淺談新型甘草酸制劑防治抗腫瘤藥物肝損傷的現(xiàn)狀和進(jìn)展

楊飛

摘要：抗腫瘤藥物引起的肝損傷是臨床常見的藥物性肝損傷，也是臨床醫(yī)生的職業(yè)風(fēng)險之一。近年來受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。甘草酸制劑是一種抗炎類多功能的保肝藥物，近年來逐漸被應(yīng)用于抗腫瘤藥物引起的肝損傷臨床防治。本文對異甘草酸鎂防治抗腫瘤藥物引起的肝損傷的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，現(xiàn)做如下分析總結(jié)。

關(guān)鍵詞：甘草酸制劑；抗腫瘤藥物；異甘草酸鎂

據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計[1]，在我國抗腫瘤藥物肝損傷占藥物性肝損傷的4.7%，老人、女性和幼兒為主要發(fā)病人群。在中國醫(yī)學(xué)中，中藥在疾病的治療中起到了重要的作用。甘草是其中常用的中草藥，在藥物的功效上，能夠清熱解毒、止咳祛痰、補脾益氣、調(diào)和諸藥。因此，在疾病的臨床治療中，中藥治療被廣泛的使用。甘草中的甘草酸和黃酮類甘草甙含有活性成分，其中的甘草酸是研究人員在1948年從三草中提取出的一種三萜皂苷類物質(zhì)，具有抗炎、抗菌、抗變態(tài)反應(yīng)、抗癌等作用，隨著對甘草酸的深入研究發(fā)現(xiàn)，其具有增加肝臟解毒能力的作用，能夠?qū)Ω渭?xì)胞炎癥起到抑制的作用，減小多種疾病對肝臟細(xì)胞造成的傷害[2]。

1 抗腫瘤藥物引起的肝損傷

1.1認(rèn)識藥物性肝損傷 藥物性肝損傷（DILI）是患者在臨床使用藥物的過程中，由于藥物本身或代謝產(chǎn)物引起肝臟細(xì)胞發(fā)生毒性反應(yīng)，進(jìn)而對肝臟造成了損傷。在人體的機體功能中，肝臟起到代謝和解毒的作用，但在受到基礎(chǔ)性疾病、藥物作用、代謝產(chǎn)物損傷、遺傳基因突變等因素的影響后，肝臟的代謝和解毒功能受到了不同程度的損傷。肝臟在受到損傷后，從開始的沒有任何癥狀到臨床出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸、肝區(qū)疼痛等，當(dāng)癥狀發(fā)展嚴(yán)重時，如果沒有及時救治時，肝臟就會急性衰竭進(jìn)而導(dǎo)致死亡。藥物性肝損傷臨床分為急性損傷和慢性損傷兩種，輕者在停止使用藥物后能夠自行恢復(fù)，重者則需要積極的治療、搶救。藥物性肝損傷的發(fā)生人群既可能是無肝病史的健康者，也可能是有嚴(yán)重疾病史的患者。造成肝損傷的藥物用量既可能是正常用量的情況，也可能是超量用藥的情況。

目前，藥物性肝損傷發(fā)生的機制還沒有完全了解清楚，但經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，主要是3種途徑導(dǎo)致的損傷。①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接作用；②免疫特異質(zhì)及代謝特異質(zhì)對肝細(xì)胞造成的損傷；③其他因素，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體失能、靜脈閉塞等對肝細(xì)胞的損傷[3]。

對于藥物性肝損傷，我國臨床標(biāo)準(zhǔn)使用的是醫(yī)學(xué)科學(xué)國籍組織委員會（CIOMS）指定的。2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性委員會修訂，臨床分型共三種，肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。肝細(xì)胞損傷型是ALT超出2倍正常值上限或者ALT升高的倍數(shù)和ALP升高≥5；膽汁淤積型是ALT超出2倍正常值上限，ALP或ALT升高≤2；混合型是ALT高出正常值的上限2倍以上，同時ALP升高，升高倍數(shù)在2～5。患者肝損傷的類型與年齡有著直接的關(guān)系，肝細(xì)胞損傷型通常是年齡較小的人易患，膽汁淤積型通常是年齡較大的人易患。如Spraggs等[4]報告在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*02：01等位基因是分子靶向藥物拉帕替尼引起藥物性肝損傷異常的危險因素，ALT升高超過3倍正常值上限，DQA1*02：01對出現(xiàn)肝功能異常的陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為0.97和0.17。

1.2抗腫瘤藥物引起的肝損傷 在導(dǎo)致肝損傷的藥物中，抗腫瘤的藥物中包括具有細(xì)胞毒性的藥物、對分子起到靶向作用的藥物，傳統(tǒng)的中藥和中藥制劑。之所以臨床上抗腫瘤藥物會造成肝損傷情況，是因為在用藥時門診、基層醫(yī)院對患者的用藥情況沒有重視，沒有嚴(yán)密觀察、記錄患者用藥后的情況，并且沒有嚴(yán)格評價、統(tǒng)計。導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥物中，順鉑（PDD）、吉西他濱（GEM）、阿糖胞苷（Ara-C）占據(jù)了藥物種類中的前3位，而且通過對用藥方式的觀察發(fā)現(xiàn)，采用靜脈用藥方式導(dǎo)致肝損傷的比例最高，在用藥后的2 w內(nèi)就會發(fā)生。此外，利妥昔單抗聯(lián)合化療在治療淋巴瘤的過程中，激活了乙型肝炎病毒（HBV），造成了肝損傷，嚴(yán)重時會導(dǎo)致患者出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，導(dǎo)致死亡。這項研究的報告是中國醫(yī)師首先提出的，在提出后引起國際醫(yī)學(xué)界的重視，經(jīng)臨床證實后被認(rèn)可。確認(rèn)患者使用抗腫瘤藥物后，潛在的乙型肝炎病毒會被誘發(fā)，然后為治療肝炎病毒停止抗腫瘤的治療，而腫瘤也因此復(fù)發(fā)，造成患者的死亡情況極為常見。因此，美國FDA在2004年發(fā)出警告，在患者臨床使用利妥昔單抗治療腫瘤前，必須對患者進(jìn)行乙型肝炎病毒的篩查工作，如果患者是攜帶乙型肝炎病毒或有乙型肝炎病史，在抗腫瘤治療過程中或者治療結(jié)束后的數(shù)月內(nèi)，要密切監(jiān)測患者的肝功能和乙型肝炎DNA的各項指標(biāo)，防止乙型肝炎病毒被激活，對病毒進(jìn)行積極的治療。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國肝臟疾病研究協(xié)會（AASLD）同樣對治療提出建議，患者最好在接受利妥昔單抗腫瘤治療前和在抗腫瘤治療后進(jìn)行乙型肝炎病毒的檢查，并且分別提出預(yù)防方式。此外甲磺酸伊馬替尼、索拉菲尼也同樣在抗腫瘤治療過程中會導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生，并且均有病例報道。

對于抗腫瘤藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷在臨床的診斷上具有一定的困難性，這是因為在臨床上對該癥狀的忽視所造成的。目前臨床上對藥物性肝損傷的診斷主要是依靠動態(tài)監(jiān)測肝功能的指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用RUCAM評分表但明顯具有局限性。對藥物性肝損傷的認(rèn)定是患者在接受抗腫瘤的化療前，機體體征正常沒有任何基礎(chǔ)疾病。在化療后，臨床癥狀發(fā)生改變對血液進(jìn)行生化指標(biāo)的檢查顯示出異常狀況。而在停止抗腫瘤的化療后，患者的體征逐漸恢復(fù)，肝功能的異常情況有所緩解改善，當(dāng)再次進(jìn)行抗腫瘤的治療后，肝損傷的情況迅速發(fā)展，并逐漸嚴(yán)重。

針對抗腫瘤治療造成的藥物性肝損傷情況，臨床醫(yī)學(xué)中研究出了能夠改善患者情況的藥物，甘利欣于1994問世。在此后的臨床應(yīng)用中，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)對于肝動脈化療栓塞后發(fā)生藥物性肝損傷的患者，甘利欣的治療效果明顯。通過對化療患者肝損傷情況的觀察發(fā)現(xiàn)，甘利欣能夠降低轉(zhuǎn)氨酶，對抗腫瘤治療時的藥物損傷起到一定作用。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在藥物的研究上，新型甘草酸制劑異甘草酸鎂的安全性和有效性經(jīng)證實被認(rèn)可，逐漸在臨床上代替甘利欣。

2 異甘草酸鎂防治抗腫瘤藥物肝損傷的作用機理

新型甘草酸制劑異甘草酸鎂是臨床上預(yù)防抗腫瘤藥物性肝損傷的第4代甘草酸制劑，是一種全新結(jié)構(gòu)的手性化合物，純18α異構(gòu)體甘草酸制劑含量接近100%，具有較強的親脂性，患者在使用后很容易與體內(nèi)的靶細(xì)胞受體結(jié)合，具有明顯的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗生物氧化和恢復(fù)肝臟功能等效果，在藥學(xué)方面的優(yōu)勢明顯，臨床應(yīng)用的效果高于其他藥物。與前面3代的甘草酸制劑比較，異甘草酸鎂在防治抗腫瘤藥物肝損傷上具有下面幾點優(yōu)勢，①構(gòu)型具有單一立體的特點，能夠使藥效更容易揮發(fā)出來，②能夠?qū)Ω渭?xì)胞起到高效的保護(hù)作用，恢復(fù)肝功能，③具有靶向的作用，提升肝臟內(nèi)的藥物濃度，使腎臟中的藥物減少，從而減少了不良反應(yīng)，④藥物能夠快速起效，半衰期長，僅需給藥1次/d。研究結(jié)果證實[5]，異甘草酸鎂能夠促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，對肝臟起到保護(hù)治療的作用，改善調(diào)節(jié)性細(xì)胞的免疫功能。

3 異甘草酸鎂應(yīng)用于防治抗腫瘤藥物肝損傷的臨床研究

在異甘草酸鎂的臨床應(yīng)用上，王湛[6]等人在“異甘草酸鎂治療化療后肝功能異常60例臨床觀察”中將進(jìn)行化療的腫瘤患者分為兩組，每組30例，治療組使用異甘草酸鎂200 mg/d，治療10 d，對照組沒有使用保肝藥物。結(jié)果顯示，使用異甘草酸鎂治療的效果明顯比不適用保肝藥物的治療效果好，肝功能得到明顯的改善，ALT、AST、TBIL的明顯下降并且恢復(fù)。而熊華聯(lián)等人在“不同劑量異甘草酸鎂治療化療藥物性肝損害的療效對比”中將患者分為三組，分別使用80 mg/100 mg/200 mg不同劑量的異甘草酸鎂，結(jié)果顯示治療7 d后，使用200 mg組的治療效果明顯，與其他相似實驗的延研究結(jié)果相一致，從而進(jìn)一步說明異甘草酸鎂在治療藥物性肝損傷時，使用高劑量的效果更為顯著。

4 總結(jié)

醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)的藥物不良反應(yīng)情況是公共衛(wèi)生問題，這就需要在臨床藥物的研究和應(yīng)用上要克服局限性，觀察評價藥物的有效性、安全性，從而促進(jìn)藥物的深度開發(fā)。醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使抗腫瘤藥物不斷被研發(fā)出來，而診斷水平的提高和治療效果的顯著使腫瘤治療的預(yù)后得到改善，但在藥物的使用中，不良反應(yīng)情況時有發(fā)生，人們對抗腫瘤藥物性肝損傷的關(guān)注度越來越高。肝臟是藥物代謝的主要場所，因此抗腫瘤藥物對肝臟造成的損傷也是最大的，對患者的治療和預(yù)后都產(chǎn)生了影響，嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡。所以，需要醫(yī)師在臨床治療過程中規(guī)范用藥，對容易發(fā)生肝損傷的高危人群進(jìn)行治療前與治療后的預(yù)防。新型甘草酸制劑是最新一代的藥物，對治療抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝損傷具有起效快、作用準(zhǔn)確、不良反應(yīng)小等特點，從而提高患者的生存機率。但醫(yī)師在用藥時，一定要掌握正確的用法用量，從而保護(hù)患者的肝功能。

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編輯/張燕