丹參抗腫瘤作用的臨床研究進展*

沈 瑩 ，胡 曄 ，蔣樹龍

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬市上海中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.濟寧市第一人民醫(yī)院，濟寧 272000；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

丹參抗腫瘤作用的臨床研究進展*

沈 瑩1，胡 曄1，蔣樹龍2，3

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬市上海中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.濟寧市第一人民醫(yī)院，濟寧 272000；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

丹參作為活血化瘀類中藥的代表性藥物，其提取物對多種腫瘤細胞具有抑制作用，近年來臨床實踐表明，丹參制劑用于抗腫瘤治療顯示出良好的臨床療效，就其研究進展作一綜述。

丹參；抗腫瘤；臨床治療

丹參為唇形科植物丹參（salvia miltiorrhizaBge.）的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，是中國常用傳統(tǒng)中藥，味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩等功效。臨床應用廣泛[1-4]，是國內(nèi)外現(xiàn)代化中藥研究的熱點品種之一?！度杖A子本草》謂：“其養(yǎng)神定志，通利關(guān)脈，治冷熱勞，骨節(jié)疼痛，四肢下逐，排膿止痛?！苯陙淼难芯孔C實，丹參含有多種化學成分并具有廣泛抗腫瘤的生物活性，其主要成分之一丹參酮ⅡA可抑制細胞生長、侵襲、遷移、誘導凋亡和分化[5]。綜述了丹參抗腫瘤相關(guān)臨床最新研究成果，為丹參的進一步臨床開發(fā)應用提供參考。

1 聯(lián)合放化療，增效減毒

放化療作為腫瘤綜合治療的重要手段，在發(fā)揮抗腫瘤活性的同時，存在細胞毒性，損傷機體免疫系統(tǒng)，抑制骨髓造血功能以及產(chǎn)生胃腸道副反應，使患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響，并降低放了放化療的依從性。臨床工作中，如何充分發(fā)揮放化療對腫瘤細胞殺傷作用，有效減輕放化療引起的毒副反應，改善患者生活質(zhì)量是腫瘤工作者面臨的主要問題之一。臨床實踐證明，中醫(yī)藥在這方面顯示出良好療效[6-7]。

大量研究表明，丹參類制劑聯(lián)合放化療抗腫瘤治療能夠顯著增強放化療的臨床療效，同時能夠減輕放化療產(chǎn)生的毒副反應，并延長生存期。張勇[8]探討了腸癌患者術(shù)后應用復方丹參注射液聯(lián)合抗癌化療藥物的臨床療效，發(fā)現(xiàn)復方丹參注射液能夠減輕運用5-氟尿嘧啶（5-Fu）化療引起的消化道反應、骨髓抑制和肝腎功能損害等。

黃智芬等[9]將80例乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者隨機分成對照組和治療組,對注射用丹參聯(lián)合DE及CHOP化療方案進行評價療效。結(jié)果治療組和對照組改善率分別為85.0%和60.0%，治療組的心電圖異常及不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。研究表明注射用丹參能夠改善惡性腫瘤患者臨床證候,拮抗表阿霉素心肌損害作用,降低不良反應發(fā)生率,增強化療效果,提高生活質(zhì)量。

王萍等[10]觀察復方丹參注射液聯(lián)合DCF方案[多西他賽（DTX）+順鉑（DDP）＋5－氟尿嘧啶（5－Fu）]對中晚期胃癌患者療效、生活質(zhì)量及不良反應的影響，結(jié)果聯(lián)合應用復方丹參注射液總有效率提高（59.0%VS51.3%），化療毒副作用包括骨髓抑制毒性及消化道反應均有不同程度的減輕。另外一項研究觀察了丹參主要有效成分丹參酮ⅡA對TP方案治療非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效的影響，結(jié)果治療組實體瘤有效率為56.25%,高于對照組的37.50%，同時并沒有增加TP方案的毒副反應[11]。

丹參除了聯(lián)合化療使腫瘤患者受益外，同步放化療患者聯(lián)合應用丹參在增效減毒方面也具有明顯優(yōu)勢。仝自強[12]通過應用食管癌放療聯(lián)合紫杉醇加中藥艾迪、丹參同步治療，可明顯提高食管癌患者的局部控制率且毒副作用沒有明顯增加,相對于單純應用放化療同步治療，患者有更多獲益。

劉仙明等[13]對復方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療（3DCRT）同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效和副作用進行了評價，將局部晚期NSCLC患者分為兩組，丹參組（復方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療同步化療組）及對照組（三維適形放療同步化療組）,化療方案為多西他賽+順鉑,結(jié)果丹參組近期有效率（58.1%VS34.7%）及中位生存期（18.25個月VS 13.93個月）均高于對照組，同時丹參組放射性肺炎的發(fā)生率更小。

2 增強TACE臨床療效

目前，經(jīng)肝動脈灌注化療栓塞(TACE)現(xiàn)已成為中晚期原發(fā)性肝癌最有效的姑息性治療手段，被公認為是肝癌非手術(shù)治療的首選方法。劉宏等[14]使用隨機平行對照方法,觀察了丹參飲聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶介入治療中晚期肝癌的臨床療效，治療組在TACE基礎上加用丹參飲（丹參10 g，檀香6 g，莪術(shù)6 g，川芎10 g，黃芪15 g）治療,結(jié)果顯示，治療組在臨床癥狀改善及6個月、1年、2年生存率方面均優(yōu)于對照組，提示丹參飲聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶介入治療原發(fā)性肝癌療效確切、不良反應少，臨床應用價值較高。

此外，丹參可以調(diào)節(jié)TACE治療肝癌患者的免疫功能。王前程等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌TACE治療可引起肝癌患者免疫功能的下降,通過動脈灌注蟾酥、丹參、苦參堿聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，患者T細胞亞群 CD3+、CD4+僅輕度下降、CD8+輕度升高,而單純 TACE 治療 CD3+、CD4+明顯下降、CD8+升高,認為聯(lián)合動脈灌注蟾酥、丹參、苦參堿可有效保護TACE產(chǎn)生的免疫功能降低。

3 抑制骨轉(zhuǎn)移

丹參制劑聯(lián)合放療對于骨轉(zhuǎn)移癌也具有明確的作用。彭康明等[16]評價了放療聯(lián)用復方丹參飲與聯(lián)用唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床效果，結(jié)果復方丹參飲組治療骨轉(zhuǎn)移癌不良反應低,在改善生存質(zhì)量和延長生存時間均具有優(yōu)勢。

黃智芬等[17]采用生存質(zhì)量量表（EORTCQLQSF-36）調(diào)查問卷，觀察丹參（凍干粉針）結(jié)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移對患者生活質(zhì)量的影響,發(fā)現(xiàn)丹參（凍干粉針）聯(lián)合唑來膦酸使用，在改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀,減少不良反應,提高生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢。另一項研究也有類似發(fā)現(xiàn),丹參配合三階梯止痛法治療中晚期腫瘤患者在改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量方面具有協(xié)同作用[18]。

4 改善腫瘤并發(fā)癥

4.1 預防腫瘤靜脈血栓發(fā)生 由于腫瘤易發(fā)生血管內(nèi)皮細胞功能異常，導致促凝血物質(zhì)的過度表達，從而引起血液高凝狀態(tài)的發(fā)生，為血栓的發(fā)生提供了場所[19]。血栓作為腫瘤的首發(fā)癥狀,也是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一,是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[20]。羅靜等[21]觀察了丹參注射液聯(lián)合低分子肝素對乳腺癌手術(shù)后血管內(nèi)皮細胞功能和血流變的改善情況，發(fā)現(xiàn)丹參聯(lián)合低分子肝素可明顯改善乳腺癌術(shù)后患者血管內(nèi)皮細胞功能和血流變異常狀態(tài),能有效預防下肢深靜脈血栓的形成和肺栓塞的發(fā)生。丹參注射液聯(lián)合低分子肝素在降低血液ET-1水平、tPA水平、TXA2和PGI2水平更具優(yōu)勢，同時血流變參數(shù)紅細胞比容%(HCT%)、血漿黏度比(mPa.s)、紅細胞電泳時間(s)和纖維蛋白原（g/L）等指標改善情況也優(yōu)于單純使用低分子肝素。韓曉娜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，丹參注射液能夠明顯腫瘤患者改善微循環(huán),降低血液黏稠度,增加紅細胞變形能力以及抗血小板聚集,可有效防治腫瘤化療患者下肢靜脈血栓的形成。丹參注射液對胃癌術(shù)后患者的血液高凝狀態(tài)也具有明顯改善作用，可減少深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生[23]。

4.2 緩解腫瘤疲勞綜合征 癌癥疲勞綜合征是由癌癥或癌癥治療引起的一種主觀感受，它能干擾人體正常功能并伴有極度的、持續(xù)的疲憊感及體力、腦力勞動能力的降低，且休息后不能緩解，嚴重影響了癌癥患者的生活質(zhì)量。研究顯示，丹參制劑對于緩解癌癥疲勞綜合征具有良好療效，通過在支持治療的基礎上用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合胸腺肽針靜脈治療，有效率得到了明顯提升[24]。

4.3 有效控制腫瘤并發(fā)感染 感染也是惡性腫瘤臨床常見的并發(fā)癥之一。腫瘤患者免疫功能低下,手術(shù)、放化療的使用,進一步降低了患者免疫水平,抗感染能力下降,極易出現(xiàn)肺部感染。研究發(fā)現(xiàn)，雙黃連（凍干）合丹參（凍干）治療惡性腫瘤并發(fā)肺感染療效確切，可通過提高機體免疫功能,改善肺、支氣管的微循環(huán),促進炎癥吸收。具體作用機制可能是對免疫功能有刺激作用,使機體的NK細胞、A-干擾素作用增強,直接對病毒、細菌加以抑制，從而起到提高宿主免疫功能和殺滅病原的雙重作用[25]。

5 小結(jié)

丹參作為活血化瘀類中藥的代表性藥物，因具有明顯改善微循環(huán)、抗血栓、抑制血小板聚集、保護血管內(nèi)皮細胞等作用臨床上常用于心血管疾病的治療[26]。近年來系列研究表明，丹參提取物對多種腫瘤細胞具有抑制作用，其可能的作用機制涉及抑制細胞增殖[27]，誘導細胞凋亡[28]，抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[29]，抑制血管生成[30]，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥[31]等多個環(huán)節(jié)。與此同時，大量的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，丹參制劑用于腫瘤治療在放化療增效減毒、增強TACE臨床療效、抑制骨轉(zhuǎn)移、預防靜脈血栓發(fā)生、緩解癌癥疲勞綜合征以及有效控制腫瘤并發(fā)感染等方面顯示出良好的臨床療效。綜上所述，丹參作為臨床抗腫瘤治療一種新的輔助用藥具有潛在價值，開發(fā)應用前景廣闊。

[1]王開成,任益江,陳金余,等.丹參注射液穴位注射在2型糖尿病強化治療中的作用[J].天津中醫(yī)藥,2012,29(2):149-152.

[2]劉 勇,馮秀華,徐茂田.復方丹參滴丸治療阿爾茨海默病療效觀察[J].天津中醫(yī)藥,2011,28(4):293-294.

[3]齊秋俊,秦 華.加用清開靈和復方丹參注射液治療重癥肺原性心臟病療效觀察[J].天津中醫(yī)藥,2009,26(4):291-292.

[4]黃建平.復方丹參滴丸治療老年高脂血癥60例[J].天津中醫(yī)藥,2007,24(5):377-379.

[5]Zhang Y，WeiRX，Zhu XB，etal.TanshinoneⅡA inducesapoptosis and inhibits the proliferation，migration，and invasion of the osteosarcoma MG-63 cell line in vitro[J].Anticancer Drugs，2012，23(2):212-219.

[6]宋鳳麗,宋鳳平,郝迎旭.健脾散結(jié)丸干預惡性腫瘤化療后脾虛證的療效觀察[J].天津中醫(yī)藥,2012,29(6):538-541.

[7]戴玲玲.解毒化瘀通腑顆粒治療濕熱瘀毒型中晚期胰腺癌的療效觀察[J].天津中醫(yī)藥大學學報,2014,33(5):270-273.

[8]張 勇.復方丹參注射液在腸癌術(shù)后化療中的應用[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2013,29(5):879-880.

[9]黃智芬,韋勁松,楊澤江,等.注射用丹參在惡性腫瘤患者化療中的應用[J].中醫(yī)學報,2013,28(5):622-623.

[10]王 萍,趙四敏,李 寧.DCF方案輔加復方丹參液治療中晚期胃癌的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(8):415-416.

[11]郭忠聰,謝 瓊.丹參酮ⅡA對化療治療非小細胞肺癌的療效及P-gp表達的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2013,12(5):722-724.

[12]仝自強.放療聯(lián)合紫杉醇和艾迪、丹參同期治療對食管癌患者生存質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,24(24):2681-2684.

[13]劉仙明,郭建平,孫建剛,等.復方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌[J].中國醫(yī)藥導報,2012,22(2):99-101.

[14]劉 宏,朱云杰.丹參飲聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶介入治療中晚期原發(fā)性肝癌隨機平行對照研究[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2012,10(1):59-61.

[15]王前程,陳 煒,陳大慶,等.動脈灌注蟾酥、丹參、苦參堿聯(lián)合TACE對肝癌患者免疫功能的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2013,21(7):632-634.

[16]彭康明,朱志梅,周江云.放療聯(lián)用復方丹參飲與聯(lián)用唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌療效比較[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,24(9):919-920+927.

[17]黃智芬,楊澤江,劉俊波,等.丹參(凍干粉針)結(jié)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床研究[J].中醫(yī)學報,2011,32(7):772-774.

[18]黃智芬,施智嚴,陳強松,等.注射用丹參配合三階梯止痛法治療癌性疼痛30例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育,2010,20(2):40-41.

[19]Piatek C,O’Connell CL,Liebman HA.Treating venous thromboembolism in patients with cancer[J].Expert Rev Hematol,2012,5(2):201-209.

[20]Thodiyil PA.Kakkar AK.Variation in relative risk of venous thromboembolism in differentcancers[J].Thromb Haemost,2002,87(6):1076-1077.

[21]羅 靜,黃元坤,周志兵.丹參注射液聯(lián)合低分子肝素改善乳腺癌手術(shù)后血管內(nèi)皮細胞功能和血流變異常的臨床研究[J].西部醫(yī)學,2013,11(6):910-912,915.

[22]韓曉娜,孫義長.丹參注射液防治惡性腫瘤化療后并發(fā)下肢靜脈血栓臨床觀察[J].國醫(yī)論壇,2008,29(4):24.

[23]樊淑梅,任寶軍,翟英姬.丹參注射液對胃癌術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)的影響[J].中國新藥雜志,2012,21(12):2535-2538.

[24]葛家華,張玉蓮,何海霞.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合胸腺肽針治療癌癥疲勞綜合征的臨床觀察[J].中國藥業(yè),2009,19(9):56-57.

[25]黃智芬,劉俊波,黎漢忠,等.注射用雙黃連合丹參治療惡性腫瘤并發(fā)肺部感染32例[J].遼寧中醫(yī)雜志,2007,29(8):1098-1099.

[26]趙 娜,郭治昕,趙 雪,等.丹參的化學成分與藥理作用[J].國外醫(yī)藥:植物藥分冊,2007,22(4):155-160.

[27]簡曉順,劉相富,陳健清.丹參酮ⅡA抑制非小細胞肺癌NCIH520細胞生長的研究[J].新醫(yī)學,2013,44(5):347-350.

[28]翟鳳鈺,李修煒,漆起貴,等.丹參酮ⅡA聯(lián)合5-Fu誘導人乳腺癌細胞系MCF-7凋亡的影響[J].軍醫(yī)進修學院學報,2012,33(6):653-655.

[29]李 萍,舒琦瑾.丹參酮ⅡA對人胃癌細胞株MKN-45體外侵襲和轉(zhuǎn)移能力的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊,2013,31(10):2318-2321.

[30]王 炎,劉 宣,周利紅,等.丹參酮Ⅱ_A對裸鼠人腸癌血管新生的抑制作用[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(3):167-171.

[31]何 欣,曾柏榮,劉 華.丹參酮ⅡA對小鼠S180腫瘤獲得性多藥耐藥及P-gp、LRP的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學學報,2010,30(7):16-18.

Clinical research progresson antitumor effectsof salviam iltiorrhiza

SHENYing1,HUYe1,JIANGShu-long2，3
(1.ShanghaiMunicipalHospitalof TraditionalChineseMedicine Affiliated to ShanghaiUniversity of TraditionalChineseMedicine，Shanghai200071,China;2.Jining FirstPeople’s Hospital，Jining272000,China;3.Guang’ anmen Hospital,China Academy ofChinese MedicalSciences,Beijing100053,China)

Salviamiltiorrhiza is the representative of traditionalChinesemedicine drugs foractivating blood circulation to dissipate blood stasis,and itsextracthasan inhibitory effecton awide variety of tumor cells.In recentyears,a numberofstudies showed thatsalviamiltiorrhiza productshad good clinicaleffects foranti-cancer.The research progresswillbe reviewed in this paper.

salviamiltiorrhiza；anticancer；clinical treatment

R285.6

A

1672-1519（2015）09-0574-03

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.09.17

國家自然科學基金資助項目（81403346）；中國博士后科學基金項目（2014M550132）。

沈 瑩（1981-），女，主治醫(yī)師，主要研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治消化道腫瘤。

蔣樹龍，E-mail:jnsljiang@163.com。

2015-04-12）

p