related to the severity of cognitive function.

R741;R741.02;R743

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.004

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣州 510150

廣東省科技計劃項目（No.2012B0318004 34）

2016-01-14

劉宇明ming-ly@qq.com