雷公藤多苷的抗炎作用研究進(jìn)展

樊壘壘 王幼平

[摘要] 雷公藤多苷（tripterygium glycosides）是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的去皮根部提取的總苷，臨床上被廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎等疾病，是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)藥物之一。對(duì)近年來雷公藤多苷的抗炎機(jī)制的研究進(jìn)行概述，發(fā)現(xiàn)其在炎癥過程的早期及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放發(fā)揮著重要的抗炎作用。

[關(guān)鍵詞] 雷公藤多苷；抗炎作用；抗炎機(jī)制；炎癥

[中圖分類號(hào)] R961 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）08-0161-04

雷公藤（tripterygium wilfordii）為衛(wèi)矛科植物的根、葉及花，其味辛、苦，藥性涼，具有清熱、消腫、鎮(zhèn)痛等功效。雷公藤多苷（tripterygium glycosides）又名雷公藤總苷，是從雷公藤的去皮根部提取的總苷，臨床上主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白塞綜合征、腎小球腎炎、銀屑病等[1-3]?，F(xiàn)代藥理研究表明，雷公藤多苷對(duì)炎癥過程中血管通透性增加、炎癥細(xì)胞趨化、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放及炎癥后期的纖維增生等具有明顯的抑制作用[4]。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)雷公藤多苷做了大量的研究，現(xiàn)對(duì)雷公藤多苷的抗炎作用進(jìn)行概述，以供參考。

1 雷公藤多苷在炎癥中的作用

炎癥是機(jī)體對(duì)外來刺激物所發(fā)生的一種特異性防御反應(yīng)[5]，在炎癥的早期，炎癥因子刺激血管，使血管擴(kuò)張，血管壁通透性增強(qiáng)。血漿內(nèi)的液體、蛋白質(zhì)和白細(xì)胞等滲出到組織間隙，隨著滲出的不斷增加，造成組織腫脹。因此，炎性滲出和組織腫脹是炎癥早期的重要指標(biāo)[6，7]。

1.1雷公藤多苷與足跖腫脹的大鼠的關(guān)系

張?jiān)虑賉8]探討雷公藤多苷對(duì)大鼠足腫脹的影響，方法采用大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、雷公藤多苷0.25 g/kg組、地塞米松4 mg/kg組，各10只，7 d后測(cè)右后肢容積。結(jié)果空白對(duì)照組、雷公藤多苷組、地塞米松組大鼠足腫脹率分別為（36.3±13.7）%、（26.3±13.9）%、（17.2±10.9）%，結(jié)果顯示雷公藤多苷能夠顯著減輕足跖腫脹度，表明雷公藤多苷能夠改善大鼠的足跖腫脹，具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。

1.2 雷公藤多苷與關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

楊志霞等[9]通過試驗(yàn)探明了雷公藤多苷通過抑制炎性細(xì)胞因子釋放，減輕其對(duì)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的刺激。雷公藤多苷還能升高血清超氧化物歧化酶水平和總抗氧化能力，降低膝關(guān)節(jié)軟骨COX-2表達(dá)，能減輕滑膜增生及炎細(xì)胞浸潤(rùn)，提示雷公藤多苷對(duì)關(guān)節(jié)炎具有保護(hù)作用，能抑制炎癥反應(yīng)[10]。

2 雷公藤多苷與炎癥介質(zhì)的關(guān)系

參與和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的化學(xué)因子稱為炎癥介質(zhì)，炎癥介質(zhì)包括趨化因子和細(xì)胞因子，它們與炎癥細(xì)胞的相互作用構(gòu)成炎癥反應(yīng)的主要成分。

2.1雷公藤多苷在白塞病中的作用

宋芹等[11]探討雷公藤多苷對(duì)白塞病患者血清細(xì)胞因子水平的影響。方法是收集濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2007年6月～2009年6月門診就診的初治白塞病患者30例，給予雷公藤多苷片30 mg/d療程3個(gè)月，對(duì)照組為健康體檢者30例。應(yīng)用放免法檢測(cè)白塞病組與對(duì)照組的血清細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-8、IL-10的水平，并結(jié)合血沉、C-反應(yīng)蛋白及臨床表現(xiàn)等情況進(jìn)行分析。結(jié)果顯示白塞病患者治療前血清IL-6、IL-8水平明顯高于正常對(duì)照組（P<0.05），IL-4、IL-10水平較對(duì)照組無明顯變化（P>0.05）；雷公藤多苷治療3個(gè)月后患者的血清IL-6、IL-8水平較治療前明顯減低（P<0.05），IL-4、IL-10水平較治療前明顯升高（P<0.05）；30例接受雷公藤多苷治療的患者中，顯效10例，有效16例，無效4例，有效率87%，且炎性指標(biāo)血沉、C-反應(yīng)蛋白較治療前明顯下降（P<0.05）。本實(shí)驗(yàn)顯示炎性指標(biāo)血沉、C-反應(yīng)蛋白較治療前明顯下降，促炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、IL-8的水平較治療前明顯降低，而抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10水平較治療前明顯升高，表明雷公藤多苷通過影響白塞病患者體內(nèi)的細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-8、IL-10的水平而起到抗炎的作用。

2.2雷公藤多苷在過敏性紫癜性腎炎中的作用

王樹祥等[12]探討雷公藤多苷治療兒童過敏性紫癜性腎炎的臨床療效及其對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子的影響。將107例兒童過敏性紫癜性腎炎患兒隨機(jī)分為對(duì)照組45例、雷公藤多苷治療組62例，總療程36周，療程結(jié)束后觀察療效；治療前后檢測(cè)血清Th1/Th2細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-13、TNF-α）變化，結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；兩組Th1/Th2細(xì)胞因子均降低（P<0.05），但治療組下降比較明顯，表明雷公藤多苷對(duì)兒童過敏性紫癜性腎炎有較好的療效，其機(jī)制可能與抑制 Th1/Th2 細(xì)胞因子水平有關(guān)。

2.3雷公藤多苷在慢性腎炎中的作用

張麗春[13]探討雷公藤多苷對(duì)慢性腎炎的作用機(jī)制研究。方法采用腎炎大鼠模型，分為正常對(duì)照組、腎炎康復(fù)片組、雷公藤多苷組。觀察慢性腎炎大鼠的尿蛋白、血清中BUN、Cr、TNF-α、IL-1、IL-6的含量。結(jié)果雷公藤多苷能夠有效地降低尿蛋白、血清中BUN、Cr、TNF-α、IL-1、IL-6的含量，與模型對(duì)照組比較有顯著性差異（P<0.05），表明雷公藤多苷對(duì)慢性腎炎有保護(hù)作用，具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。

2.4 雷公藤多苷在原發(fā)腎病綜合征中的作用

林燕[14]、陳彥等[15]通過對(duì)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科2009～2011年接受雷公藤多苷治療的患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在腎臟疾病進(jìn)展過程中，炎癥反應(yīng)通過炎癥細(xì)胞和炎癥因子、介質(zhì)參與，免疫應(yīng)答致腎組織內(nèi)多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并分泌多種損傷性細(xì)胞因子，介導(dǎo)組織損傷，同時(shí)，激活腎組織內(nèi)固有細(xì)胞，使其表達(dá)各種炎性介質(zhì)而直接或間接地加重組織損傷、加速病變進(jìn)展。通過研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤可抑制炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥細(xì)胞因子有關(guān)。

2.5 雷公藤多苷在急性甲狀腺炎中的作用

急性甲狀腺炎是一種自身免疫性炎癥。姚驥如等[16]、郭向陽(yáng)等[17]先后報(bào)道了雷公藤多苷片治療亞急性甲狀腺炎的良好療效。100例急性甲狀腺炎隨機(jī)分為雷公藤多苷組及潑尼松組。雷公藤多苷片劑量20 mg，tid，po.潑尼松劑量10 mg，tid，po.雷公藤多苷組的總有效率與潑尼松組均為100%，隨訪發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷組無一例復(fù)發(fā)，潑尼松組復(fù)發(fā)10例。雷公藤多苷具有較強(qiáng)的抗炎作用，其療效明顯優(yōu)于非甾醇類抗炎藥物，且無腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

2.6 雷公藤多苷在銀屑病中的作用

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種常見的易于復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，臨床上有四種類型：尋常型、膿胞型，紅皮病型和關(guān)節(jié)病型。尋常型銀屑病最常見。姚驥如等[16]用雷公藤多苷治療尋常型銀屑病120例，療效很好。雷公藤多苷60 mg/d，tid，配合氯倍他索軟膏外用。服藥期間停用其他內(nèi)服藥物。每2周觀察1次，檢查一次血、尿常規(guī)和肝腎功能，8周為一個(gè)療程。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑對(duì)尋常型銀屑病有很好療效，且不良反應(yīng)少，服用方便，說明雷公藤多苷可以抑制炎癥反應(yīng)。

2.7 雷公藤多苷在葡萄膜炎中的作用

葡萄膜炎指的是虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜的炎癥，是一種多發(fā)于青壯年的眼病，種類繁多，病因復(fù)雜。臨床上多采用皮質(zhì)激素、 非皮質(zhì)激素消炎藥及免疫抑制藥等藥物治療，最新的實(shí)驗(yàn)和臨床工作證實(shí)雷公藤多苷可用于治療葡萄膜炎[16]。戴向麗等[18]將雷公藤多苷用于治療葡萄膜炎患者分為對(duì)照組80例，治療組40例在對(duì)照組相同用藥的基礎(chǔ)上加服雷公藤多苷片20 mg，bid，病情穩(wěn)定后減至10 mg，bid，維持3周。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組愈后視力明顯提高，復(fù)發(fā)率降低，患者自覺癥狀良好及滲出物消散快，炎癥反應(yīng)輕。由此證實(shí)雷公藤多苷可以抑制炎癥反應(yīng)而治療葡萄膜炎。

2.8 雷公藤多苷在慢性支氣管炎中的作用

慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥。歐陽(yáng)金生[19]在抗感染藥物治療、氨茶堿、β2受體激動(dòng)藥、皮質(zhì)激素藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷片治療130例慢性喘息型支氣管炎，效果良好。治療組采用聯(lián)合治療，在對(duì)照組基本藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用雷公藤多苷片，每次20 mg，bid。研究發(fā)現(xiàn)，治療組的激素用藥總量、癥狀體征緩解時(shí)間和住院時(shí)間與對(duì)照組有顯著差異。且聯(lián)合用藥可減少皮質(zhì)激素劑量，從而有助于皮質(zhì)激素撤減，減小對(duì)垂體腎上腺軸抑制作用。因此，聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷片治療慢性喘息型支氣管炎，不失為一很好的抗炎方法，表明雷公藤多苷可以抑制炎癥反應(yīng)。

3 雷公藤多苷與iNOS、COX-2、PGE2、NF-κB的關(guān)系

雷公藤多苷能夠抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，它也可以抑制多種細(xì)胞因子和粘附因子的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活化，抑制這些細(xì)胞向炎癥部位的趨化，抑制炎性細(xì)胞因子的合成與分泌[20，21]。

3.1 雷公藤多苷與iNOS的關(guān)系

水光興等[22]從RA患者膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的離體軟骨中采集軟骨細(xì)胞而進(jìn)行體外培養(yǎng)，用IL-21刺激，同時(shí)，加用不同濃度（2，4，8，16 mg/L）的雷公藤提取液，培養(yǎng)過夜，收集細(xì)胞培養(yǎng)上清液，測(cè)定NO含量，收集軟骨細(xì)胞， 測(cè)定iNOS活性， 并提取細(xì)胞總RNA，分析iNOS mRNA表達(dá)。結(jié)果表明，不同濃度的雷公藤提取液對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞NO的合成和iNOS活性均有抑制作用，而且抑制程度與藥物劑量呈正相關(guān)，此外，雷公藤提取液對(duì)iNOS mRNA的表達(dá)也有相應(yīng)的抑制作用。作者認(rèn)為，雷公藤提取液能通過抑制mRNA轉(zhuǎn)錄而抑制iNOS表達(dá)，減少炎性介質(zhì)NO的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)。

3.2 雷公藤多苷與COX-2的關(guān)系

代玉橋等[23]、姚航平等[24]選擇健康雄性SD大鼠，每天用不同劑量雷公藤多苷混懸液（10，25，50 μg/kg）灌胃，5 d后，向大鼠海馬注射脂多糖，觀察海馬CA3區(qū)COX-2表達(dá)的變化。與注射生理鹽水對(duì)照組比較，注射脂多糖可引起海馬CA3區(qū)COX-2的高表達(dá)，而雷公藤多苷混懸液（50 μg/kg）可明顯下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的COX-2高表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)。

3.3 雷公藤多苷與PGE2的關(guān)系

前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是由炎癥細(xì)胞和正常細(xì)胞產(chǎn)生，是重要的炎癥介質(zhì)。PGE2的大量合成會(huì)導(dǎo)致一系列炎癥反應(yīng)的發(fā)生，致使關(guān)節(jié)腫脹、退變[24]。李莉霞等[25]、TAO等[26]通過探討雷公藤多苷抗炎作用的安全范圍及抗炎機(jī)制，證實(shí)雷公藤多苷通過對(duì)PGE2的抑制作用，抑制炎癥反應(yīng)。

3.4 雷公藤多苷與NF-κB的關(guān)系

NF-κB是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，靜息狀態(tài)下存在于細(xì)胞質(zhì)，激活后進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)炎性靶基因的轉(zhuǎn)錄。唐銘翔等[27]、李潔等[28]探討雷公藤多苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病心肌病大鼠的影響，表明雷公藤多苷具有明顯的抑制NF-κB，從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

4 雷公藤多苷的毒副作用

雷公藤為中國(guó)植物圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的毒性為全株有毒的植物，在臨床使用過程中有其導(dǎo)致的中毒事件頻繁發(fā)生。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了雷公藤多苷對(duì)機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的損傷[29-31]。馮群等[32]探討不同劑量雷公藤對(duì)小鼠抗炎作用的效-毒關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)，證實(shí)雷公藤多苷功效-毒性依賴于劑量而且密切相關(guān)。

綜上所述，雷公藤多苷在關(guān)節(jié)炎、白塞病、兒童過敏性紫癜性腎炎、慢性腎炎、原發(fā)腎病綜合征、急性甲狀腺炎、銀屑病等疾病中具有重要的治療作用，并且通過抑制炎癥因子iNOS、COX-2、PGE2、NF-κB的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)。但其在臨床上沒有具體的療效劑量范圍，導(dǎo)致中毒現(xiàn)象頻發(fā)，需要我們進(jìn)一步深入研究，探討其抗炎機(jī)制及其毒性劑量范圍。

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（收稿日期：2015-11-11）