首發(fā)精神分裂癥外周血BDNF與認(rèn)知功能的相關(guān)研究

溫亞平　劉小彩　鄭克

[摘要] 目的 對首發(fā)精神分裂癥外周血BDNF水平與認(rèn)知功能間相關(guān)性行觀察與研究。 方法 隨機(jī)選取2015年5～9月期間我院收治的首發(fā)精神分裂癥患者150例為治療組，并選擇同期正常人群150例為對照組，均用ELISA測定患者外周血BDNF水平，并比較兩組PANSS、CPT與WCST得分。 結(jié)果 與對照組相比，治療組WCST總應(yīng)答數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)、WCST隨機(jī)錯誤數(shù)均較高（P<0.05），WCST正確反應(yīng)數(shù)、WCST完成分類數(shù)較低（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；患者外周血BDNF與WCST隨機(jī)錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤和總應(yīng)答數(shù)呈明顯負(fù)相關(guān)，CPT指標(biāo)、完成分類數(shù)與BDNF呈明顯正相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 對于首發(fā)精神分裂癥患者來說，具有執(zhí)行功能受損與血清BDNF下降情況，患者認(rèn)知功能與外周血血清BDNF水平呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 首發(fā)精神分裂癥；外周血；認(rèn)知功能；BDNF；執(zhí)行功能；正相關(guān)

[中圖分類號] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）07-0008-04

[Abstract] Objective To observe and research on the correlation between peripheral blood BDNF level and cognitive function of patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 150 first-episode schizophrenia patients who were admitted and treated in our hospital from May to September 2015 were randomly selected as the treatment group and 150 normal people during the same period were selected as the control group. Peripheral blood BDNF level of the two groups was tested with ELISA and scores of PANSS， CPT and WCST were compared. Results There were significant differences of WCST responses， persistent errors，WCST random errors， WCST correct response， complete classification number compared with control group （P<0.05）， which showed statistical significance； there was significant negative correlation between peripheral blood BNDP level and WCST random errors， persistent errors and total responses； there was significant positive correlation between CPT parameters， correct complete classification number and the BDNF level（P<0.05）. Conclusion For patients with first-episode schizophrenia， the executive function is damaged and blood BDNP decreases. The cognitive function and peripheral blood BDNP level shows significant positive correlation.

[Key words] First-episode schizophrenia； Peripheral blood； Cognitive function； BDNP； Executive function； Positive correlation

精神分裂癥的病因至今也未能明確，該疾病好發(fā)于青壯年群體，患者常存在感知、思維、情感、意志行為等障礙，以及不協(xié)調(diào)的精神活動，屬于嚴(yán)重、病程遷延的精神疾病之一，全球罹患該病的人口數(shù)量較多，屬于人類可罹患的最嚴(yán)重精神疾病[1]。在胚胎期，由于母體內(nèi)環(huán)境的異常，罹患該疾病的患者腦內(nèi)BDNF水平可能受到影響，進(jìn)而出現(xiàn)了神經(jīng)元移行異位或分化障礙，成年后最終進(jìn)展為精神分裂癥[2]。本研究選取我院150例首發(fā)精神分裂癥患者，探討患者外周血BDNF與認(rèn)知功能的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2015年5～9月篩查符合入組標(biāo)準(zhǔn)的150例首發(fā)精神分裂癥住院患者，與在年齡、性別、文化程度等變量上相匹配的健康對照組150例對比。所有患者將在申請人所在的醫(yī)科大學(xué)附屬精神?？漆t(yī)院入組，簽署知情同意書，并獲得醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)SCID評定，符合DSM-Ⅳ精神分裂癥診斷；②首次發(fā)作的患者，總病程不超過2年；③從未服用任何抗精神病藥物，或終身服藥≤14 d；④年齡18～45歲[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神疾病診斷者；②精神發(fā)育遲滯患者；③合并嚴(yán)重軀體或中樞系統(tǒng)疾病者；④入組前3個月服用降脂、降糖藥和免疫調(diào)節(jié)劑；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥藥物成癮或依賴者；⑦既往曾有癲癇發(fā)作和帕金森氏病患者[4]。

1.3 方法

1.3.1 臨床評估方法 臨床評估：精神癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）；認(rèn)知功能：重復(fù)性神經(jīng)心理測查（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[5]。精神癥狀量表：PANSS。根據(jù)Kane等（1988）的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3.2 實(shí)驗室生物學(xué)指標(biāo)和基因型檢測 ①樣本處理：首發(fā)精神分裂癥患者于6：00～8：00 AM取空腹靜脈血15 mL，分裝抗凝10 mL、非抗凝5 mL，以置備生物學(xué)樣本[5]。②分離血清：即采用非抗凝血4℃保存4 h，3000 r/min離心15 min，分離上清液，-80℃凍存待用。提取MRNA：采用OMEGA公司生產(chǎn)的提取總RNA試劑盒，嚴(yán)格按照操作說明提取MRNA，然后逆轉(zhuǎn)錄建立CDNA樣品庫，每組50例，-20℃分裝保存[6]。③提取DNA：采用Promega公司試劑盒，嚴(yán)格按照操作說明提取DNA，水化后-20℃凍存待用。

BDNF基因多態(tài)性的選擇：BDNF基因位于第11號染色體，有多個轉(zhuǎn)錄子，選擇長度為66.86 kb的最大轉(zhuǎn)錄子（NM-170731）。檢測BDNF基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP），將從Hap Map數(shù)據(jù)庫中選擇SNPS，根據(jù)在我國漢族人群中的分布，挑選12個tag SNPS，其配對r2>0.8，其中10個SNP在同一單倍體塊內(nèi)分別評定，并取平均值。研究前對兩位醫(yī)師行評定培訓(xùn)，0.80為一致性檢驗Kappa值[7]。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察并比較兩組患者外周血BDNF、因子得分、PANSS及認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS14.0軟件包進(jìn)行處理，計數(shù)資料用百分率（%）形式表示，應(yīng)用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）形式表示，應(yīng)用t檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血BDNF比較

治療組外周血BDNF（13.21±3.21）ng/mL，明顯低于對照組（20.12±4.52）ng/mL，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.548，P<0.05）。

2.2 首發(fā)精神分裂癥患者因子得分與PANSS比較

男性PANSS量表總分均值（82.4±21.4）分，女性總分均值（84.9±22.0）分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；陰性癥狀者均值（21.8±6.5）分，陽性癥狀者均值（24.5±6.3）分，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組患者認(rèn)知功能比較

與對照組相比，治療組WCST總應(yīng)答數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)、WCST隨機(jī)錯誤數(shù)均較高，WCST正確反應(yīng)數(shù)、WCST完成分類數(shù)較低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 治療組外周血BDNF與PANSS、WCST和CPT指標(biāo)相關(guān)性

治療組患者外周血BDNF與PANSS量表總分相關(guān)系數(shù)r=0.284，P=0.062，與WCST正確反應(yīng)數(shù)相關(guān)系數(shù)r=-0.116，P=0.149，不存在相關(guān)性。與WCST隨機(jī)錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤和總應(yīng)答數(shù)成明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.436、-0.813、-0.274，P<0.05），與WCST完成分類數(shù)相關(guān)系數(shù)r=0.364，P=0.024，呈明顯正相關(guān)。CPT各項指標(biāo)（CPT1、CPT2、CPT3、CPT總分）與BDNF呈明顯正相關(guān)（r=0.267、0.516、0.451、0.416，P<0.05）。

3 討論

當(dāng)前，精神分裂癥的病因尚未明確，但是研究證實(shí)，這一疾病好發(fā)于青壯年群體，屬于病情嚴(yán)重、病程遷延的疾病之一。患者在情感、意志行為、感知和思維等諸多方面均存在障礙，以及不協(xié)調(diào)的精神活動，全球罹患精神分裂癥的患者約占總?cè)丝诘?.0%，屬人類可罹患的最嚴(yán)重精神疾病[8-10]。而在對精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的研究上，業(yè)內(nèi)已形成基本相同的認(rèn)知，即患者在發(fā)病前或發(fā)病時，就已經(jīng)存在認(rèn)知功能障礙，且其屬于精神分裂癥的獨(dú)立癥狀，約有85%的患者具有嚴(yán)重的、持久性的認(rèn)知功能障礙，尤其在注意力、言語記憶和執(zhí)行功能等方面，認(rèn)知功能更為嚴(yán)重[11-13]。

近年來，專家在探索精神分裂癥與認(rèn)知障礙的關(guān)系，研究內(nèi)容主要集中在DA、NE、Ach、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，以及5-HT、白介素-2（IL-2）、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、性激素等與精神分裂癥患者認(rèn)知障礙之間的相關(guān)性，但是研究結(jié)論不盡相同，未能形成統(tǒng)一的見解[13-17]。在神經(jīng)營養(yǎng)因子研究中，專家的研究主要是集中于BDNF因子。BDNF因子廣泛分布于人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，屬于在腦內(nèi)合成的蛋白質(zhì)之一，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，對神經(jīng)元存活、分化、生長發(fā)育發(fā)揮著不可替代的作用，生物效應(yīng)顯著，可避免神經(jīng)元受損傷死亡，改善神經(jīng)元病理狀態(tài)，以及促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生、分化。而在成熟中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，也是維持神經(jīng)元生理功能必需的因子之一。1982年，BDNF 首先被德國神經(jīng)化學(xué)家Barde等發(fā)現(xiàn)，是從豬腦中分離純化出的蛋白質(zhì)之一，可促進(jìn)神經(jīng)生長活性，而在人體中，其廣泛分布于大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)域，人類BDNF基因位于染色體11p13，相關(guān)動物試驗結(jié)果顯示，通過藥物減少BDNF水平和基因敲除BDNF，會誘發(fā)動物學(xué)習(xí)與記憶功能障礙[17]。

BDNF是腦內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它可以促進(jìn)發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的分化與成熟，也可以促進(jìn)成熟神經(jīng)元樹突的生長和軸突分支的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可通過上調(diào)BDNF的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其對缺血缺氧腦組織的保護(hù)作用。有研究表明，rTMS可促使即早基因c-fos表達(dá)上調(diào)，而作為第三信使的c-fos可調(diào)節(jié)BDNF基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)其生理功能[18]。正常水平的BDNF是維持正常學(xué)習(xí)和記憶過程所必需的。有研究結(jié)果顯示，隨著大鼠腦模型缺血時間的延長，實(shí)驗組和模型組海馬區(qū)BDNF表達(dá)量逐漸減少，相應(yīng)組大鼠也表現(xiàn)出對應(yīng)程度的學(xué)習(xí)記憶能力的下降。這也許為慢性腦缺血所致認(rèn)知功能障礙患者尋找新的治療方法提供借鑒。由此可見，BDNF在大腦的表達(dá)與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能呈正相關(guān)，與目前影像學(xué)研究的BDNF表達(dá)水平下降可以導(dǎo)致患者腦室擴(kuò)大、皮質(zhì)萎縮相一致。

作為精神疾病的研究熱點(diǎn)，目前精神分裂癥認(rèn)知異常的機(jī)制尚不清楚。本研究在既往研究基礎(chǔ)上，采用TaqMan探針技術(shù)在ABIQuanStudio 7 Flex PCR檢測平臺上對BDNF基因標(biāo)記多態(tài)性進(jìn)行基因分型，同時檢測治療前后BDNF基因mRNA表達(dá)水平、患者外周血血清BDNF水平，探討B(tài)DNF與首發(fā)精神分裂癥認(rèn)知功能異常之間的關(guān)系，為首發(fā)精神認(rèn)知功能研究提供理論基礎(chǔ)。研究認(rèn)為，患者外周血血清BDNF水平與認(rèn)知功能障礙有明顯相關(guān)性（P<0.05）。

本研究成果的作用體現(xiàn)在兩方面，一是將有利于改進(jìn)患者認(rèn)知障礙的治療方案，優(yōu)化治療方案，二是可促進(jìn)BDNF相關(guān)藥物的開發(fā)，應(yīng)用藥物緩釋技術(shù)治療患者認(rèn)知功能障礙，使患者血清中保持持續(xù)的BDNF濃度，有效地抑制認(rèn)知損傷進(jìn)展，或者利用基因工程技術(shù)，將表達(dá)BDNF的載體注入患者目的組織，通過轉(zhuǎn)染特定細(xì)胞使BDNF得以持續(xù)表達(dá)，從而有希望實(shí)現(xiàn)對患者認(rèn)知障礙的根治。因此本項研究應(yīng)用前景廣闊，有望增強(qiáng)患者的依從性，提高療效，減輕認(rèn)知損傷，改善精神患者的預(yù)后和康復(fù)，并能節(jié)省大筆醫(yī)療開支[19，20]。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥的發(fā)病率逐漸上升，是一種存在程度不同認(rèn)知障礙的疾病，本研究認(rèn)為，首發(fā)精神分裂癥患者外周血BDNF與患者認(rèn)知功能存在明顯的相關(guān)性，為疾病的臨床研究與治療提供了有價值的參考依據(jù)。

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（收稿日期：2015-11-21）