片姜黃主要化學(xué)成分在關(guān)節(jié)炎治療中的研究進(jìn)展

李依哲 張杰

【摘 要】 片姜黃為姜科植物溫郁金的干燥根莖，其含有的倍半萜類、單萜類、姜黃素類化合物具有較好抗氧化、抗炎、抗癌等功效?，F(xiàn)廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛等。近年來，其化學(xué)成分的深入研究已為臨床醫(yī)師選用片姜黃治療風(fēng)濕免疫病提供了可靠的物質(zhì)基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；骨關(guān)節(jié)炎；片姜黃；抗炎；綜述

在風(fēng)濕免疫病中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)病變?yōu)榇淼?種慢性疾病。RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎為主的自身免疫性疾??；OA是一種軟骨進(jìn)行性消失的退行性關(guān)節(jié)病。兩者均可在疾病后期導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，具有較高的致殘率，且嚴(yán)重影響生活及工作。《本草綱目》中載片姜黃治療手臂之痹痛效果佳，今風(fēng)濕科醫(yī)生亦沿用其功效治療關(guān)節(jié)炎、肢體疼痛等癥。近年來，藥理學(xué)研究顯示，片姜黃主要化學(xué)成分中倍半萜類及姜黃素類化合物具有較好的抗氧化、抗炎功效。本文將從抗炎、保護(hù)滑膜及軟骨的角度，對(duì)片姜黃中主要化學(xué)成分在RA及OA方面的研究進(jìn)行綜述。

1 片姜黃的植物起源

《中國藥典》（2015年版）載，“片姜黃”為姜科植物溫郁金（Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling）的干燥根莖[1]。其道地藥材產(chǎn)于浙江溫州、瑞安一帶。冬季溫郁金莖葉枯萎后采挖，洗凈去須根，趁鮮切片，曬干而成片姜黃。因姜科植物種類繁多，古書記載關(guān)于片姜黃的來源及名稱差異較大，又因用藥部位及炮制方法各異（見表1），片姜黃與其他同屬藥材常易混淆。如《本草綱目·草部》載“片子姜黃”能治療手臂之風(fēng)痹痛；《太平惠民和劑局方》卷一中記載“五痹湯”用片子姜黃配合羌活、白術(shù)等，“治風(fēng)寒濕邪，客留肌體，手足緩弱，麻痹不仁；或氣血失順，痹滯不仁”，即“片子姜黃”皆為今之片姜黃[2]。戴思恭《秘傳證治要訣及類方·諸痛門·臂痛》中載：“以姜黃能入臂故也?！贝颂帯敖S”亦指今之片姜黃[3]。至今臨床上仍沿用其破血行氣、通經(jīng)止痛之功效，治療風(fēng)濕肩臂疼痛，跌仆腫痛等；但其發(fā)展源流仍有待考辨。

2 主要化學(xué)成分

迄今為止，從植物溫郁金中分離得到多種化學(xué)成分，主要包括單萜類、倍半萜類、二萜類、姜黃素類化合物、生物堿等成分[4]。片姜黃飲片炮制未經(jīng)蒸煮，藥材中保留了大量的低沸點(diǎn)成分，此有別于溫郁金其他藥用部位的炮制處理。至今，鮮有其相關(guān)有效成分及含量測(cè)定的文獻(xiàn)報(bào)道。

2.1 揮發(fā)油類 倍半萜類作為溫郁金根莖中揮發(fā)油的主要成分，《中國藥典》也將揮發(fā)油成分作為片姜黃飲片質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，片姜黃提取物中揮發(fā)油成分主要包括吉馬酮（Germacrone，C15H22O）、莪術(shù)二酮（Curdione，C15H24O2）、呋喃二烯（Furanodiene，C15H20O）及莪術(shù)醇（Curcumol，C15H24O2）等物質(zhì)，其中C15H20O含量較高[5]。有研究顯示，幾種揮發(fā)油成分之間存在較為復(fù)雜藥物內(nèi)部相互作用，如C15H22O可增加C15H20O的抗增生作用[6]。因揮發(fā)油成分熱穩(wěn)定性較差，其定量研究較為困難，在藥物實(shí)驗(yàn)研究中使用較少。

2.2 姜黃素類 姜黃素類化合物是從姜科植物根莖中提取出的天然成分，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將其作為食品添加劑。植物溫郁金中姜黃素類化合物種類較少[7]，主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素。大量試驗(yàn)表明，姜黃素具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌等藥理作用，對(duì)創(chuàng)傷、肝癌、HIV等均有一定療效。臨床試驗(yàn)顯示，成人每日口服12 g姜黃素類化合物未見不良反應(yīng)，但其生物利用率較低[8]。藥動(dòng)學(xué)研究指出，姜黃素不易溶于水，易代謝，經(jīng)胃腸道給藥有首關(guān)效應(yīng)發(fā)生[8]。適當(dāng)調(diào)整劑型及給藥途徑可以改善其生物利用率，如配合胡椒堿等物質(zhì)可大大地提高姜黃素的溶解度及生物利用率[9-10]，進(jìn)而增強(qiáng)其藥理作用。

3 化學(xué)成分的抗炎作用

近年來，研究顯示倍半萜類及姜黃素類化合物均具有多靶點(diǎn)的抗炎作用。C15H20O能抑制P38 MAPK信號(hào)通路活性[11]，莪術(shù)醇有效降低血清中細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的水平[12]；姜黃素能抑制炎癥反應(yīng)中相關(guān)酶和細(xì)胞因子的表達(dá)，具有廣泛抑制炎癥反應(yīng)的作用[13]。如姜黃素可在多種癌細(xì)胞和動(dòng)物模型中發(fā)揮其抑制環(huán)氧酶-2（COX-2）的活性和表達(dá)，同時(shí)姜黃素可以抑制在炎癥及腫瘤發(fā)展中前列腺素E2（PGE2）合成PGE1的反應(yīng)[14]。在RA及OA的關(guān)節(jié)損害中，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致持續(xù)的滑膜炎癥和關(guān)節(jié)軟骨及鄰近骨骼的破壞。實(shí)驗(yàn)表明，除去揮發(fā)油成分的姜黃粗提取物具有一定的抗關(guān)節(jié)炎作用，但同等計(jì)量的粗提取物抗關(guān)節(jié)炎功效較姜黃素類化合物（純度94%）弱，有學(xué)者推測(cè)提取物中的其他成分可能阻礙其發(fā)揮抗炎功效[15]。姜黃素作為姜科植物提取物的主要成分，從多個(gè)環(huán)節(jié)影響RA及OA的炎癥反應(yīng)。

3.1 對(duì)RA的影響 RA是以滑膜炎為主的慢性自身免疫性疾病，其急性階段滑膜的病理改變主要為滑膜充血、水腫、炎性細(xì)胞滲出等；慢性階段以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜細(xì)胞增生，血管翳形成，軟骨和骨組織破壞為主。發(fā)病機(jī)制尚不明確，炎癥反應(yīng)始終作為疾病進(jìn)展的主要原因。TNF-α、IL-1、IL-6是滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與滑膜炎癥和關(guān)節(jié)損傷的各個(gè)環(huán)節(jié)[16]。非甾體抗炎藥雖作為RA抗炎治療的指南用藥，但其存在較普遍的胃腸道不良反應(yīng)。目前，自身免疫病治療上的一個(gè)重大突破就是抗TNF、抗IL-6制劑的應(yīng)用，但存在較多不良反應(yīng)且不可長(zhǎng)期應(yīng)用。

近年來，大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素對(duì)TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子及相關(guān)炎癥信號(hào)通路都有一定的抑制作用[13]，且有一定預(yù)防和抗關(guān)節(jié)炎的功效[15]。姜黃素可下調(diào)PGE2和COX-2等物質(zhì)的表達(dá)，從而降低滑膜細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）的活性[17]；同時(shí)可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-3的表達(dá)，從而減輕膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[18]。一項(xiàng)姜黃素與非甾體抗炎藥的臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，RA患者口服8周姜黃素（每次500 mg，每日2次）對(duì)比雙氯芬酸鈉50 mg，姜黃素治療組RA疾病活動(dòng)度評(píng)分改善優(yōu)于雙氯芬酸鈉治療組，其中患者疼痛緩解明顯，且無胃腸道不良反應(yīng)[19]。目前，美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)網(wǎng)站注冊(cè)的姜黃素干預(yù)RA的交叉試驗(yàn)，予姜黃素每日4 g口服與安慰劑對(duì)照，如果此項(xiàng)試驗(yàn)完成，姜黃素對(duì)RA的治療作用將進(jìn)一步被證實(shí)。此外，在RA病程中，由于TNF-α等細(xì)胞因子的刺激，成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）呈類腫瘤樣增殖，F(xiàn)LS在異常增殖的同時(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和IL-6等因子釋放導(dǎo)致滑膜血管翳的形成。而姜黃素對(duì)滑膜細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散也有一定的抑制作用[20]。綜上所述，姜黃素可從酶、細(xì)胞因子的表達(dá)及細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路等多個(gè)環(huán)節(jié)干預(yù)RA的炎癥反應(yīng)，并且具有一定優(yōu)勢(shì)。

3.2 對(duì)OA的影響 OA是一種軟骨進(jìn)行性消失的退行性關(guān)節(jié)病。初期關(guān)節(jié)軟骨局灶性表層變軟，多見于負(fù)重部位，其后軟骨面出現(xiàn)微小裂痕、粗糙、糜爛，逐漸形成潰瘍。隨著病情的進(jìn)展，潰瘍向深部擴(kuò)展，可達(dá)骨質(zhì)，受累廣泛者軟骨可全部脫失，露出骨質(zhì)。目前，OA的發(fā)病機(jī)制并不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能是力學(xué)和生物學(xué)因素共同作用下，軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨三者降解合成失常的結(jié)果。在OA病程中，分解性細(xì)胞因子與合成性細(xì)胞因子的失衡是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解和破壞的主要原因。姜黃素通過抑制軟骨細(xì)胞中由IL-1β誘導(dǎo)產(chǎn)生的MMP-3、MMP-9表達(dá)及多糖分解來對(duì)抗分解代謝[17]。姜黃素可上調(diào)Ⅱ型膠原，下調(diào)β1整合素而保護(hù)軟骨細(xì)胞，且可阻止轉(zhuǎn)錄激活因子及NF-κB、Caspase-3的活性[21]。相關(guān)研究證明，姜黃素對(duì)非甾體抗炎藥有一定的協(xié)同作用，聯(lián)合布洛芬可明顯降低大鼠體內(nèi)C-反應(yīng)蛋白水平[22]；同時(shí)可協(xié)同塞來昔布抑制COX-2活性，為減少非甾體抗炎藥的使用劑量提供了新線索[23]。

4 結(jié) 論

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展，傳統(tǒng)中草藥研究已進(jìn)入深化階段，植物的有效化學(xué)成分及作用機(jī)制備受關(guān)注。片姜黃可能通過抗炎、抗氧化等途徑治療風(fēng)濕肩臂疼痛。倍半萜類及姜黃素類化合物可能作為片姜黃的有效成分干預(yù)炎癥信號(hào)通路反應(yīng)。片姜黃中姜黃素等主要化學(xué)成分的研究目的在于改善現(xiàn)有抗炎藥物治療模式，如在RA和OA的治療中，減少非甾體抗炎藥的用量，進(jìn)而減少藥物帶來的不良反應(yīng)。目前，臨床上仍缺乏較為嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)研究來證明片姜黃主要化學(xué)成分是如何在體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用。因此，研究者應(yīng)在開發(fā)藥物有效成分控制疾病進(jìn)展的同時(shí)，關(guān)注各成分間的交互作用，為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供更有利的依據(jù)。

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