• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    慢性阻塞性肺疾病生物標(biāo)記物的研究進展

    2016-05-14 23:25邱海兵馮起校
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2016年9期
    關(guān)鍵詞:慢性阻塞性肺疾病

    邱海兵 馮起校

    [摘要] 慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見病和多發(fā)病,給患者和社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。肺功能試驗是診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn),慢阻肺急性加重的診斷則主要根據(jù)臨床表現(xiàn),缺乏量化指標(biāo)。血清生物標(biāo)記物是一種定量指標(biāo),有助于慢阻肺急性加重的診斷,可指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后。本文對最新發(fā)現(xiàn)的血清生物標(biāo)記物作一綜述。

    [關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;肺功能試驗;急性加重;標(biāo)記物

    [中圖分類號] R563.5 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701(2016)09-0159-04

    [Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a common and frequently-occurring disease, which may lay a huge financial burden on the patients and the society. Respiratory function tests is the gold standard for the diagnosis of COPD, but the diagnosis of acute exacerbation of COPD is mainly based on clinical manifestations, thereby lacking quantitative indicators. Serum biomarkers is a quantitative indicator that is effective in the diagnosis, treatment, and prognosis of acute exacerbation of COPD. The most recently discovered serum biomarker is reviewed in this paper.

    [Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Respiratory function tests; Acute exacerbation; Biomarker

    慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病,我國40歲以上人群慢阻肺的發(fā)病率約8.2%[1]。慢阻肺急性加重是指患者呼吸系統(tǒng)癥狀在短時間內(nèi)惡化的急性事件,通常需要改變治療方案,對患者的生活質(zhì)量、肺功能和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等造成負(fù)面影響[2,3]。慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5~3.5次急性加重[4],頻發(fā)急性加重的慢阻肺患者其發(fā)作頻率隨著時間的推移有變得穩(wěn)定的趨勢[5]。根據(jù)急性加重發(fā)作的時相可以分為突發(fā)型和漸進型急性加重。漸進型急性加重患者的臨床癥狀相對較輕,急性加重癥狀的出現(xiàn)到高峰期約4 d,但其住院時間明顯長于突發(fā)型急性加重[6]。目前慢阻肺急性加重的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn),缺乏實用的實驗室指標(biāo)[4]。血清生物標(biāo)記物是一種定量指標(biāo),有助于慢阻肺急性加重的診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后。一些簡單的試驗室指標(biāo)如C-反應(yīng)蛋白已被用于慢阻肺急性加重的診斷和預(yù)測預(yù)后[7-9]。本文對最新發(fā)現(xiàn)的慢阻肺生物標(biāo)記物綜述如下。

    1 脂聯(lián)素

    脂聯(lián)素是一種由脂肪組織合成和分泌的細(xì)胞因子,同時具有抗炎和促炎活性的作用,與全身的炎癥反應(yīng)以及營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)[10]。代謝綜合征是慢阻肺的主要合并癥[11],而脂聯(lián)素在代謝綜合征的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。研究顯示,慢阻肺患者血清脂聯(lián)素水平高于健康人群,與體重指數(shù)和1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,F(xiàn)EV1)呈負(fù)相關(guān)[12]。Kento等[13]對3253例年齡大于40歲以上的健康人群連續(xù)監(jiān)測血清脂聯(lián)素水平和肺功能參數(shù)2年,其中872例患者于5年后重新檢測上述指標(biāo),結(jié)果顯示血清脂聯(lián)素水平不僅和FEV1呈負(fù)相關(guān),同時和FEV1每年下降的速度顯著相關(guān),提示脂聯(lián)素水平是一個可以預(yù)測普通人群FEV1下降速度的指標(biāo)。肺氣腫是慢阻肺重要的病理生理改變之一,也是其中的一個常見表型。血清脂聯(lián)素水平和CT掃描顯示的肺氣腫嚴(yán)重程度正相關(guān)[14]。Sirpa等[15]證實血清脂聯(lián)素水平與氣道阻力和功能殘氣量呈正相關(guān)。同時脂聯(lián)素基線水平高的慢阻肺患者表現(xiàn)出對氟替卡松有較好的治療效果,脂聯(lián)素水平和圣喬治評分呈負(fù)相關(guān),提示血清脂聯(lián)素可預(yù)測激素治療改善慢阻肺癥狀的有效性。一項研究結(jié)果表明,高脂聯(lián)素水平的慢阻肺患者的全因死亡率較高[16]。相反,LHS研究顯示慢阻肺患者的脂聯(lián)素水平和住院時間、心血管疾病的致死率負(fù)相關(guān)和呼吸系統(tǒng)疾病的致死率正相關(guān),但和全因死亡率不存在相關(guān)性[17]。上述研究結(jié)果顯示血清脂聯(lián)素水平不僅和遠(yuǎn)端的氣道阻塞和肺氣腫有關(guān),同時具有良好的預(yù)測價值,但其具體在慢阻肺發(fā)生的相關(guān)機制尚待進一步研究。

    2 尿酸

    血尿酸是一項常規(guī)實驗室指標(biāo),是體內(nèi)核酸中嘌呤代謝的終末產(chǎn)物。血尿酸水平增高與多種呼吸疾病有關(guān),特別是合并低氧血癥和全身性炎癥反應(yīng)[18,19]。在慢阻肺的發(fā)病機制中,吸煙誘發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激和肺部炎癥反應(yīng),導(dǎo)致肺組織的損傷和肺功能下降[20]。一項研究結(jié)果表明,普通健康人群的血尿酸水平和反應(yīng)氣流受限的肺功能參數(shù)存在顯著的相關(guān)性[21]。一個小的橫斷面研究結(jié)果顯示,血尿酸肌酐比值和肺功能參數(shù)呈負(fù)相關(guān),與呼吸困難評分量表的評分呈正相關(guān)[22]。Bartziokas等[23]在對314例住院慢阻肺急性加重患者的研究中發(fā)現(xiàn),血尿酸增高與更嚴(yán)重的氣流受限和頻發(fā)加重相關(guān)。Cox回歸顯示,血尿酸水平≥6.9 mg/dL時是預(yù)測慢阻肺急性加重患者30 d內(nèi)死亡風(fēng)險的獨立因素,但不是1年內(nèi)死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因素。高血尿酸水平患者的住院時間相對延長,無創(chuàng)通氣和入住ICU的風(fēng)險更高。高尿酸水平的患者1年內(nèi)反復(fù)入院的風(fēng)險更高。血尿酸是臨床實驗室常規(guī)指標(biāo),成本較低,可重復(fù)檢測,有助于識別高風(fēng)險的慢阻肺患者。其潛在的臨床應(yīng)用價值巨大,但需更多的臨床試驗證實其有效性。

    3 纖維蛋白原

    纖維蛋白原是一種重要的血漿糖蛋白,主要由肝臟合成并在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)為纖維蛋白。正常人的纖維蛋白原是(1.5~3.5)g/L,在急性期可快速升高。血漿纖維蛋白原水平可預(yù)測慢阻肺患者急性加重的發(fā)生次數(shù),穩(wěn)定期慢阻肺患者的纖維蛋白原水平較高,其發(fā)生急性加重的頻率越高[24],但血漿纖維蛋白原水平不能預(yù)測FEV1的下降速度[25]。一項研究顯示,纖維蛋白原水平和慢阻肺的分級相關(guān),3級和4級慢阻肺患者的血漿纖維蛋白原水平>393.0 mg/dL的比例更高。當(dāng)纖維蛋白原水平>393.0 mg/dL時,慢阻肺患者的死亡率和慢阻肺導(dǎo)致的住院事件的風(fēng)險更高[26]。需要注意的是,P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑和急性加重期口服糖皮質(zhì)激素可抑制血漿纖維蛋白原的表達水平[27,28]。纖維蛋白原在慢阻肺發(fā)病的相關(guān)機制尚不清楚,需進一步研究。

    4 生成分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)

    GDF-15是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白,生理情況下在前列腺和胎盤中高表達,其他組織微弱表達。在病理狀態(tài)下,如低氧血癥、炎癥反應(yīng)、心力衰竭和組織損傷等,GDF-15的表達水平顯著上升。近來有研究提示GDF-15可能是一個有預(yù)測價值的慢阻肺炎性指標(biāo)。該研究顯示慢阻肺急性加重期患者的血清GDF-15水平高于穩(wěn)定期患者和健康人群。急性加重期和穩(wěn)定期患者的GDF-15和C-反應(yīng)蛋白水平均呈正相關(guān),受試工作者曲線顯示GDF-15診斷慢阻肺急性加重期的效能高于C-反應(yīng)蛋白[29]。一項前瞻性研究顯示慢阻肺急性加重期患者的血液和誘導(dǎo)痰中GDF-15水平升高,同時存在外周血CD4+和CD8+細(xì)胞下降[30],這提示慢阻肺不僅存在全身性炎癥反應(yīng),免疫反應(yīng)還參與其中。GDF-15在慢阻肺的臨床應(yīng)用價值需進一步地研究。

    5 Clara細(xì)胞蛋白16(clara cell protein 16,CC16)

    CC16是一種16-kD大小的同型二聚體蛋白,由支氣管黏膜的非纖毛上皮細(xì)胞分泌[31],具有抑制免疫反應(yīng)和抗氧化作用[32]。吸煙和肺損傷可以導(dǎo)致CC16的表達水平下降,是反映支氣管黏膜非纖毛上皮細(xì)胞功能障礙的一個血清標(biāo)記物[33]。研究顯示吸煙人群中慢阻肺患者的血清CC16表達水平較非慢阻肺患者顯著下降。在既往吸煙的慢阻肺患者中CC16表達水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性很低[34]。Phye等對4724例中重度氣流受限患者的研究發(fā)現(xiàn),低水平的血清CC16與9年內(nèi)慢阻肺患者的FEV1下降速度有關(guān),提示CC16可用于預(yù)測慢阻肺疾病進展[35]。

    6 嗜酸性粒細(xì)胞

    慢阻肺患者誘導(dǎo)痰的嗜酸性粒細(xì)胞比例增高具有重要的臨床價值,常根據(jù)誘導(dǎo)痰的細(xì)胞分類來診斷不同的慢阻肺表型[36]。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞比值大于3%時,提示糖皮質(zhì)激素治療效果良好[37]。誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例高的重度慢阻肺患者長期吸入表面激素或口服糖皮質(zhì)激素可降低急性加重發(fā)作的頻率,提高生活質(zhì)量[38]。目前誘導(dǎo)痰技術(shù)相當(dāng)成熟,但也存在相對禁忌證,如患者基礎(chǔ)肺功能差(FEV1小于1 L)或存在呼吸道感染時不適合行誘導(dǎo)痰檢查。最近一項研究顯示,當(dāng)血液中嗜酸性粒細(xì)胞升高時予口服激素治療獲益明顯[39],提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞同樣可以指導(dǎo)激素的使用,而且不存在禁忌證,但其應(yīng)用價值需進一步的臨床研究來證實和推廣。

    7 小結(jié)

    綜上所述,血清生物標(biāo)記物可以在一定程度上反映患者的病情,有助于慢阻肺急性加重的診斷,指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后。有關(guān)慢阻肺的生物標(biāo)記物的研究雖然很多,但真正臨床上有應(yīng)用價值的甚少。慢阻肺的本質(zhì)是慢性氣道炎癥反應(yīng)性疾病,特征是存在不可逆的氣流受限和肺氣腫。許多生物標(biāo)記物只是炎癥反應(yīng)過程中的炎癥介質(zhì),輔助診斷慢阻肺急性加重的特異性低,而且不能很好地解釋其在慢阻肺發(fā)病過程中的機制,特別是如何導(dǎo)致不可逆的氣流受限和肺氣腫尚不清楚。隨著研究的深入,未來會有更多的生物標(biāo)記物用于診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后。

    [參考文獻]

    [1] Zhong N,Wang C,Yao W,et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China,A large,population-based survey[J]. Am J Respir Crti Care Med,2007,176(8):753-760.

    [2] Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations[J]. Chest,2000,117(5 Suppl 2):398S-401S.

    [3] Celli BR,Barnes PJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J,2007,29(6):1224-1238.

    [4] 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(草案)[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2013,11(6):541-551.

    [5] Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med,2010,363(12):1128-1138.

    [6] Aaron SD,Donaldson GC,Whitmore GA,et al. Time course and pattern of COPD exacerbation onset[J]. Thorax,2012, 67(3),238-243.

    [7] Dhal M,Vestbo J,Lange P,et al. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonaly disease[J]. Am J Respir Crit Care Med,2007,175(3):250-255.

    [8] Ruiz-Gonzalez A,Lacasta D,Ibarz M,et al. C-reactive protein and other predictors of poor outcome in patients hospitalized with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology,2008,13(7):1028-1033.

    [9] Perera WR,Hurst JR,Wilkinson TM,et al. Inflammatory changes,rccovery and recurrence at COPD exacerbation[J].Eur Respir J,2007,29(3):527-534.

    [10] Ouchi N,Parker JL,Lugus JJ,et al. Adipokines in inflammation and metabolic disease[J]. Nat Rev Immunol,2011, 11(2):85-97.

    [11] Lam KB,Jordan RE,Jiang CQ,et al. Airflow obstruction and metabolic syndrome:The guangzhou biobank cohort study[J]. Eur Respir J,2010,35(2):317-323.

    [12] Chan KH,Yeung SC,Yao TJ,et al. Elevated plasma adiponectin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(9):1193-1200.

    [13] Kento Sato,Yoko Shibata,Shuichi Abe,et al. Association between plasma adiponectin levels and decline in forced expiratory volume in 1s in a general japanese population:The Takahata study[J]. Int J Med Sci,2014,11(8):758-764.

    [14] Carolan BJ,Kim YI,Williams AA,et al. The association of adiponectin with computed tomography phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med,2013,188(5):561-566.

    [15] Sirpa LK,Lauri L,Katriina V,et al. Adiponectin is associated with dynamic hyperinflation and a favourable response to inhaled glucocorticoids in patients with COPD[J].Respiratory Medicine,2014,108(1):122-128.

    [16] Waschki B,Kirsten A,Holz O,et al. Physical activity is the strongest predictor of all-cause mortality in patients with COPD:A prospective cohort study[J]. Chest,2011, 140(2):331-342.

    [17] Yoon HI,Li Y,Man SF,et al. The complex relationship of serum adiponectin to COPD outcomes COPD and adiponectin[J]. Chest,2012,142(4):893-899.

    [18] Ruggiero C,Cherubini A,Ble A,et al. Uric acid and inflammatory markers[J]. Eur Heart J,2006,27(10):1174-1181.

    [19] Saito H,Nishimura M,Shibuya E,et al. Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid andadenosine[J]. Chest,2002,122(5):1686-1694.

    [20] Vestbo J,Hurd SS,Agusti AG,et al. Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease,GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187(4):347-365.

    [21] Aida Y,Shibata Y,Osaka D,et al. The relationship between serum uric acid and spirometric values in participants in a health check:The Takahata study[J]. Int J Med Sci,2011,8(6): 470-478.

    [22] Garcia-Pachon E,Padilla-Navas I,Shum C. Serum uric acid to creatinine ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lung,2007,185(1):21-24.

    [23] Bartziokas K,Papaioannou AI,Loukides S,et al. Serum uric acid as a predictor of mortality and future exacerbations of COPD[J]. Eur Respir J,2014,43(1):43-53.

    [24] Dnaldson GC,Seemungal TA,Patel IS,et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD[J]. Chest,2005,128(4):1995-2004.

    [25] Duvoix A,Dickens J,Haq I,et al. Blood fibrinogen as a biomarker of chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2013,68(7):670-676.

    [26] Deepa Valvi,David M,Mannino,et al. Fibrinogen,chronic obstructive pulmonary disease(COPD) and outcomes in two United States cohorts[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2012,7(2):173-182.

    [27] Lomas DA,Lipson DA,Miller BE,et al. An oral inhibitor of p38 MAP kinase reduces plasma fibrinogen in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Clin Pharmacol,2011,52(3):416-424.

    [28] Kunter E,Ilvan A,Ozmen N,et al. Effect of corticosteroids on hemostasis and pulmonary arterial pressure during chronic obstructive pulmonary disease exacerbation[J]. Respiration,2008,75(2):145-154.

    [29] Mutlu LC,Altintas N,Aydin M,et al. Growth differentiation factor-15 is a novel biomarker predicting acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Inflammation,2015,38(5):1-9.

    [30] Freeman CM,Martinez CH,Todt JC,et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15(GDF-15) in peripheral blood[J]. Respiratory Research,2015,16(1):1-14.

    [31] Yoneda K. Ultrastructural localization of phospholipases in the Clara cell of therat bronchiole[J]. Am J Pathol,1979,93(3):745-752.

    [32] Lakind JS,Holgate ST,Ownby DR,et al. A critical review of the use of Clara cell secretory protein (CC16) as a biomarker of acute or chronic pulmonary effects[J]. Biomarkers,2007,12(5):445-467.

    [33] Broeckaert F,Bernard A. Clara cell secretory protein(CC16):Characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker[J]. Clin Exp Allergy,2000,30(4):469-475.

    [34] Lomas DA,Silverman EK,Edwards LD,et al. Evaluation of serum CC-16 as a biomarker for COPD in the ECLIPSE cohort[J]. Thorax,2008,63(12):1058-1063.

    [35] Phye Yun,C Andrew,JL Wright,et al. Club cell protein 16 and disease progression in chronic obstructive pulmonary disease[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine,2013,188(12):1413-1419.

    [36] Peng G,Jie Z,Xiaoyan H,et al. Sputum inflammatory cell-based classification of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Plos One,2013,8(5):e57678.

    [37] Brightling CE,Monteiro W,Ward R,et al. Sputum eo-sinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease:A randomised controlled trial[J]. Lancet,2000,356(9240):1480-1485.

    [38] Siva R,Green RH,Brightling CE,et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD:A randomized controlled trial[J]. Eur Respir J,2007,29(5):906-913.

    [39] Bafadhel M,McKenna S,Terry S,et al. Blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:A randomized placebo-controlled trial[J]. Am J Respir Crit Care Med,2012,186(1):48-55.

    (收稿日期:2016-01-12)

    猜你喜歡
    慢性阻塞性肺疾病
    代赭石降氣平喘作用的臨床驗證觀察
    布地奈德/福莫特羅粉劑聯(lián)合噻托溴銨治療穩(wěn)定期慢阻肺的療效探究
    慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的臨床診治分析
    無創(chuàng)呼吸機治療慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的療效探析
    多索茶堿與噻托溴銨聯(lián)合治療對慢性阻塞性肺疾病肺功能的影響
    有創(chuàng)后序貫無創(chuàng)機械通氣治療慢性阻塞性肺疾病合并嚴(yán)重呼吸衰竭的臨床分析
    授權(quán)理論在使用無創(chuàng)呼吸機COPD患者健康教育中的應(yīng)用
    99久久中文字幕三级久久日本| 成年女人看的毛片在线观看| 国内精品久久久久精免费| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 男的添女的下面高潮视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 青春草国产在线视频 | 高清午夜精品一区二区三区 | 国产黄片美女视频| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲,欧美,日韩| kizo精华| 色5月婷婷丁香| 欧美激情国产日韩精品一区| 中文资源天堂在线| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲成av人片在线播放无| 特级一级黄色大片| 欧美人与善性xxx| 国产毛片a区久久久久| 九草在线视频观看| 熟女电影av网| 我的老师免费观看完整版| 久久这里只有精品中国| av视频在线观看入口| 91精品国产九色| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产一区二区三区av在线 | www.av在线官网国产| 午夜福利在线在线| 舔av片在线| 一进一出抽搐动态| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久热精品热| 97在线视频观看| 简卡轻食公司| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产三级中文精品| 一级毛片久久久久久久久女| 国产精品久久电影中文字幕| 国产熟女欧美一区二区| 天堂√8在线中文| 久久九九热精品免费| 老女人水多毛片| 国产老妇女一区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美激情在线99| 亚洲精品456在线播放app| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产一区二区三区av在线 | 国产午夜福利久久久久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 又爽又黄a免费视频| 亚洲av二区三区四区| 男人舔女人下体高潮全视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费看光身美女| 国产 一区精品| 成人漫画全彩无遮挡| 麻豆乱淫一区二区| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 欧美zozozo另类| 如何舔出高潮| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 最新中文字幕久久久久| 午夜免费激情av| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产三级中文精品| 丝袜美腿在线中文| 高清毛片免费看| 国产高清不卡午夜福利| 精品久久久久久久久av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品福利在线免费观看| 91久久精品国产一区二区成人| 中出人妻视频一区二区| 黄色配什么色好看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲图色成人| 精品不卡国产一区二区三区| 床上黄色一级片| 熟女人妻精品中文字幕| 一个人看视频在线观看www免费| 深夜a级毛片| 搡老妇女老女人老熟妇| 别揉我奶头 嗯啊视频| 小说图片视频综合网站| 美女黄网站色视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲图色成人| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| a级毛片免费高清观看在线播放| 韩国av在线不卡| 色5月婷婷丁香| 精品久久久久久久久亚洲| 嫩草影院新地址| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 免费无遮挡裸体视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 可以在线观看毛片的网站| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲最大成人av| 国产69精品久久久久777片| 亚洲最大成人中文| 日韩欧美三级三区| 51国产日韩欧美| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精品久久久久久精品电影| 男插女下体视频免费在线播放| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产av麻豆久久久久久久| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一个人观看的视频www高清免费观看| 日本三级黄在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美精品国产亚洲| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品一区二区在线观看99 | 永久网站在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 如何舔出高潮| 国产高潮美女av| 综合色av麻豆| 国产精品永久免费网站| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产成人福利小说| 啦啦啦啦在线视频资源| 夫妻性生交免费视频一级片| 国内精品宾馆在线| 久久久欧美国产精品| 深夜a级毛片| 欧美成人一区二区免费高清观看| 18+在线观看网站| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 嫩草影院入口| 欧美高清成人免费视频www| 精品人妻视频免费看| 国产精品久久久久久av不卡| 免费观看精品视频网站| 色噜噜av男人的天堂激情| 最近手机中文字幕大全| av在线亚洲专区| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久九九热精品免费| kizo精华| 亚州av有码| 韩国av在线不卡| 伦理电影大哥的女人| 99热只有精品国产| 91精品国产九色| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲成av人片在线播放无| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产人妻一区二区三区在| 国产午夜精品论理片| 最新中文字幕久久久久| 韩国av在线不卡| 国产黄片美女视频| 激情 狠狠 欧美| 成熟少妇高潮喷水视频| 国内精品美女久久久久久| 亚洲精品国产成人久久av| 国产精品伦人一区二区| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久热精品热| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 99久久精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 在线国产一区二区在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 热99re8久久精品国产| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲无线在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 欧美精品一区二区大全| av卡一久久| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲自拍偷在线| 最后的刺客免费高清国语| 欧美高清成人免费视频www| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 成人性生交大片免费视频hd| av福利片在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 99热精品在线国产| 亚洲av.av天堂| 美女 人体艺术 gogo| 国产精品国产高清国产av| 国产精品人妻久久久影院| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩一本色道免费dvd| 男女视频在线观看网站免费| 国产亚洲精品av在线| 美女国产视频在线观看| 精品日产1卡2卡| av在线蜜桃| 欧美一区二区亚洲| 欧美潮喷喷水| 久久久久久伊人网av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美区成人在线视频| 91久久精品国产一区二区三区| 国产91av在线免费观看| 亚洲欧美精品专区久久| 成人av在线播放网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 舔av片在线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 波多野结衣巨乳人妻| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 少妇人妻精品综合一区二区 | 久久6这里有精品| 天堂网av新在线| 日本色播在线视频| 日韩一区二区三区影片| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美在线一区亚洲| 日韩成人伦理影院| 国产一区二区激情短视频| 99久久人妻综合| 日日啪夜夜撸| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 中国美白少妇内射xxxbb| 美女黄网站色视频| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 久久欧美精品欧美久久欧美| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品免费久久久久久久清纯| 少妇的逼水好多| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美丝袜亚洲另类| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产亚洲精品久久久com| 久久鲁丝午夜福利片| 床上黄色一级片| 又爽又黄a免费视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 青春草国产在线视频 | 97热精品久久久久久| 国产午夜精品论理片| 国产成人精品婷婷| 国产大屁股一区二区在线视频| 久久人人精品亚洲av| 一本一本综合久久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 欧美日韩在线观看h| 日本一二三区视频观看| 亚洲色图av天堂| 激情 狠狠 欧美| 午夜精品一区二区三区免费看| avwww免费| 99热6这里只有精品| 99视频精品全部免费 在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 看片在线看免费视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 91久久精品电影网| 亚洲最大成人手机在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美+日韩+精品| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 99热网站在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 黄片无遮挡物在线观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品一区二区三区人妻视频| 久久久久九九精品影院| h日本视频在线播放| 观看美女的网站| 国产av麻豆久久久久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产不卡一卡二| 久久99热6这里只有精品| 欧美一区二区精品小视频在线| 精品久久久久久久末码| 婷婷精品国产亚洲av| 嫩草影院新地址| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲av男天堂| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩人妻高清精品专区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久久免费精品人妻一区二区| 长腿黑丝高跟| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品1区2区在线观看.| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产av麻豆久久久久久久| 深夜精品福利| 国产精品久久电影中文字幕| 成人国产麻豆网| 欧美丝袜亚洲另类| 村上凉子中文字幕在线| 国产亚洲欧美98| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 少妇熟女欧美另类| 久久99精品国语久久久| 色视频www国产| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产亚洲av嫩草精品影院| h日本视频在线播放| 成人午夜高清在线视频| 国产探花极品一区二区| 日日干狠狠操夜夜爽| 特级一级黄色大片| 69人妻影院| 国产成人一区二区在线| 舔av片在线| 亚洲人成网站在线观看播放| or卡值多少钱| 日韩在线高清观看一区二区三区| 一级二级三级毛片免费看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产高清视频在线观看网站| 中文字幕久久专区| 色哟哟·www| 可以在线观看毛片的网站| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲丝袜综合中文字幕| 色综合站精品国产| 日韩欧美在线乱码| 免费看美女性在线毛片视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 日韩成人av中文字幕在线观看| 中文资源天堂在线| 午夜亚洲福利在线播放| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 人妻久久中文字幕网| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 国产真实乱freesex| 精品一区二区三区人妻视频| 在线免费十八禁| av在线蜜桃| 在现免费观看毛片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 美女cb高潮喷水在线观看| 九九在线视频观看精品| 高清毛片免费观看视频网站| 波野结衣二区三区在线| 亚洲高清免费不卡视频| 99视频精品全部免费 在线| videossex国产| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产高清激情床上av| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲综合色惰| 国产成人a区在线观看| 深夜精品福利| 联通29元200g的流量卡| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久欧美国产精品| a级毛片a级免费在线| 国产伦精品一区二区三区四那| 男女边吃奶边做爰视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 激情 狠狠 欧美| 欧美日本视频| 天美传媒精品一区二区| 免费无遮挡裸体视频| 男女视频在线观看网站免费| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲七黄色美女视频| 18+在线观看网站| 色吧在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| 一边亲一边摸免费视频| 国产在视频线在精品| 只有这里有精品99| 亚洲高清免费不卡视频| 不卡视频在线观看欧美| 午夜亚洲福利在线播放| 伦理电影大哥的女人| 久久午夜福利片| 女同久久另类99精品国产91| 欧美色视频一区免费| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 一级av片app| 精华霜和精华液先用哪个| 内地一区二区视频在线| 国产精品一及| 亚洲图色成人| 亚洲av成人av| 久久亚洲国产成人精品v| 日本av手机在线免费观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 插阴视频在线观看视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 精品无人区乱码1区二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 欧美成人免费av一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 又爽又黄a免费视频| 五月玫瑰六月丁香| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久6这里有精品| 亚洲成人av在线免费| 男人和女人高潮做爰伦理| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产日本99.免费观看| 成人三级黄色视频| 在线播放国产精品三级| 哪里可以看免费的av片| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产色婷婷99| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产黄片美女视频| 99在线视频只有这里精品首页| 国产精品综合久久久久久久免费| 女人被狂操c到高潮| 草草在线视频免费看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲最大成人av| 久久久久国产网址| 久久九九热精品免费| 国产三级中文精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲无线观看免费| 97热精品久久久久久| 12—13女人毛片做爰片一| 国产精品一二三区在线看| 国产中年淑女户外野战色| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产亚洲欧美98| 国产高清激情床上av| 欧美一级a爱片免费观看看| 91久久精品国产一区二区三区| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 嫩草影院精品99| 国产精品国产高清国产av| 午夜福利视频1000在线观看| 国产极品天堂在线| 直男gayav资源| 长腿黑丝高跟| 国产探花极品一区二区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 久久久午夜欧美精品| 国产精品蜜桃在线观看 | 欧美高清性xxxxhd video| 美女黄网站色视频| 欧美日本视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲av.av天堂| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日日干狠狠操夜夜爽| 免费观看在线日韩| 美女高潮的动态| 国产精品久久久久久精品电影| 国产欧美日韩精品一区二区| 嫩草影院新地址| av.在线天堂| 国产日本99.免费观看| 国产精品av视频在线免费观看| 国产日韩欧美在线精品| 青春草亚洲视频在线观看| 波野结衣二区三区在线| 能在线免费观看的黄片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 免费观看精品视频网站| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产午夜福利久久久久久| 桃色一区二区三区在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 久久鲁丝午夜福利片| 久久国内精品自在自线图片| 国产极品天堂在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 黄色日韩在线| 国产真实乱freesex| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲在线自拍视频| 精品免费久久久久久久清纯| 国内精品美女久久久久久| 久久久国产成人精品二区| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产亚洲精品av在线| 国模一区二区三区四区视频| av天堂在线播放| 精品久久久久久久久久久久久| 国产一区二区激情短视频| 伦理电影大哥的女人| 简卡轻食公司| 成人国产麻豆网| 看片在线看免费视频| 男女视频在线观看网站免费| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日本三级黄在线观看| 亚洲无线在线观看| 在线a可以看的网站| 一进一出抽搐动态| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产精品1区2区在线观看.| 51国产日韩欧美| 99久久精品热视频| 国产亚洲精品av在线| 一本久久精品| av在线观看视频网站免费| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 精品久久久久久久久av| 国产黄片美女视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美日本视频| 毛片女人毛片| eeuss影院久久| 成人一区二区视频在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线播放国产精品三级| 欧美性感艳星| 寂寞人妻少妇视频99o| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产一区二区激情短视频| 国产精品1区2区在线观看.| 久久精品国产亚洲网站| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 深夜精品福利| 黄色配什么色好看| 国产麻豆成人av免费视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产精品人妻久久久久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 黄片无遮挡物在线观看| 中文字幕久久专区| 天天躁日日操中文字幕| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产大屁股一区二区在线视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品久久久久久久久免| 男女边吃奶边做爰视频| 国产老妇女一区| 国产单亲对白刺激| 精品久久久久久久久av| 成人亚洲欧美一区二区av| 色视频www国产| 久久精品影院6| 大香蕉久久网| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 91麻豆精品激情在线观看国产| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产真实乱freesex| 国产成人91sexporn| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲最大成人手机在线| 日韩精品有码人妻一区| 在线播放无遮挡| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲无线观看免费| 麻豆成人午夜福利视频| 免费av毛片视频| 国产免费男女视频| av女优亚洲男人天堂| 久久99热这里只有精品18| 欧美激情国产日韩精品一区| 能在线免费观看的黄片| 国产私拍福利视频在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产综合懂色| 日本av手机在线免费观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久午夜欧美精品| 国内精品久久久久精免费| 一区二区三区免费毛片|