大劑量應(yīng)用人血丙種球蛋白對新生兒ABO溶血病的臨床療效與安全性分析

肖長水

[摘要] 目的 分析大劑量應(yīng)用人血丙種球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）治療新生兒ABO溶血病的臨床療效與安全性。 方法 選取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生兒為研究對象，患兒均在藍(lán)光照射治療基礎(chǔ)上加用IVIG，劑量為1 g/（kg·d），持續(xù)3 d。比較治療前后患兒血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血紅蛋白（haemoglobin，Hb）變化及黃疸消退時間，并觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 患兒治療3 d后血清TBIL均較治療前顯著下降，降至（120.71±33.58）μmol/L，與治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療前后Hb未見明顯變化（P>0.05）?；純狐S疸消退時間、住院時間分別為（5.15±1.37）d、（4.38±1.17）d?；純褐委熎陂g均未見發(fā)熱、拒奶、皮疹等不良反應(yīng)，總有效率為96.9%。 結(jié)論 大劑量應(yīng)用IVIG治療新生兒ABO溶血病起效時間快、效果佳，且安全性良好，對患兒預(yù)后的改善具有積極意義，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 大劑量；人血丙種球蛋白；新生兒ABO溶血??；安全性

[中圖分類號] R722.18 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）06-0046-03

Clinical efficacy and safety analysis of large doses of intravenous immunoglobulins in treating ABO hemolytic disease of the newborn

XIAO Changshui

Department of Pediatrics， the People's Hospital of Ningguo City in Anhui Province， Ningguo 242300， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety analysis of large doses of intravenous immunoglobulins（IVIG） in treating ABO hemolytic disease of the newborn. Methods A total of 32 cases of the newborn with ABO hemolytic disease in our hospital from May 2011 to May 2015 were chosen for the study， and the newborn received 1 g/（kg·d） IVIG on the basis of blue light treatment for 3 days. Serum total bilirubin（TBIL） change， hemoglobin （Hb） change and jaundice eliminating time of the two groups of the newborn were compared， and the incidence of adverse reactions was observed. Results Compared with that before treatment， serum TBIL in children 3 days after treatment decreased significantly， and was （120.71±33.58） μmol/L， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant change in Hb before and after treatment （P>0.05）. Jaundice eliminating time of children was （5.15±1.37） days， and hospitalization time was（4.38±1.17） days. During the treatment of children， there was no fever， refusal to milk， skin rashes and other adverse reactions， and the total effective rate was 96.9%. Conclusion Large dose of IVIG in the treatment of neonatal ABO hemolytic disease has faster onset time， better efficacy and better security， and positive significance in improving the prognosis of children. So， it is worth of promotion.

[Key words] Large doses； Intravenous immunoglobulins； ABO hemolytic disease of the newborn； Safety

新生兒ABO溶血病是由母兒ABO血型不合引發(fā)的疾病，主要臨床表現(xiàn)包括病理性黃疸和高膽紅素血癥，病情嚴(yán)重者可繼發(fā)膽紅素腦病，并導(dǎo)致聽覺障礙、腦癱甚至智力低下等后遺癥，嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育及家庭生活質(zhì)量[1]。人血丙種球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）在近年來新生兒ABO溶血病的治療中受到了廣泛關(guān)注，其具有免疫抑制和免疫增強(qiáng)雙重作用，可有效封閉單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)Fc受體，封閉其對致敏紅細(xì)胞的吞噬作用，起到阻斷溶血過程的作用[2]。但目前臨床對IVIG的應(yīng)用劑量尚存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為，小劑量多次注射能夠更好地阻斷疾病進(jìn)展，但也有學(xué)者指出，大劑量一次性應(yīng)用IVIG可更早地緩解患兒臨床癥狀，改善預(yù)后質(zhì)量[3]。為明確大劑量應(yīng)用IVIG治療新生兒ABO的臨床療效與安全性，本研究選取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生兒進(jìn)行前瞻性對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生兒，在患兒家屬簽署知情同意書后，給予大劑量應(yīng)用人血白蛋白治療?；純撼錾骄正g為（2.09±0.18）d，出生后平均體質(zhì)量（3.48±0.49）kg，男19例，女13例。剖宮產(chǎn)22例，陰道分娩10例，A型血15例，B型血17例，黃疸出現(xiàn)時間<24 h 23例，黃疸出現(xiàn)時間24～48 h 9例。

1.2 選取及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取標(biāo)準(zhǔn)：①母兒血清學(xué)溶血三項檢查符合新生兒ABO溶血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：母親為O型血，患兒為A型或B型血，或母親為A型血，患兒為B型或AB型血，或母親為B型血，患兒為A型或AB型血，且新生兒合并黃疸表現(xiàn)、血清學(xué)檢查提示直接抗人球蛋白試驗陽性或抗體釋放試驗陽性。②首診及治療均于我院完成。③患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，自愿參與此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①母親合并妊娠期高血壓病、妊娠期糖尿病、妊娠合并貧血、妊娠合并甲狀腺功能減退等可能造成新生兒黃疸形成的疾病。②患兒合并Rh血型不合、紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥、自身免疫性溶血等可能造成新生兒溶血形成的疾病。③發(fā)病3 d內(nèi)死亡。

1.3 治療方法

患兒入院后，均給予新生兒ABO溶血病的綜合基礎(chǔ)治療，包括：①藍(lán)光照射：行雙面間斷藍(lán)光治療，每日2次，每次8 h，經(jīng)皮膽紅素降至136.0 μmol/L后即可暫停藍(lán)光照射24 h，如皮膚黃染反跳至輕度以上可再次照射。②靜脈輸注白蛋白：人血白蛋白靜脈輸注，每日1次，每次（1.0～1.5）g/kg，持續(xù)2～3 d。③肝酶誘導(dǎo)：苯巴比妥口服，每日1次，每次（3～5）mg/kg，或尼可剎米口服，每日3次，總量100 mg/kg。④其他治療：適量補(bǔ)液、補(bǔ)充熱卡、預(yù)防感染、糾正酸中毒、促進(jìn)排便、減少肝腸循環(huán)（口服思密達(dá)）、退黃（口服茵桅黃退黃合劑），并予以對癥支持治療[5]。于此同時，給予IVIG（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S19993042，規(guī)格5% 50 mL 2.5 g），劑量1 g/kg，一次性應(yīng)用，療程3 d[6]。

1.4 觀察指標(biāo)

①相關(guān)指標(biāo)檢測：檢測患兒治療前、治療1 d后、治療2 d后、治療3 d后血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）變化及治療前、治療3 d后血紅蛋白（haemoglobin，Hb）變化。并記錄其黃疸消退時間及住院時間。②不良反應(yīng)觀察：觀察患兒治療期間發(fā)熱、拒奶、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。③療效評價：參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，對患兒臨床療效進(jìn)行評價[7]：顯效：治療2 d內(nèi)血清TBIL顯著降低，黃疸消失；有效：治療7 d內(nèi)血清TBIL降低，黃疸基本消失；無效：血清TBIL降低，黃疸消失時間>7 d?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析（F檢驗），組間比較采用t檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果

治療后，患兒的黃疸平均消退時間為（5.15±1.37）d，平均住院時間為（4.38±1.17）d。治療后1 d、治療后2 d、治療后3 d時的TBIL水平較治療前呈明顯下降趨勢，且組內(nèi)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在Hb水平的改變方面，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 臨床療效與安全性

治療3 d后，臨床總有效率為96.9%（31/32），顯效率78.1%（25/32），有效率18.8%（6/32），無效3.1%（1/32），治療結(jié)果較為理想。在安全性方面，所有患兒治療期間均未見發(fā)熱、拒奶、皮疹等不良反應(yīng)。

3 討論

新生兒ABO溶血病的發(fā)生機(jī)制在于母親與新生兒血型的差異引發(fā)的同族免疫性溶血反應(yīng)，是導(dǎo)致新生兒TBIL升高、出現(xiàn)黃疸的主要因素之一，約占新生兒溶血病的85%以上[8]。光療、白蛋白等對癥支持治療能夠在一定程度上改善患兒癥狀，但在抑制溶血反應(yīng)方面效果欠佳，嚴(yán)重者需換血治療，大大增加了血源性疾病感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[9]。

母胎間胎盤屏障并不完全，孕期出現(xiàn)的胎兒及母親相互輸血可導(dǎo)致母親致敏，產(chǎn)生的IgG抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，并與紅細(xì)胞結(jié)合，可形成致敏IgG紅細(xì)胞，同時，新生兒單核巨噬細(xì)胞可通過表面Fc-IgG受體，結(jié)合致敏IgG紅細(xì)胞表面的抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞溶血、死亡，引發(fā)新生兒ABO溶血病臨床癥狀的發(fā)生與發(fā)展[10]。IVIG是自大量供體血漿中分離制成的人血免疫球蛋白，含有90%以上完整IgG及IgG亞型。IVIG進(jìn)入患兒血液后，可迅速結(jié)合巨噬細(xì)胞表面Fc-IgG受體，封閉其結(jié)合致敏IgG紅細(xì)胞作用，從而減少紅細(xì)胞溶血、死亡，延緩溶血反應(yīng)，降低血清TBIL水平[11]。在本次研究中，患兒治療3 d后血清TBIL均顯著下降，表明IVIG在降低TBIL方面的良好作用。同時，我們也發(fā)現(xiàn)，大劑量一次性注射IVIG后，患兒的TBIL下降速度和幅度較既往臨床研究[12]更加顯著，考慮與大劑量一次性應(yīng)用IVIG可保證藥物與巨噬細(xì)胞Fc-IgG受體結(jié)合更為充分，從而更為徹底地抑制溶血反應(yīng)有關(guān)。既往臨床研究顯示[13]，小劑量多次給藥方案雖然IVIG藥量更大，但由于其與受體結(jié)合不甚充分，導(dǎo)致溶血反應(yīng)抑制并不徹底，亦無法有效降低膽紅素生成速度。本研究中采用大劑量IVIG，治療前后患兒的Hb則無明顯變化，表明患兒的溶血控制良好，亦印證了上述結(jié)論。

由于IVIG并無直接消除膽紅素的作用，故早期一次性應(yīng)用大劑量IVIG是降低膽紅素生成、改善患兒黃疸癥狀的重要前提。本研究結(jié)果顯示，大劑量應(yīng)用IVIG不僅并未導(dǎo)致發(fā)熱、拒奶、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好，且與既往臨床研究相比，明顯縮短了患兒黃疸消退時間及住院時間，表明該方案在延緩病情進(jìn)展、及時改善臨床癥狀、降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率方面均具有積極作用[14]。在臨床療效的觀察中，其臨床總有效率為96.9%，與Mundy等[15]臨床研究結(jié)果接近，這是小劑量多次給藥無法達(dá)到的療效。此外，Basu等[16]指出，IVIG在發(fā)揮免疫抑制作用的同時，還可通過提高組織間隙及血清IgG水平，發(fā)揮中和細(xì)菌抗原、減輕中毒癥狀、調(diào)節(jié)免疫缺陷的作用，對患兒感染等并發(fā)癥的預(yù)防亦有著積極作用。

綜上所述，大劑量應(yīng)用IVIG能夠在短時間內(nèi)改善新生兒ABO溶血病患兒臨床癥狀，有效控制其溶血狀態(tài)，在保證治療安全性的前提下，可作為首選方法。因此，我們認(rèn)為，大劑量一次性應(yīng)用IVIG治療新生兒ABO溶血病是安全、有效的，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-11-28）