甲狀腺乳頭狀癌86例病理學(xué)觀察

郭翠蘭 艾桂芹 孫麗娟

[摘要] 目的 探討甲狀腺乳頭狀癌的病理形態(tài)學(xué)特點、診斷依據(jù)和鑒別診斷要點。 方法 選擇1992年7月～2013年5月21年間診斷的86例甲狀腺乳頭狀癌患者的病理資料進行回顧性分析。 結(jié)果 乳頭狀癌占同期甲狀腺癌的90.5%，男女比為1∶5.61，發(fā)病高峰年齡為30～40歲，肉眼檢查腫瘤為灰白色疤痕樣病灶或邊界不清的肉紅色結(jié)節(jié)或囊狀腔隙內(nèi)有顆粒狀、乳頭狀突出物。鏡下見74.4%的病例有乳頭狀結(jié)構(gòu)，核呈毛玻璃樣，可見核溝、核內(nèi)假包涵體和核重疊現(xiàn)象，53.5% 的病例見脈管內(nèi)瘤栓，75.6%的病例有間質(zhì)纖維增生，41.9%可見砂礫體。 結(jié)論 乳頭狀癌是甲狀腺癌最常見的組織學(xué)類型，女性多于男性，病理診斷的主要依據(jù)：①特征性的核；②浸潤性生長；③間質(zhì)纖維增生，砂礫體形成。典型病變不一定出現(xiàn)在每一個病例中，不能把某一個形態(tài)特點當(dāng)做一成不變的真理，需多要素綜合分析判斷，特別是要注意與良性乳頭鑒別。免疫組織化學(xué)檢測有助于作出正確診斷。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺；乳頭狀癌；病理形態(tài)學(xué)；免疫組化

[中圖分類號] R736.1 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）09-0116-04

[Abstract] Objective To investigate the pathologic morphology features and diagnosis basis of thyroid papillary cancer and differentiate diagnosis essentials. Methods Retrospectively analysis was conducted on pathological data of 86 patients who were diagnosed thyroid papillary carcinoma from July 1992 to May 21th 2013 for 21 years. Results Papillary carcinoma accounted for 90.5% among thyroid cancer in the same period， and male to female ratio was 1：5.61， and the peak age of onset was 30-40 years old. Visual examination showed that tumors were off-white scar-like lesions or ill-defined fresh red nodules or granular and papillary projections in cystic cavity. By microscopy， we could see that there were 74.4% of patients with papillary structures whose nuclears were like ground glass， and we could see nuclear grooves， false inclusion bodies in the nucleus and the nucleus overlap. We could see that there were 53.5% of cases with tumor thrombus within the vessel， 75.6% of patients with interstitial fibrous hyperplasia and 41.9% of patients with psammoma body. Conclusion Papillary cancer is the most common histological type of thyroid cancer， and it occurs in women more than men. Pathological diagnosis is mainly based on ① characteristic nuclear， ② invasive growth， ③ interstitial fibrous hyperplasia and psammoma body formation. Typical lesions are not necessarily present in every case. We should not put certain morphological feature as immutable truth， and we should comprehensively analyze and determine papillary carcinoma based on multiple factors， especially， and we should pay attention to the identification between benign papilla and papillary carcinoma. Immunohistochemistry helps to make the correct diagnosis.

[Key words] Thyroid； Papillary carcinoma； Pathologic morphology； Immunohistochemical

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。新版的WHO腫瘤組織學(xué)分類將甲狀腺癌分為乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌和未分化癌四大類。其中又以乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）發(fā)病率最高，亞型眾多，是外科病理診斷中的難點之一。近年來其診斷要點已從真假乳頭的識別轉(zhuǎn)向以細胞參數(shù)為主[1]。自1992年7月～2013年5月，我院病理科共診斷甲狀腺乳頭狀癌86例?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1992年7月～2013年5月我院病理科共診斷甲狀腺癌95例，其中未分化癌1例，髓樣癌1例，濾泡癌7例，乳頭狀癌86例。本組資料顯示，甲狀腺乳頭狀癌多見于中青年女性，占同期甲狀腺癌的90.5%，略高于文獻報告[2，3]。86例甲狀腺乳頭狀癌中，男13例，女73例，男女比為1∶5.61，年齡19～67歲，30～40歲年齡段39例，占本組病例總數(shù)的45.34%。首發(fā)癥狀為頸部無痛性腫塊，生長較緩慢，隨吞咽上下移動，部分病例有頸部壓迫感。臨床多以甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺囊腫行手術(shù)切除。3例因頸部淋巴結(jié)腫大就診，取活檢診斷為轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌，遂行同位素掃描，發(fā)現(xiàn)甲狀腺冷結(jié)節(jié)，手術(shù)切除后病理診斷甲狀腺乳頭狀癌。

1.2 檢查方法

標(biāo)本為我院外科和友鄰醫(yī)院手術(shù)切除的甲狀腺腫塊或次全、全切甲狀腺。10例曾行術(shù)中快速石蠟切片檢查，59例行冰凍切片檢查。17例未行術(shù)中快速病理檢查，術(shù)后做石蠟切片?？焖俳M織處理儀購自江蘇華萃電子儀器公司，冰凍切片機為Leica 1850型，工作溫度設(shè)置為攝氏-22℃，冷凍4～5 min，5 μm切片，石蠟切片厚5 μm，HE染色，光鏡觀察。18例加做TG、EMA、CEA、CK19、34BE12、galectin-3免疫組織化學(xué)染色，SP法，試劑購自邁新公司，廣州安必平醫(yī)藥科技公司。以PBS緩沖液代替一抗作陰性對照，已知陽性片和內(nèi)對照作陽性對照，按試劑說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

腫瘤位置依據(jù)手術(shù)醫(yī)生標(biāo)識結(jié)合影像檢查結(jié)果而定：左側(cè)葉31例，右側(cè)葉33例，峽部 7例，14例峽部與側(cè)葉同時受累及（腫瘤體積大或多灶性）。無包膜或包膜不完整，質(zhì)地較腺瘤稍硬，切面肉紅色或灰白色，部分呈囊狀，腔面有乳頭狀或顆粒狀突出物，見圖1。1例為彌漫型，整個甲狀腺彌漫腫大，質(zhì)硬，似木樣甲狀腺炎，有砂礫感。

2.2 鏡檢

86例中有15例腫塊最大直徑在1 cm以下，為微小乳頭狀癌，最小者僅0.3 mm。64例見1～3級或多級分支乳頭，占74.4%，核空，呈毛玻璃樣，核重疊，有縱行溝紋并見核內(nèi)假包涵體（圖2、圖3）。瘤中混有多少不等的濾泡和小梁結(jié)構(gòu)以及許特萊細胞、鱗狀細胞和梭形細胞、巨細胞。78例見腫瘤組織侵犯包膜或突破包膜，46例見血管內(nèi)瘤栓，占53.5%，36例見砂礫體，占41.9%，分布于乳頭間質(zhì)和纖維組織中。65例見不同程度的促纖維組織增生反應(yīng)（75.6%）。7例為濾泡亞型，濾泡拉長變形，在正常濾泡間穿插（圖4），在纖維組織中穿插（圖5）。癌旁甲狀腺組織中常有淋巴細胞浸潤，并見淋巴濾泡形成。22例與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫并存，8例與橋本氏病并存，與濾泡型腺瘤并存4例。

2.3 免疫組化標(biāo)記

腫瘤細胞CK19（+）（圖6），EMA（+）（圖7），galectin-3（+）（圖8），腫瘤鄰近區(qū)域甲狀腺濾泡上皮則為陰性。

3 討論

3.1 診斷要點

甲狀腺濾泡上皮分化的惡性腫瘤主要有乳頭狀癌和濾泡癌。濾泡癌有世界公認的惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)，容易達成共識。但乳頭狀癌的診斷常讓病理醫(yī)生深感困惑。新版的WHO腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)系列中確立的甲狀腺乳頭狀癌的定義是：惡性上皮性腫瘤顯示濾泡分化的形態(tài)和特征性的核。也就是說甲狀腺乳頭狀癌要符合三個條件：①惡性上皮性腫瘤；②濾泡上皮分化；③特征性的核。在實際工作中，將其概括為主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)有：卵圓形的核，擁擠重疊，毛玻璃樣核及核溝，砂粒體；次要標(biāo)準(zhǔn)有：發(fā)育不良的乳頭，拉長或不規(guī)則的濾泡，核內(nèi)假包涵體，濾泡腔內(nèi)多核組織細胞，深染的類膠質(zhì)。診斷的成立需要三條主要標(biāo)準(zhǔn)，或至少兩條主要標(biāo)準(zhǔn)加至少四條次要標(biāo)準(zhǔn)[4]。真假乳頭的辨認不再是診斷和鑒別診斷的主要依據(jù)。濾泡癌的診斷要找到肯定的包膜血管侵犯，乳頭狀癌強調(diào)的是核的特征，但浸潤性生長仍具有重要的意義，特別是在冰凍切片診斷時。除了包膜浸潤、血管浸潤外，乳頭狀癌有更重要的也是決定性的浸潤方式：在甲狀腺濾泡間浸潤，在纖維組織中浸潤，旺盛增生的濾泡上皮細胞與纖維不規(guī)則穿插。

3.2 漏診和誤診的防范

①重視對大體標(biāo)本的肉眼檢查。對手術(shù)切除標(biāo)本每隔0.2～0.3 cm作書頁狀剖面，灰白色點狀區(qū)、結(jié)節(jié)、疤痕樣組織要全面取材，鈣化結(jié)節(jié)先在邊緣部取材，脫鈣后再根據(jù)其大小決定取材塊數(shù)。有砂礫感的部位、顆粒樣外觀的部位要重點取材。②冰凍切片的同時加做印片細胞學(xué)檢查。在冰凍切片中，標(biāo)本未經(jīng)固定、脫水處理直接冷凍后切片，乳頭狀癌的毛玻璃樣核并不明顯。時間緊迫加之取材的局限性，要找到典型的血管浸潤并非易事，而印片的搜索范圍廣，固定相對充分，在印片上看到核溝和核內(nèi)假包涵體的機會要大得多，再結(jié)合乳頭結(jié)構(gòu)，纖維間質(zhì)反應(yīng)和砂礫體的存在可作出診斷。近年來，細針穿刺技術(shù)的開展，使得一些甲狀腺乳頭狀癌在術(shù)前得到確診，被認為是一種創(chuàng)傷小、方便、經(jīng)濟的一種方法，大有取代冷凍切片的勢頭[5]。③注意與良性乳頭鑒別。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和腺瘤等良性病變的濾泡上皮常有乳頭增生，真乳頭狀增生易誤為乳頭狀癌。我們的體會是良性乳頭較寬大，鈍圓，細胞單層排列，核小、深染，位于基底，極向規(guī)則，無重疊，真假乳頭?；旌洗嬖冢轭^間無纖維間質(zhì)。④甲狀腺乳頭狀癌亞型多達13種，其中高細胞亞型和柱狀細胞亞型侵襲性較強，應(yīng)將其從典型的乳頭狀癌中區(qū)分開來[6，7]。

3.3 免疫標(biāo)記在鑒別診斷中的作用

小于1 cm的微小乳頭狀癌肉眼和鏡下均容易漏診[8]，它是乳頭狀癌的早期階段，乳頭分支為1～2級，在核的特征不明顯的情況下須做免疫組化助診，濾泡亞型也常需免疫標(biāo)記鑒別[9，10]。本組病例中有18例常規(guī)切片鑒別困難，主要就是微小癌和濾泡亞型，行免疫標(biāo)記，CK19和galectin-3為強陽性。新近研究表明，CK19在經(jīng)典型和其他亞型乳頭狀癌中強陽性表達，而在正常濾泡、濾泡癌、甲狀腺腺瘤、伴有乳頭狀增生的甲狀腺腫及橋本氏病中不表達或僅灶狀弱陽性表達，說明CK19彌漫強陽性在甲狀腺乳頭狀癌診斷上具有一定的特異性[11-14]。有學(xué)者認為若在良性乳頭狀病變中出現(xiàn)galectin-3陽性，提示該病變可能具有向甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)化的趨勢[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)，CD56在甲狀腺乳頭狀癌中不表達而在乳頭狀增生病變表達，與CK19和galectin-3的表達情況相反[16]，可以通過CD56陰性鑒別有/無PTC的可能。TPO結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴乳頭狀增生時陽性表達而乳頭狀癌中陰性，在鑒別診斷中也可作為重要的參考標(biāo)記物[17]。還有學(xué)者的研究顯示syndecan-1和CK19聯(lián)合應(yīng)用不僅可以提高診斷的敏感性還可彌補CK19特異性較差的缺陷[18]，在EH形態(tài)觀察的基礎(chǔ)上，聯(lián)合運用免疫組化檢測，可提高乳頭狀病變診斷的準(zhǔn)確性。但免疫組化不能作為唯一的診斷手段，要注意假陽性和假陰性有可能影響診斷的判定[19]。

[參考文獻]

[1] 劉彤華. 診斷病理學(xué)[M]. 第3版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：412.

[2] 徐曉麗，周學(xué)科，陸洪芬，等. 巨濾泡型甲狀腺乳頭狀癌臨床病理觀察[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2008，15（6）：455.

[3] 鄧敏，葉顧萍，馬建中，等. 甲狀腺乳頭狀癌中CK19、galectin-3和TPO的表達及意義[J]. 臨床與實驗病理學(xué)雜志，2011，27（8）：843-846.

[4] Christopher DM主編，回允中主譯. 腫瘤組織病理學(xué)診斷[M]. 第3版. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：1057.

[5] Furlan JC，Bedard YC，Rosen IB. Role of fine-needte aspiration biopsy and frozen section in the manangement of papillary throid carcinoma subtypes[J]. World J Surg，2004， 28（9）：880-885.

[6] 成殷，崔全才. 甲狀腺高細胞亞型的臨床病理學(xué)研究進展[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2015，22（3）：181-183.

[7] 袁修學(xué)，袁靜萍. 柱狀細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌臨床病理觀察[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2015，22（12）：674-676.

[8] 侯剛，李道勝，李寧，等. 甲狀腺微小乳頭狀癌快速冷凍切片診斷及免疫組化分析[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2007，14（2）：130.

[9] 周銳，王圣應(yīng). 甲狀腺乳頭狀癌的變異型[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志，2011，38（3）：203-206.

[10] 張興海，馬成權(quán). 甲狀腺乳頭狀癌術(shù)式的選擇（附54例分析）[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2010，31（6）：598-600.

[11] 周煒洵，肖雨，劉彤華，等. 細胞角蛋白在甲狀腺乳頭狀癌中的表達[J]. 中華病理學(xué)雜志，2003，32（6）：530-533.

[12] 陳曉東，周本成，賴日權(quán)，等. 細胞角蛋白表達在甲狀腺乳頭狀癌診斷中的應(yīng)用[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2003， 10（1）：25-26.

[13] 張靜，邱鉅世，陳金培，等. CK19、CK20在甲狀腺乳頭狀癌診斷中的應(yīng)用價值[J]. 臨床與實驗病理學(xué)雜志，2002，18（2）：181-182.

[14] 陳杰. 病理診斷免疫組化手冊[M]. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2014：90.

[15] 懷建國，蔣艷，楊小苗，等. 免疫組化聯(lián)合檢測在甲狀腺乳頭狀病變診斷中的意義[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2015， 22（7）：433-435.

[16] 黃悅，黃文斌，趙建華，等. CD56在甲狀腺乳頭狀癌診斷中的價值[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2010，17（1）：14-16.

[17] 莫祥蘭，黃振錄，周祥禎，等. TPO在甲狀腺乳頭狀癌與乳頭狀增生鑒別診斷中的作用[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2006，13（2）：117-119.

[18] 白楊，孫璐，郭愛桃，等. CK19、galectin-3和syndecan-1在甲狀腺乳頭狀病變鑒別診斷中的意義[J]. 診斷病理學(xué)雜志，2013，20（12）：771-774.

[19] 陳永峰，陳妍，薛榮，等. 甲狀腺微小癌臨床病理觀察[J].診斷病理學(xué)雜志，2014，21（10）：637-639.

（收稿日期：2015-12-20）